Desordem genética - Genetic disorder

Desordem genética
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Um menino com síndrome de Down , uma das doenças genéticas mais comuns
Especialidade Genética Médica
Diagrama com exemplos de uma doença localizada em cada cromossomo

Um distúrbio genético é um problema de saúde causado por uma ou mais anormalidades no genoma . Pode ser causada por uma mutação em um único gene (monogênico) ou múltiplos genes (poligênico) ou por uma anomalia cromossômica . Embora os distúrbios poligênicos sejam os mais comuns, o termo é mais usado quando se discute distúrbios com uma única causa genética, seja em um gene ou cromossomo . A mutação responsável pode ocorrer espontaneamente antes do desenvolvimento embrionário (uma mutação de novo ) ou pode ser herdada de dois pais que são portadores de um gene defeituoso ( herança autossômica recessiva ) ou de um pai com o distúrbio ( herança autossômica dominante ). Quando o distúrbio genético é herdado de um ou de ambos os pais, também é classificado como uma doença hereditária . Alguns distúrbios são causados ​​por uma mutação no cromossomo X e têm herança ligada ao X. Muito poucos distúrbios são herdados no cromossomo Y ou no DNA mitocondrial (devido ao seu tamanho).

Existem bem mais de 6.000 doenças genéticas conhecidas, e novas doenças genéticas são constantemente descritas na literatura médica. Mais de 600 doenças genéticas são tratáveis. Cerca de 1 em 50 pessoas são afetadas por um distúrbio conhecido de um único gene, enquanto cerca de 1 em 263 são afetados por um distúrbio cromossômico . Cerca de 65% das pessoas apresentam algum tipo de problema de saúde em decorrência de mutações genéticas congênitas. Devido ao número significativamente grande de doenças genéticas, aproximadamente 1 em 21 pessoas são afetadas por uma doença genética classificada como " rara " (geralmente definida como afetando menos de 1 em 2.000 pessoas). A maioria dos distúrbios genéticos é rara por si só.

Os distúrbios genéticos estão presentes antes do nascimento, e alguns distúrbios genéticos produzem defeitos de nascença , mas os defeitos de nascença também podem ser de desenvolvimento, em vez de hereditários . O oposto de uma doença hereditária é uma doença adquirida . A maioria dos cânceres , embora envolvam mutações genéticas em uma pequena proporção das células do corpo, são doenças adquiridas. Algumas síndromes de câncer , no entanto, como as mutações BRCA , são doenças genéticas hereditárias.

Gene único

Prevalência de alguns distúrbios de um único gene
Prevalência de desordem (aproximada)
Dominante autossômico
Hipercolesterolemia familiar 1 em 500
Doença renal policística 1 em 750
Neurofibromatose tipo I 1 em 2.500
Esferocitose hereditária 1 em 5.000
síndrome de Marfan 1 em 4.000
Doença de Huntington 1 em 15.000
Autossômica recessiva
Anemia falciforme 1 em 625
Fibrose cística 1 em 2.000
Doença de Tay-Sachs 1 em 3.000
Fenilcetonúria 1 em 12.000
Mucopolissacaridoses 1 em 25.000
Deficiência de lipase ácida lisossomal 1 em 40.000
Doenças de armazenamento de glicogênio 1 em 50.000
Galactosemia 1 em 57.000
Ligado ao X
Distrofia muscular de duchenne 1 em 5.000
Hemofilia 1 em 10.000
Os valores são para bebês nascidos vivos

Um distúrbio de um único gene (ou distúrbio monogênico ) é o resultado de um único gene mutado . Os distúrbios de um único gene podem ser transmitidos às gerações subsequentes de várias maneiras. Impressão genômica e dissomia uniparental , no entanto, podem afetar os padrões de herança. As divisões entre os tipos recessivos e dominantes não são "rígidas e rápidas", embora as divisões entre os tipos autossômicos e ligados ao X sejam (uma vez que os últimos tipos são distinguidos puramente com base na localização cromossômica do gene). Por exemplo, a forma comum de nanismo , a acondroplasia , é geralmente considerada um distúrbio dominante, mas crianças com dois genes para acondroplasia têm um distúrbio esquelético grave e geralmente letal, do qual os acondroplásicos podem ser considerados portadores. A anemia falciforme também é considerada uma condição recessiva, mas os portadores heterozigotos têm maior resistência à malária na primeira infância, o que pode ser descrito como uma condição dominante relacionada. Quando um casal em que um dos parceiros ou ambos sofrem ou são portadores de uma doença monogênica deseja ter um filho, eles podem fazê-lo por meio da fertilização in vitro , que permite que o diagnóstico genético pré-implantação ocorra para verificar se o embrião tem a doença genética.

A maioria dos distúrbios metabólicos congênitos conhecidos como erros inatos do metabolismo resultam de defeitos de um único gene. Muitos desses defeitos de um único gene podem diminuir a aptidão das pessoas afetadas e, portanto, estão presentes na população em frequências mais baixas em comparação com o que seria esperado com base em cálculos probabilísticos simples.

Dominante autossômico

Apenas uma cópia mutada do gene será necessária para que uma pessoa seja afetada por um distúrbio autossômico dominante. Cada pessoa afetada geralmente tem um pai afetado. A chance de uma criança herdar o gene mutado é de 50%. As condições autossômicas dominantes às vezes têm penetrância reduzida , o que significa que, embora apenas uma cópia mutada seja necessária, nem todos os indivíduos que herdam essa mutação desenvolvem a doença. Exemplos desse tipo de distúrbio são doença de Huntington , neurofibromatose tipo 1 , neurofibromatose tipo 2 , síndrome de Marfan , câncer colorretal hereditário não polipose , exostoses múltiplas hereditárias (um distúrbio autossômico dominante altamente penetrante), esclerose tuberosa , doença de Von Willebrand e porfiria aguda intermitente . Os defeitos congênitos também são chamados de anomalias congênitas.

Autossômica recessiva

Duas cópias do gene devem sofrer mutação para que uma pessoa seja afetada por um distúrbio autossômico recessivo. Uma pessoa afetada geralmente tem pais não afetados, cada um carregando uma única cópia do gene mutado e são chamados de portadores genéticos . Cada pai com um gene defeituoso normalmente não apresenta sintomas. Duas pessoas não afetadas, cada uma com uma cópia do gene mutado, têm um risco de 25% a cada gravidez de ter um filho afetado pelo distúrbio. Exemplos desse tipo de distúrbio são albinismo , deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média , fibrose cística , doença falciforme , doença de Tay-Sachs , doença de Niemann-Pick , atrofia muscular espinhal e síndrome de Roberts . Certos outros fenótipos, como cera úmida ou seca , também são determinados de forma autossômica recessiva. Alguns distúrbios autossômicos recessivos são comuns porque, no passado, carregar um dos genes defeituosos levava a uma leve proteção contra uma doença infecciosa ou toxina , como tuberculose ou malária . Esses distúrbios incluem fibrose cística , doença falciforme , fenilcetonúria e talassemia .

Dominante ligado ao X

Perturbações dominantes ligados ao X são causadas por mutações nos genes no cromossoma X . Apenas alguns distúrbios têm esse padrão de herança, com um excelente exemplo sendo raquitismo hipofosfatêmico ligadas ao X . Homens e mulheres são afetados por esses distúrbios, sendo os homens geralmente mais afetados do que as mulheres. Algumas doenças dominantes ligadas ao X, como síndrome de Rett , incontinentia pigmenti tipo 2 e síndrome de Aicardi , são geralmente fatais em homens no útero ou logo após o nascimento e, portanto, são predominantemente vistas em mulheres. As exceções a esse achado são os casos extremamente raros em que meninos com síndrome de Klinefelter (44 + xxy) também herdam uma condição dominante ligada ao X e exibem sintomas mais semelhantes aos de uma mulher em termos de gravidade da doença. A chance de transmitir um transtorno dominante ligado ao X difere entre homens e mulheres. Os filhos de um homem com um distúrbio dominante ligado ao X não serão afetados (uma vez que recebem o cromossomo Y do pai), mas suas filhas herdarão a doença. Uma mulher com um distúrbio dominante ligado ao X tem 50% de chance de ter um feto afetado a cada gravidez, embora em casos como a incontinência pigmentar, apenas as filhas do sexo feminino sejam geralmente viáveis.

Recessivo ligado ao X

As doenças recessivas ligadas ao X também são causadas por mutações nos genes do cromossomo X. Os homens são afetados com muito mais frequência do que as mulheres, porque eles têm apenas um cromossomo X necessário para que a doença se manifeste. A chance de transmitir o transtorno difere entre homens e mulheres. Os filhos de um homem com transtorno recessivo ligado ao X não serão afetados (já que recebem o cromossomo Y do pai), mas suas filhas serão portadoras de uma cópia do gene mutado. Uma mulher que é portadora de um transtorno recessivo ligado ao X (X R X r ) tem 50% de chance de ter filhos afetados e 50% de chance de ter filhas que são portadoras de uma cópia do gene mutado. As doenças recessivas ligadas ao X incluem as doenças graves hemofilia A , distrofia muscular de Duchenne e síndrome de Lesch-Nyhan , bem como doenças comuns e menos graves, como calvície de padrão masculino e daltonismo vermelho-verde . Condições recessivas ligadas ao X podem às vezes se manifestar em mulheres devido à inativação distorcida do X ou monossomia do X ( síndrome de Turner ).

Ligado a Y

Os distúrbios ligados ao Y são causados ​​por mutações no cromossomo Y. Essas condições só podem ser transmitidas do sexo heterogamético (por exemplo, homens) para filhos do mesmo sexo. Mais simplesmente, isso significa que os distúrbios ligados ao Y em humanos só podem ser transmitidos dos homens para seus filhos; as mulheres nunca podem ser afetadas porque não possuem alossomos-Y.

Os distúrbios ligados ao Y são extremamente raros, mas os exemplos mais conhecidos geralmente causam infertilidade. A reprodução em tais condições só é possível contornando a infertilidade por intervenção médica.

Mitocondrial

Esse tipo de herança, também conhecido como herança materna, é o mais raro e se aplica aos 13 genes codificados pelo DNA mitocondrial . Como apenas os óvulos contribuem com mitocôndrias para o embrião em desenvolvimento, apenas as mães (que são afetadas) podem transmitir as condições do DNA mitocondrial para seus filhos. Um exemplo desse tipo de distúrbio é a neuropatia óptica hereditária de Leber .

É importante ressaltar que a grande maioria das doenças mitocondriais (principalmente quando os sintomas se desenvolvem no início da vida) são na verdade causadas por um defeito do gene nuclear , já que as mitocôndrias são desenvolvidas principalmente por DNA não mitocondrial. Essas doenças geralmente seguem a herança autossômica recessiva.

Desordem multifatorial

Os distúrbios genéticos também podem ser complexos, multifatoriais ou poligênicos, o que significa que provavelmente estão associados aos efeitos de vários genes em combinação com estilos de vida e fatores ambientais. Distúrbios multifatoriais incluem doenças cardíacas e diabetes . Embora transtornos complexos frequentemente se agrupem em famílias, eles não têm um padrão de herança bem definido. Isso torna difícil determinar o risco de uma pessoa herdar ou transmitir esses distúrbios. Distúrbios complexos também são difíceis de estudar e tratar porque os fatores específicos que causam a maioria desses distúrbios ainda não foram identificados. Os estudos que visam identificar a causa de transtornos complexos podem usar várias abordagens metodológicas para determinar as associações genótipo - fenótipo . Um método, a abordagem genótipo primeiro , começa identificando variantes genéticas nos pacientes e, em seguida, determinando as manifestações clínicas associadas. Isso se opõe à abordagem mais tradicional de primeiro fenótipo e pode identificar fatores causais que foram anteriormente obscurecidos pela heterogeneidade clínica , penetrância e expressividade.

Em um pedigree, as doenças poligênicas tendem a "ocorrer em famílias", mas a herança não se ajusta a padrões simples como nas doenças de Mendel . Isso não significa que os genes não possam ser localizados e estudados. Há também um forte componente ambiental para muitos deles (por exemplo, pressão arterial ). Outros fatores incluem:

Desordem cromossômica

Cromossomos na síndrome de Down , a condição humana mais comum devido à aneuploidia. Existem três cromossomos 21 (na última linha).

Um distúrbio cromossômico é uma porção ausente, extra ou irregular do DNA cromossômico. Pode ser de um número atípico de cromossomos ou de uma anormalidade estrutural em um ou mais cromossomos. Um exemplo desses distúrbios é a trissomia do cromossomo 21 ( síndrome de Down ), na qual há uma cópia extra do cromossomo 21.

Diagnóstico

Devido à ampla gama de doenças genéticas conhecidas, o diagnóstico é muito variado e dependente da doença. A maioria dos distúrbios genéticos é diagnosticada antes do nascimento , no nascimento ou durante a primeira infância, no entanto, alguns, como a doença de Huntington , podem escapar da detecção até que o paciente já esteja na idade adulta.

Os aspectos básicos de um distúrbio genético dependem da herança do material genético. Com uma história familiar aprofundada , é possível antecipar possíveis transtornos em crianças que direcionam os profissionais médicos a testes específicos dependendo do transtorno e permitem que os pais se preparem para possíveis mudanças no estilo de vida, antecipar a possibilidade de natimorto ou contemplar a interrupção da gravidez . O diagnóstico pré-natal pode detectar a presença de anormalidades características no desenvolvimento fetal por meio de ultrassom ou detectar a presença de substâncias características por meio de procedimentos invasivos que envolvem a inserção de sondas ou agulhas no útero, como na amniocentese .

Prognóstico

Nem todas as doenças genéticas resultam diretamente em morte; no entanto, não existem curas conhecidas para doenças genéticas. Muitos distúrbios genéticos afetam estágios de desenvolvimento, como a síndrome de Down , enquanto outros resultam em sintomas puramente físicos, como distrofia muscular . Outros distúrbios, como a doença de Huntington , não mostram sinais até a idade adulta. Durante o tempo ativo de um distúrbio genético, os pacientes dependem principalmente da manutenção ou desaceleração da degradação da qualidade de vida e da autonomia do paciente . Isso inclui fisioterapia , controle da dor e pode incluir uma seleção de programas de medicina alternativa .

Tratamento

Da genômica pessoal à terapia genética

O tratamento de doenças genéticas é uma batalha contínua, com mais de 1.800 ensaios clínicos de terapia gênica concluídos, em andamento ou aprovados em todo o mundo. Apesar disso, a maioria das opções de tratamento gira em torno do tratamento dos sintomas dos distúrbios na tentativa de melhorar a qualidade de vida do paciente .

A terapia gênica se refere a uma forma de tratamento em que um gene saudável é apresentado a um paciente. Isso deve aliviar o defeito causado por um gene defeituoso ou retardar a progressão da doença. Um grande obstáculo tem sido a entrega de genes às células, tecidos e órgãos apropriados afetados pelo distúrbio. Os pesquisadores investigaram como podem introduzir um gene em potencialmente trilhões de células que carregam a cópia defeituosa. Encontrar uma resposta para isso tem sido um obstáculo entre a compreensão do distúrbio genético e a correção do distúrbio genético.

Epidemiologia

Cerca de 1 em 50 pessoas são afetadas por um distúrbio monogênico conhecido, enquanto cerca de 1 em 263 são afetados por um distúrbio cromossômico . Cerca de 65% das pessoas apresentam algum tipo de problema de saúde em decorrência de mutações genéticas congênitas. Devido ao número significativamente grande de doenças genéticas, aproximadamente 1 em 21 pessoas são afetadas por uma doença genética classificada como " rara " (geralmente definida como afetando menos de 1 em 2.000 pessoas). A maioria dos distúrbios genéticos é rara por si só. Existem bem mais de 6.000 doenças genéticas conhecidas, e novas doenças genéticas são constantemente descritas na literatura médica.

História

A primeira condição genética conhecida em um hominídeo foi na espécie fóssil Paranthropus robustus , com mais de um terço dos indivíduos apresentando amelogênese imperfeita .

Veja também

Referências


links externos

Classificação