Gentamicina - Gentamicin

Gentamicina
Gentamicina C2.svg
Gentamicin.png
Dados clínicos
Pronúncia / ˌ ɛ n t ə m s ə n /
Nomes comerciais Cidomicina, Genticyn, Garamycin, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682275
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Via intravenosa , colírio , intramuscular , tópico , colírio
Aula de drogas Antibiótico aminoglicosídeo
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade biodisponibilidade limitada por via oral
Ligação proteica 0–10%
Meia-vida de eliminação 2 h
Excreção Rim
Identificadores
  • ( 3R , 4R , 5R ) -2 - {[( 1S , 2S , 3R , 4S , 6R ) -4,6-
    diamino-3 - {[( 2R , 3R , 6 S ) -
    3-amino-6 - [( 1R ) -
    1- (metilamino) etil] oxan-2-il] oxi} -
    2-hidroxiciclohexil] oxi} -5-metil-
    4- (metilamino) oxano-3 , 5-diol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.014.332 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 21 H 43 N 5 O 7
Massa molar 477,603  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O [C @] 3 (C) [C @ H] (NC) [C @@ H] (O) [C @@ H] (O [C @ H] 2 ​​[C @ H] (N) C [ C @ H] (N) [C @@ H] (O [C @ H] 1O [C @ H] (C (NC) C) CC [C @ H] 1N) [C @@ H] 2O) OC3
  • InChI = 1S / C21H43N5O7 / c1-9 (25-3) 13-6-5-10 (22) 19 (31-13) 32-16-11 (23) 7-12 (24) 17 (14 (16) 27) 33-20-15 (28) 18 (26-4) 21 (2,29) 8-30-20 / h9-20,25-29H, 5-8,22-24H2,1-4H3 / t9? , 10-, 11 +, 12-, 13 +, 14 +, 15-, 16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m1 / s1 VerificaY
  • Chave: CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N VerificaY
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A gentamicina é um antibiótico usado para tratar vários tipos de infecções bacterianas . Isso pode incluir infecções ósseas , endocardite , doença inflamatória pélvica , meningite , pneumonia , infecções do trato urinário e sepse, entre outras. Não é eficaz para infecções por gonorreia ou clamídia . Pode ser administrado por via intravenosa , por injeção no músculo ou por via tópica . As formulações tópicas podem ser usadas em queimaduras ou para infecções da parte externa dos olhos. Geralmente, é usado por apenas dois dias até que as culturas bacterianas determinem a quais antibióticos específicos a infecção é sensível. A dose necessária deve ser monitorizada por análises ao sangue.

A gentamicina pode causar problemas no ouvido interno e nos rins . Os problemas do ouvido interno podem incluir problemas de equilíbrio e perda auditiva . Esses problemas podem ser permanentes. Se usado durante a gravidez , pode causar danos ao bebê em desenvolvimento. No entanto, parece ser seguro para uso durante a amamentação . A gentamicina é um tipo de aminoglicosídeo . Ele age interrompendo a capacidade das bactérias de produzir proteínas, o que normalmente as mata .

A gentamicina é produzida naturalmente pela bactéria Micromonospora purpurea , foi patenteada em 1962 e aprovada para uso médico em 1964. O antibiótico é coletado da cultura da Micromonospora por meio da perfuração da parede celular da bactéria. A pesquisa atual está em andamento para entender a biossíntese deste antibiótico na tentativa de aumentar a expressão e forçar a secreção de gentamicina para títulos mais elevados . A gentamicina está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . A Organização Mundial da Saúde classifica a gentamicina como extremamente importante para a medicina humana. Ele está disponível como um medicamento genérico .

Usos médicos

A gentamicina é ativa contra uma ampla gama de infecções bacterianas, principalmente bactérias Gram-negativas, incluindo Pseudomonas , Proteus , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter aerogenes , Serratia e Staphylococcus Gram-positivo . A gentamicina é usada no tratamento de infecções do trato respiratório, infecções do trato urinário, infecções do sangue, ossos e tecidos moles dessas bactérias suscetíveis.

Não há evidências suficientes para apoiar a gentamicina como o tratamento de primeira linha da infecção por Neisseria gonorrhoeae . A gentamicina não é usada para infecções bacterianas por Neisseria meningitidis ou Legionella pneumophila (devido ao risco de a pessoa entrar em choque com a endotoxina do lipídeo A encontrada em certos organismos Gram-negativos). A gentamicina também é útil contra Yersinia pestis (responsável pela peste ), seus parentes e Francisella tularensis (o organismo responsável pela tularemia frequentemente observada em caçadores e caçadores).

Algumas Enterobacteriaceae , Pseudomonas spp. , Enterococcus spp. , Staphylococcus aureus e outros Staphylococcus spp. têm vários graus de resistência à gentamicina.

Populações especiais

Gravidez e amamentação

A gentamicina não é recomendada na gravidez, a menos que os benefícios superem os riscos para a mãe. A gentamicina pode atravessar a placenta e foram observados vários relatos de surdez congênita bilateral irreversível em crianças. A injeção intramuscular de gentamicina em mães pode causar fraqueza muscular no recém - nascido .

A segurança e eficácia da gentamicina em mães que amamentam não foram estabelecidas. Os níveis detectáveis ​​de gentamicina são encontrados no leite materno e em bebês que estão amamentando.

Idoso

Em idosos, a função renal deve ser avaliada antes do início da terapia, bem como durante o tratamento, devido ao declínio na taxa de filtração glomerular. Os níveis de gentamicina no corpo podem permanecer mais elevados por um longo período de tempo nessa população. A gentamicina deve ser usada com cautela em pessoas com disfunção renal , auditiva , vestibular ou neuromuscular .

Crianças

A gentamicina pode não ser apropriada para uso em crianças, incluindo bebês. Estudos mostraram níveis séricos mais elevados e meia-vida mais longa nessa população. A função renal deve ser verificada periodicamente durante a terapia. Os efeitos a longo prazo do tratamento podem incluir perda de audição e problemas de equilíbrio. Hipocalcemia , hipocalemia e fraqueza muscular foram relatadas quando usadas por injeção.

Contra-indicações

A gentamicina não deve ser usada se o indivíduo apresentar histórico de hipersensibilidade , como anafilaxia , ou outra reação tóxica grave à gentamicina ou a qualquer outro aminoglicosídeo . Maior cuidado é necessário em pessoas com miastenia gravis e outras doenças neuromusculares, pois há risco de agravamento da fraqueza.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos da gentamicina podem variar de reações menos graves, como náuseas e vômitos, a reações mais graves, incluindo:

Acredita-se que a nefrotoxicidade e a ototoxicidade estejam relacionadas à dose, com doses mais altas causando maior chance de toxicidade. Essas duas toxicidades podem ter apresentação tardia, às vezes não aparecendo até após o término do tratamento.

Danos nos rins

Danos nos rins é um problema em 10-25% das pessoas que recebem aminoglicosídeos, e gentamicina é um dos mais drogas nefrotóxicas desta classe. Muitas vezes, a nefrotoxicidade aguda é reversível, mas pode ser fatal. O risco de nefrotoxicidade pode ser afetado pela dose, frequência, duração da terapia e uso concomitante de certos medicamentos, como AINEs , diuréticos , cisplatina , ciclosporina , cefalosporinas , anfotericina , meio de contraste iodado e vancomicina .

Os fatores que aumentam o risco de nefrotoxicidade incluem:

A disfunção renal é monitorada medindo a creatinina no sangue, os níveis de eletrólitos, a produção de urina , a presença de proteínas na urina e as concentrações de outros produtos químicos, como a uréia, no sangue.

Ouvido interno

Cerca de 11% da população que recebe aminoglicosídeos sofre danos ao ouvido interno . Os sintomas comuns de danos ao ouvido interno incluem zumbido , perda de audição, vertigem , problemas de coordenação e tontura. O uso crônico de gentamicina pode afetar duas áreas das orelhas. Primeiro, o dano às células ciliadas do ouvido interno pode resultar em perda auditiva irreversível. Em segundo lugar, danos ao aparelho vestibular do ouvido interno podem levar a problemas de equilíbrio. Para reduzir o risco de ototoxicidade durante o tratamento, é recomendável manter-se hidratado.

Fatores que aumentam o risco de danos ao ouvido interno incluem:

Farmacologia

Mecanismo de ação

A gentamicina é um antibiótico bactericida que atua ligando-se à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, afetando negativamente a síntese protéica . O principal mecanismo de ação é geralmente aceito para funcionar através da ablação da capacidade do ribossomo de discriminar as interações adequadas de RNA de transferência e RNA mensageiro . Normalmente, se um tRNA incorreto emparelha com um códon de mRNA no sítio aminoacil do ribossomo, as adenosinas 1492 e 1493 são excluídas da interação e retraem, sinalizando ao ribossomo para rejeitar o tRNA aminoacilado :: Complexo Térmico Instável de Fator de Elongação . No entanto, quando a gentamicina se liga na hélice 44 do rRNA 16S , ela força as adenosinas a manter a posição que tomam quando há uma correspondência correta, ou cognata, entre aa-tRNA e mRNA. Isso leva à aceitação de aa-tRNAs incorretos, fazendo com que o ribossomo sintetize proteínas com aminoácidos errados (aproximadamente a cada 1 em 500). As proteínas não funcionais e mal traduzidas se dobram incorretamente e se agregam, levando à morte da bactéria. Um mecanismo secundário foi proposto com base nas estruturas cristalinas da gentamicina em um sítio de ligação secundária na hélice 69 do rRNA 23S , que interage com a hélice 44 e proteínas que reconhecem códons de parada . Neste local secundário, acredita-se que a gentamicina impede as interações do ribossomo com os fatores de reciclagem do ribossomo, fazendo com que as duas subunidades do ribossomo permaneçam complexadas mesmo após a conclusão da tradução. Isso cria um pool de ribossomos inativos que não podem mais reiniciar e traduzir novas proteínas.

Química

Estrutura

FixedC1primeStereospecific Gentamicina IUPAC Numbered copy.png

Como a gentamicina é derivada da espécie Micromonospora , a espinha dorsal desse antibiótico é o aminociclitol 2-desoxistreptamina . Este anel de seis carbonos é substituído nas posições 4 e 6 do carbono pelas moléculas de amino açúcar purpurosamina cíclica e garosamina , respectivamente. O complexo de gentamicina é diferenciado em cinco componentes principais (C 1 , C 1a , C 2 , C 2a , C 2b ) e vários componentes menores por substituição no carbono 6 'da unidade de purpurosamina indicada na imagem à direita por R 1 e R 2 . O R 1 e o R 2 podem ter as seguintes substituições para algumas das espécies no complexo de gentamicina.

Componente principal
Complexo C R 1 R 2
C 1 Grupo metil Grupo metil
C 1a Hidrogênio Hidrogênio
C 2 Hidrogênio Grupo metil
C 2a Hidrogênio Grupo metil
C 2b Grupo metil Hidrogênio

Componentes

A gentamicina é composta de uma série de componentes e frações da gentamicina relacionados que possuem vários graus de potência antimicrobiana. Os principais componentes da gentamicina incluem membros do complexo de gentamicina C: gentamicina C 1 , gentamicina C 1a e gentamicina C 2 que compõem aproximadamente 80% da gentamicina e foram encontrados para ter a maior atividade antibacteriana. Gentamicina A, B, X e alguns outros compõem os 20% restantes da gentamicina e têm menor atividade antibiótica do que o complexo de gentamicina C. A composição exata de uma determinada amostra ou lote de gentamicina não está bem definida, e o nível de componentes da gentamicina C ou outros componentes da gentamicina podem diferir de lote para lote, dependendo do fabricante da gentamicina ou do processo de fabricação. Devido a esta variabilidade lote a lote, pode ser difícil estudar várias propriedades da gentamicina, incluindo farmacocinética e susceptibilidade a microorganismos, se houver uma combinação desconhecida de compostos quimicamente relacionados, mas diferentes.

Biossíntese

A biossíntese completa da gentamicina não está totalmente elucidada. Os genes que controlam a biossíntese da gentamicina são de particular interesse devido à dificuldade de obtenção do antibiótico após a produção. Uma vez que a gentamicina é coletada na superfície da célula e a superfície da célula deve ser perfurada de alguma forma para se obter o antibiótico. Muitos propõem que a quantidade de gentamicina coletada após a produção pode aumentar se os genes forem identificados e redirecionados para secretar o antibiótico em vez de coletar gentamicina na superfície celular. A literatura também concorda com a via de biossíntese da gentamicina começando com D -Glucose-6-fosfato sendo desfopsforilada , transaminada , desidrogenada e finalmente glicosilada com D- glucosamina para gerar paromamina dentro de Micromonospora echinospora . A adição de D- xilose leva ao primeiro intermediário da via do complexo da gentamicina C, a gentamicina A2. Gentamicina A2 é C-metilada e epimerizada em gentamicina X 2 , o primeiro ponto de ramificação desta via de biossíntese

Quando X 2 é actuado pela cobalamina dependente radical S-adenosil-L-metionina enzima genk, a posição do carbono 6' é metilado para formar o intermediário de G418 G418 farmacologicamente activo, em seguida, passa por desidrogenação e aminação em C6' posição pela desidrogenase gene, GenQ, para gerar o JI-20B farmacologicamente ativo, embora outro intermediário, 6'-desidro-6'oxo-G418 (6'DOG) seja proposto para estar entre esta etapa e para o qual o gene GenB1 é proposto como o gene de aminação . JI-20B é desidroxilado e epimerizado para o primeiro componente do complexo de gentamicina C, gentamicina C2a, que então sofre uma epimerização por GenB2 e, em seguida, uma N-metilação por um gene não confirmado para formar o produto final neste ponto de ramificação, gentamicina C1.

Quando X 2 ignora GenK e é diretamente desidrogenado e aminado pela enzima GenQ, o outro intermediário JI-20A farmacologicamente relevante é formado. Embora, não tem sido a identificação de um intermediário para este passo, 6'-de-hidro-6'-oxo-gentamicina X2 (6'-DOX), para o qual o GenB1 enzima foi determinado como a aminação enzima. JI-20A é então desidroxilado no primeiro componente do complexo de gentamicina C para este ramo, gentamicina C1a, por meio de uma reação catalítica com GenB4. C1a então sofre uma N-metilação por uma enzima não confirmada para formar o componente final, gentamicina C2b.

Fermentação

A gentamicina só é sintetizada por fermentação submersa e descobriu-se que fontes inorgânicas de nutrientes reduzem a produção. A fermentação tradicional usava caldo de fermento bovino, mas tem havido pesquisas para otimizar o meio de crescimento para a produção do complexo de gentamicina C devido ao complexo C ser atualmente o único componente farmaceuticamente relevante. Os principais componentes do meio de crescimento são fontes de carbono, principalmente açúcares, mas vários estudos encontraram aumento na produção de gentamicina pela adição de óleos vegetais e de peixe e diminuição da produção de gentamicina com a adição de glicose , xilose e vários ácidos carboxílicos . Triptona e várias formas de levedura e derivados de levedura são tradicionalmente usados ​​como fonte de nitrogênio no meio de crescimento , mas vários aminoácidos , farelo de soja , licor de maceração de milho , sulfato de amônio e cloreto de amônio provaram ser aditivos benéficos. Íons fosfato , íons metálicos ( cobalto e alguns outros em baixa concentração), várias vitaminas (principalmente vitaminas B ), bases de purina e pirimidina também são suplementados no meio de crescimento para aumentar a produção de gentamicina, mas a margem de aumento depende da espécie de Micromonospora e os outros componentes do meio de crescimento . Com todos esses aditivos mencionados acima, o pH e a aeração são fatores determinantes para a quantidade de gentamicina produzida. Uma faixa de pH de 6,8-7,5 é usada para a biossíntese de gentamicina e a aeração é determinada por experimentação independente, dependendo do tipo de meio de crescimento e espécies de Micromonospora .

História

Gentamicina para injeção

A gentamicina é produzida pela fermentação de Micromonospora purpurea . Foi descoberto em 1963 por Weinstein, Wagman et al. na Schering Corporation em Bloomfield, NJ, enquanto trabalhava com material de origem (amostras de solo) fornecido por Rico Woyciesjes. Posteriormente, ele foi purificado e as estruturas de seus três componentes foram determinadas por Cooper, et al., Também na Schering Corporation. Foi inicialmente usado como um tratamento tópico para queimaduras em unidades de queimados em Atlanta e San Antonio e foi introduzido no uso IV em 1971. Continua a ser um pilar para uso na sepse .

É sintetizado por Micromonospora , gênero de bactérias Gram-positivas amplamente presentes no meio ambiente (água e solo). De acordo com o Comitê de Nomes Genéricos da Associação Médica Americana , antibióticos não produzidos por Streptomyces não devem usar y no final do nome e para destacar suas origens biológicas específicas, gentamicina e outros antibióticos relacionados produzidos por este gênero ( verdamicina , mutamicina , sisomicina , netilmicina e retimicina ) têm suas grafias terminando em ~ micina e não em ~ mycin .

Pesquisar

A gentamicina também é usada em pesquisas de biologia molecular como um agente antibacteriano em cultura de tecidos e células, para prevenir a contaminação de culturas estéreis. A gentamicina é um dos poucos antibióticos termoestáveis ​​que permanecem ativos mesmo após a autoclavagem , o que o torna particularmente útil na preparação de alguns meios de crescimento microbiológicos.

Referências

Leitura adicional

links externos

  • "Gentamicina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.