GLUT1 - GLUT1

O transportador de glicose 1 (ou GLUT1 ), também conhecido como família de transportador de soluto 2, membro do transportador de glicose facilitado 1 (SLC2A1), é uma proteína uniporter que em humanos é codificada pelo gene SLC2A1 . O GLUT1 facilita o transporte de glicose através das membranas plasmáticas de células de mamíferos. Este gene codifica um importante transportador de glicose na barreira hematoencefálica dos mamíferos . A proteína codificada é encontrada principalmente na membrana celular e na superfície da célula, onde também pode funcionar como um receptor para o vírus da leucemia de células T humanas (HTLV) I e II . Uma boa fonte de GLUT1 são as membranas de eritrócitos. O GLUT1 representa 2 por cento da proteína da membrana plasmática dos eritrócitos. O GLUT1, encontrado na membrana plasmática dos eritrócitos, é um exemplo clássico de uniporter. Depois que a glicose é transportada para o eritrócito, ela é rapidamente fosforilada, formando glicose-6-fosfato, que não pode deixar a célula. Mutações nesse gene podem causar síndrome de deficiência de GLUT1 1, síndrome de deficiência de GLUT1 2 , epilepsia generalizada idiopática 12, distonia 9 e criohidrocitose por deficiência de estomatina .

Descoberta

O GLUT1 foi o primeiro transportador de glicose a ser caracterizado. GLUT 1 é altamente conservado. O GLUT 1 de humanos e camundongos tem 98% de identidade no nível de aminoácidos. O GLUT 1 é codificado pelo gene SLC2 e faz parte de uma família de 14 genes que codificam as proteínas GLUT.

Estrutura

O gene SLC2A1 está localizado no braço p do cromossomo 1 na posição 34.2 e tem 10 exons abrangendo 33.802 pares de bases. O gene produz uma proteína de 54,1 kDa composta por 492 aminoácidos . É uma proteína multi-passagem localizada na membrana celular. Esta proteína carece de uma sequência de sinal ; a sua extremidade C-terminal , N-terminal , e a muito hidrófilo domínio no centro da proteína são tudo previsto para deitar no citoplasmática lado da membrana celular.

GLUT1 se comporta como uma enzima Michaelis-Menten e contém 12 alfa hélices que abrangem a membrana , cada uma contendo 20 resíduos de aminoácidos. Uma análise da roda helicoidal mostra que as alfa-hélices que abrangem a membrana são anfipáticas , com um lado sendo polar e o outro lado hidrofóbico. Acredita-se que seis dessas hélices que abrangem a membrana se liguem na membrana para criar um canal polar no centro através do qual a glicose pode atravessar, com as regiões hidrofóbicas do lado de fora do canal adjacentes às caudas de ácido graxo da membrana.

Função

O metabolismo produtor de energia nos eritrócitos depende de um suprimento constante de glicose do plasma sanguíneo , onde a concentração de glicose é mantida em cerca de 5 mM. A glicose entra no eritrócito por difusão facilitada por meio de um transportador de glicose específico, a uma taxa de cerca de 50.000 vezes maior do que a difusão transmembrana não catalisada. O transportador de glicose dos eritrócitos (denominado GLUT1 para distingui-lo dos transportadores de glicose relacionados em outros tecidos) é uma proteína integral do tipo III com 12 segmentos hidrofóbicos, cada um dos quais se acredita formar uma hélice que atravessa a membrana . A estrutura detalhada de GLUT1 ainda não é conhecida, mas um modelo plausível sugere que a montagem lado a lado de várias hélices produz um canal transmembrana revestido com resíduos hidrofílicos que podem se ligar por hidrogênio à glicose à medida que se move através do canal.

O GLUT1 é responsável pelo baixo nível de captação de glicose basal necessária para manter a respiração em todas as células. Os níveis de expressão de GLUT1 nas membranas celulares aumentam com a redução dos níveis de glicose e diminuem com o aumento dos níveis de glicose.

O GLUT1 também é um receptor importante para a absorção de vitamina C , bem como de glicose , especialmente em mamíferos não produtores de vitamina C, como parte de uma adaptação para compensar pela participação em um processo de reciclagem de vitamina C. Em mamíferos que produzem vitamina C, o GLUT4 é frequentemente expresso em vez de GLUT1.

Distribuição de tecido

A expressão de GLUT1 ocorre em quase todos os tecidos, com o grau de expressão tipicamente correlacionado com a taxa de metabolismo da glicose celular. No adulto, é expresso em níveis mais elevados nos eritrócitos e também nas células endoteliais dos tecidos de barreira, como a barreira hematoencefálica .

Significado clínico

Mutações no gene GLUT1 são responsáveis ​​pela deficiência de GLUT1 ou doença De Vivo , que é uma doença autossômica dominante rara . Esta doença é caracterizada por uma baixa concentração de glicose no líquido cefalorraquidiano (hipoglicorraquia), um tipo de neuroglicopenia , que resulta do transporte deficiente de glicose através da barreira hematoencefálica.

Síndrome de Deficiência 1 de GLUT1

Muitas mutações no gene SLC2A1 , incluindo LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU e GLY91ASP, mostraram causar a síndrome de deficiência de GLUT1 1 (GLUT1DS1), um distúrbio neurológico que mostra uma ampla variabilidade fenotípica . Esta doença pode ser herdada de forma autossômica recessiva ou autossômica dominante . O fenótipo "clássico" mais grave compreende a encefalopatia epiléptica de início infantil associada ao desenvolvimento retardado , microcefalia adquirida , incoordenação motora e espasticidade . O início das convulsões , geralmente caracterizado por episódios de apnéia , crises de olhar fixo e movimentos oculares episódicos , ocorre nos primeiros 4 meses de vida. Outros achados paroxísticos incluem ataxia intermitente , confusão , letargia , distúrbios do sono e cefaleia . Podem ocorrer vários graus de comprometimento cognitivo , desde dificuldades de aprendizado até retardo mental grave .

Síndrome de deficiência de GLUT1 2

Outras mutações, como GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, uma inserção de 3-bp (TYR292) e uma deleção de 12-bp (1022_1033del) no exon 6, mostraram causar a síndrome de deficiência de GLUT1 2 (GLUT1DS2), um distúrbio clinicamente variável caracterizado principalmente pelo início na infância de discinesia paroxística induzida por exercício . A discinesia envolve movimentos involuntários anormais transitórios , como distonia e coreoatetose , induzidos por exercício ou esforço, e afetando os membros exercitados. Alguns pacientes também podem ter epilepsia , mais comumente epilepsia de ausência na infância . Também pode ocorrer retardo mental leve. Em alguns pacientes, movimentos distônicos, coreoatetóticos e balísticos induzidos por esforço involuntário podem estar associados à anemia hemolítica macrocítica . A herança desta doença é autossômica dominante.

Epilepsia generalizada idiopática 12

Algumas mutações, particularmente ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO e ARG232CYS, mostraram causar epilepsia generalizada idiopática 12 (EIG12), um distúrbio caracterizado por convulsões generalizadas recorrentes na ausência de lesões cerebrais detectáveis e / ou anormalidades metabólicas . As crises generalizadas surgem difusa e simultaneamente em ambos os hemisférios do cérebro . Tipos de crises incluem convulsões juvenis mioclónicos , crises de ausência , e crises tónico-clónicas generalizadas . Em alguns pacientes com EIG12, as convulsões podem regredir com a idade. A herança desta doença é autossômica dominante.

Distonia 9

Foi demonstrado que outra mutação, ARG212CYS, causa Distonia 9 (DYT9), um distúrbio neurológico autossômico dominante caracterizado pelo início na infância de coreoatetose paroxística e paraplegia espástica progressiva . A maioria dos pacientes apresenta algum grau de comprometimento cognitivo. Outras características variáveis ​​podem incluir convulsões, enxaqueca e ataxia.

Criohidrocitose com deficiência de estomatina

Certas mutações, como GLY286ASP e uma deleção de 3 bp em ILE435 / 436, causam criohidrocitose deficiente em estomatina com defeitos neurológicos (SDCHCN), uma forma rara de estomatocitose caracterizada por anemia hemolítica episódica , vazamento de cátions de células vermelhas induzida por frio , hipercalemia errática , hiperbilirrubinemia neonatal , hepatoesplenomegalia , catarata , convulsões, retardo mental e distúrbio de movimento. A herança desta doença é autossômica dominante.

Papel como receptor para HTLV

O GLUT1 também é um receptor usado pelo vírus HTLV para entrar nas células-alvo.

Papel como marcador histoquímico para hemangioma

Glut1 também foi demonstrado como um poderoso marcador histoquímico para hemangioma da infância

Interações

Foi demonstrado que GLUT1 interage com GIPC1 . É encontrada em um complexo com ADD2 e DMTN e interage (via região citoplasmática do terminal C) com a isoforma 2 de DMTN . Também interage com SNX27 ; a interação é necessária quando endocitada para prevenir a degradação nos lisossomos e promover a reciclagem para a membrana plasmática. Esta proteína interage com o STOM . Ele interage com SGTA (via região rica em Gln) e tem interações binárias com CREB3-2 .

O GLUT1 possui dois tipos significativos no cérebro: 45-kDa e 55-kDa. O GLUT1 de 45 kDa está presente na astroglia e nos neurônios. O GLUT1 55-kDa está presente nas células endoteliais da vasculatura cerebral e é responsável pelo transporte de glicose através da barreira hematoencefálica; sua deficiência causa um baixo nível de glicose no LCR (menos de 60 mg / dl), que pode provocar convulsões em indivíduos deficientes.

Recentemente, um inibidor de GLUT1 DERL3 foi descrito e é frequentemente metilado no câncer colorretal. Nesse tipo de câncer, as metilação do DERL3 parecem mediar o efeito Warburg.

Inibidores

A fasentina é uma pequena molécula inibidora do domínio intracelular de GLUT1, impedindo a captação de glicose.

Recentemente, um novo inibidor de GLUT1 mais seletivo, Bay-876, foi descrito.

Mapa de caminho interativo

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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Glicólise e Gliconeogênese edição

Referências

Leitura adicional

links externos

• Entrada do GeneReviews / NIH / UW na Síndrome de Deficiência do Transportador de Glicose Tipo 1
• Glicose + Transporter + Type + 1 na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos em títulos de assuntos médicos (MeSH)
• Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P11166 (família de portadores de soluto 2, membro transportador de glicose facilitado 1) no PDBe-KB .

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .