GLUT4 - GLUT4

O transportador de glicose tipo 4 ( GLUT4 ), também conhecido como família de transportadores de soluto 2, membro do transportador de glicose facilitado 4 , é uma proteína codificada, em humanos, pelo gene SLC2A4 . GLUT4 é o transportador de glicose regulado pela insulina, encontrado principalmente nos tecidos adiposos e músculos estriados (esquelético e cardíaco). A primeira evidência dessa proteína distinta de transporte de glicose foi fornecida por David James em 1988. O gene que codifica GLUT4 foi clonado e mapeado em 1989.

Na superfície da célula, o GLUT4 permite a difusão facilitada da glicose circulante em seu gradiente de concentração para as células musculares e adiposas. Uma vez dentro das células, a glicose é rapidamente fosforilada por glucoquinase no fígado e hexoquinase em outros tecidos para formar glicose-6-fosfato , que então entra na glicólise ou é polimerizada em glicogênio. A glicose-6-fosfato não pode se difundir de volta para fora das células, o que também serve para manter o gradiente de concentração para que a glicose entre passivamente nas células.

Estrutura

GLUT4 também contém um domínio UBX . Estas são regiões reguladoras da ubiquitina que podem auxiliar na sinalização celular .

Como todas as proteínas, o arranjo único de aminoácidos na sequência primária de GLUT4 é o que permite o transporte de glicose através da membrana plasmática. Além da fenilalanina no terminal N, acredita-se que dois resíduos de Leucina e motivos ácidos no terminal COOH desempenham um papel chave na cinética de endocitose e exocitose .

Outras proteínas GLUT

Existem 14 proteínas GLUT no total, separadas em 3 classes com base nas semelhanças de sequência . A classe 1 consiste em GLUT 1-4 e 14, a classe 2 contém GLUT 5, 7, 9 e 11 e a classe 3 contém GLUT 6, 8, 10, 12 e 13.

Embora existam algumas diferenças de sequência entre todas as proteínas GLUT, todas elas têm alguns componentes estruturais básicos. Por exemplo, os terminais N e C nas proteínas GLUT são expostos ao citoplasma da célula e todos têm 12 segmentos transmembranares.

Distribuição de tecido

Músculo esquelético

Conforme os músculos se contraem, eles usam ATP. A energia necessária para fazer ATP vem de uma variedade de caminhos diferentes - como glicólise ou fosforilação oxidativa - que, em última análise, usam a glicose como matéria-prima.

Nas células do músculo esquelético estriado , a concentração de GLUT4 na membrana plasmática pode aumentar como resultado do exercício ou da contração muscular.

Durante o exercício, o corpo precisa converter a glicose em ATP para ser usada como energia. À medida que as concentrações de G-6-P diminuem, a hexoquinase torna-se menos inibida e as vias glicolíticas e oxidativas que formam o ATP são capazes de prosseguir. Isso também significa que as células musculares são capazes de absorver mais glicose à medida que suas concentrações intracelulares diminuem. Para aumentar os níveis de glicose na célula, o GLUT4 é o transportador primário usado nessa difusão facilitada .

Embora as contrações musculares funcionem de maneira semelhante e também induzam a translocação de GLUT4 para a membrana plasmática, os dois processos musculares esqueléticos obtêm formas diferentes de GLUT4 intracelular. As vesículas transportadoras de GLUT4 são transferrina positiva ou negativa e são recrutadas por diferentes estímulos. As vesículas GLUT4 positivas para transferrina são utilizadas durante a contração muscular, enquanto as vesículas negativas para transferrina são ativadas por estimulação com insulina e também por exercício.

Músculo cardíaco

O músculo cardíaco é ligeiramente diferente do músculo esquelético. Em repouso, eles preferem utilizar os ácidos graxos como sua principal fonte de energia. À medida que a atividade aumenta e começa a bombear mais rápido, os músculos cardíacos começam a oxidar a glicose em uma taxa mais alta.

 Uma análise dos níveis de mRNA de GLUT1 e GLUT4 nos músculos cardíacos mostra que o GLUT1 desempenha um papel maior nos músculos cardíacos do que nos músculos esqueléticos. GLUT4, entretanto, ainda é considerado o principal transportador de glicose.

Assim como em outros tecidos, o GLUT4 também responde à sinalização da insulina e é transportado para a membrana plasmática para facilitar a difusão da glicose na célula. 

Tecido adiposo

O tecido adiposo , comumente conhecido como gordura, é um depositário de energia a fim de conservar a homeostase metabólica . À medida que o corpo absorve energia na forma de glicose, parte é gasta e o resto é armazenado como glicogênio (principalmente no fígado, células musculares) ou como triglicerídeo no tecido adiposo.

Foi demonstrado que um desequilíbrio na ingestão de glicose e no gasto de energia leva à hipertrofia e à hiperplasia das células adiposas , o que leva à obesidade. Além disso, as mutações nos genes do GLUT4 nos adipócitos também podem levar ao aumento da expressão do GLUT4 nas células adiposas, o que permite o aumento da captação de glicose e, portanto, mais gordura armazenada. Se o GLUT4 for superexpresso, ele pode realmente alterar a distribuição de nutrientes e enviar o excesso de glicose para o tecido adiposo, levando ao aumento da massa de tecido adiposo. 

Regulamento

Insulina

A insulina é liberada do pâncreas e na corrente sanguínea em resposta ao aumento da concentração de glicose no sangue. A insulina é armazenada nas células beta do pâncreas. Quando a glicose no sangue se liga aos receptores de glicose na membrana da célula beta, uma cascata de sinal é iniciada dentro da célula que resulta na insulina armazenada em vesículas nessas células sendo liberada na corrente sanguínea. O aumento dos níveis de insulina causa a absorção de glicose pelas células. O GLUT4 é armazenado na célula em vesículas de transporte e é rapidamente incorporado à membrana plasmática da célula quando a insulina se liga aos receptores de membrana .

Em condições de baixa insulina, a maior parte do GLUT4 é sequestrado em vesículas intracelulares em células musculares e adiposas. À medida que as vesículas se fundem com a membrana plasmática, os transportadores de GLUT4 são inseridos e se tornam disponíveis para transportar glicose, e a absorção de glicose aumenta. O camundongo geneticamente modificado do músculo receptor de insulina (MIRKO) foi projetado para ser insensível à captação de glicose causada pela insulina, o que significa que o GLUT4 está ausente. Ratos com diabetes ou hiperglicemia em jejum, no entanto, foram considerados imunes aos efeitos negativos da insensibilidade.

A via de transdução do sinal da insulina começa quando a insulina se liga às proteínas receptoras de insulina. Uma vez que a via de transdução é concluída, as vesículas de armazenamento GLUT-4 tornam-se uma com a membrana celular. Como resultado, os canais da proteína GLUT-4 ficam embutidos na membrana, permitindo que a glicose seja transportada para dentro da célula.

O mecanismo para GLUT4 é um exemplo de efeito cascata , em que a ligação de um ligante a um receptor de membrana amplifica o sinal e causa uma resposta celular. Nesse caso, a insulina se liga ao receptor de insulina em sua forma dimérica e ativa o domínio tirosina-quinase do receptor. O receptor então recruta o substrato do receptor de insulina, ou IRS-1 , que se liga à enzima PI-3 quinase. A PI-3 quinase converte o lipídio da membrana PIP2 em PIP3 . PIP3 é especificamente reconhecido por PKB ( proteína quinase B ) e por PDK1, que pode fosforilar e ativar PKB. Uma vez fosforilado, PKB está em sua forma ativa e fosforila TBC1D4 , que inibe o domínio de ativação de GTPase associado a TBC1D4, permitindo que a proteína Rab mude de seu estado de GDP para GTP ligado. A inibição do domínio de ativação de GTPase deixa as proteínas em seguida na cascata em sua forma ativa e estimula a expressão de GLUT4 na membrana plasmática.

RAC1 é uma GTPase também ativada pela insulina. Rac1 estimula a reorganização do citoesqueleto de Actina cortical, o que permite que as vesículas de GLUT4 sejam inseridas na membrana plasmática. Um rato RAC1 Knockout reduziu a captação de glicose no tecido muscular.

Camundongos knockout heterozigotos para GLUT4 desenvolvem resistência à insulina em seus músculos e também diabetes .

Contração muscular

A contração muscular estimula as células musculares a translocar os receptores GLUT4 para suas superfícies. Isso é especialmente verdadeiro no músculo cardíaco, onde a contração contínua aumenta a taxa de translocação de GLUT4; mas é observada em menor grau no aumento da contração do músculo esquelético. No músculo esquelético, as contrações musculares aumentam a translocação de GLUT4 várias vezes, e isso é provavelmente regulado por RAC1 e proteína quinase ativada por AMP .

Alongamento muscular

O alongamento muscular também estimula a translocação de GLUT4 e a captação de glicose no músculo de roedores via RAC1 .

Interações

Foi demonstrado que o GLUT4 interage com a proteína 6 associada à morte , também conhecida como Daxx. Foi demonstrado que o Daxx, que é usado para regular a apoptose , está associado ao GLUT4 no citoplasma. Foi demonstrado que domínios UBX, como o encontrado em GLUT4, se associam à sinalização apoptótica. Portanto, essa interação auxilia na translocação de Daxx dentro da célula.

Além disso, relatórios recentes demonstraram a presença do gene GLUT4 no sistema nervoso central, como no hipocampo . Além disso, o prejuízo no tráfego de GLUT4 estimulado pela insulina no hipocampo resulta na diminuição das atividades metabólicas e na plasticidade dos neurônios do hipocampo, o que leva a um comportamento do tipo depressivo e disfunção cognitiva.

Mapa de caminho interativo

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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Glicólise e Gliconeogênese edição

Referências

links externos

• Proteína GLUT4 + nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
• USCD — Nature molecule pages: The signaling pathway "," GLUT4 " ; contém um mapa de rede de alta resolução. Acessado em 25 de dezembro de 2009.