Glucokinase - Glucokinase
| Glucoquinase | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| EC nº | 2.7.1.2 | ||||||||
| CAS no. | 9001-36-9 | ||||||||
| Bancos de dados | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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A glucoquinase ( EC 2.7.1.2 ) é uma enzima que facilita a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato . A glicocinase ocorre em células do fígado e pâncreas de humanos e da maioria dos outros vertebrados . Em cada um desses órgãos, ele desempenha um papel importante na regulação do metabolismo dos carboidratos , agindo como um sensor de glicose, desencadeando mudanças no metabolismo ou na função celular em resposta aos níveis crescentes ou decrescentes de glicose, como ocorre após uma refeição ou em jejum . Mutações no gene dessa enzima podem causar formas incomuns de diabetes ou hipoglicemia .
A glucoquinase (GK) é uma isoenzima hexoquinase , relacionada homogeneamente com pelo menos três outras hexocinases. Todas as hexocinases podem mediar a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato (G6P), que é a primeira etapa da síntese de glicogênio e da glicólise . No entanto, a glucoquinase é codificada por um gene separado e suas propriedades cinéticas distintas permitem que ela atenda a um conjunto diferente de funções. A glicocinase tem menor afinidade pela glicose do que as outras hexocinases e sua atividade está localizada em alguns tipos de células, deixando as outras três hexocinases como preparadores mais importantes de glicose para glicólise e síntese de glicogênio para a maioria dos tecidos e órgãos. Devido a esta afinidade reduzida, a atividade da glucoquinase, em condições fisiológicas usuais , varia substancialmente de acordo com a concentração de glicose.
Nomenclatura
Os nomes alternativos para esta enzima são: hexoquinase IV humana, hexoquinase D e ATP: D-hexose 6-fosfotransferase, EC 2.7.1.1 (anteriormente 2.7.1.2). O nome comum, glucoquinase, é derivado de sua especificidade relativa para a glicose em condições fisiológicas.
Alguns bioquímicos argumentaram que o nome glucoquinase deveria ser abandonado como enganoso, uma vez que esta enzima pode fosforilar outras hexoses nas condições certas, e existem enzimas distantemente relacionadas em bactérias com especificidade mais absoluta para glicose que melhor merecem o nome e o EC 2.7. 1.2 . No entanto, glucoquinase continua sendo o nome preferido nos contextos da medicina e da fisiologia dos mamíferos .
Outra glicose quinase de mamífero, a glucoquinase específica de ADP , foi descoberta em 2004. O gene é distinto e semelhante ao de organismos primitivos. É dependente de ADP em vez de ATP (sugerindo a possibilidade de uma função mais eficaz durante a hipóxia ), e o papel metabólico e a importância ainda precisam ser elucidados.
Catálise
Substratos e produtos
O principal substrato de importância fisiológica da glucoquinase é a glicose , e o produto mais importante é a glicose-6-fosfato (G6P). O outro substrato necessário, do qual o fosfato é derivado, é o trifosfato de adenosina (ATP), que é convertido em difosfato de adenosina (ADP) quando o fosfato é removido. A reação catalisada pela glucoquinase é:
O ATP participa da reação em uma forma complexada ao magnésio (Mg) como co - fator . Além disso, sob certas condições, a glucoquinase, como outras hexocinases, pode induzir a fosforilação de outras hexoses ( açúcares de 6 carbonos ) e moléculas semelhantes. Portanto, a reação geral da glucoquinase é descrita com mais precisão como:
Entre os substratos de hexose estão manose , frutose e glucosamina , mas a afinidade da glucoquinase para esses requer concentrações não encontradas nas células para atividade significativa.
Cinética
Duas propriedades cinéticas importantes distinguem a glucoquinase das outras hexocinases, permitindo que funcione em um papel especial como sensor de glicose.
- A glucoquinase tem uma afinidade mais baixa para a glicose do que as outras hexocinases. A glicocinase muda a conformação e / ou função em paralelo com o aumento das concentrações de glicose no intervalo fisiologicamente importante de 4–10 mmol / L (72–180 mg / dL ). É meio saturado a uma concentração de glicose de cerca de 8 mmol / L (144 mg / dL).
- A glicocinase não é inibida por seu produto, a glicose-6-fosfato. Isso permite a saída de sinal contínua (por exemplo, para desencadear a liberação de insulina ) em meio a quantidades significativas de seu produto
Essas duas características permitem que ele regule uma via metabólica "dirigida pelo suprimento". Ou seja, a taxa de reação é impulsionada pelo suprimento de glicose, não pela demanda de produtos finais.
Outra propriedade distinta da glucoquinase é sua cooperatividade moderada com a glicose, com um coeficiente de Hill ( n H ) de cerca de 1,7. A glucoquinase tem apenas um único local de ligação para a glicose e é a única enzima reguladora monomérica conhecida por exibir cooperatividade de substrato. Postula-se que a natureza da cooperatividade envolve uma "transição lenta" entre dois estados enzimáticos diferentes com taxas de atividade diferentes. Se o estado dominante depender da concentração de glicose, produzirá uma cooperatividade aparente semelhante à observada.
Devido a essa cooperatividade, a interação cinética da glucoquinase com a glicose não segue a cinética clássica de Michaelis-Menten . Em vez de um K m para a glucose, que é mais exacto descrever um nível de saturação S 0,5 , que é a concentração à qual a enzima é de 50% saturada e activa.
O S 0,5 e o nH extrapolam para um "ponto de inflexão" da curva que descreve a atividade da enzima como uma função da concentração de glicose em cerca de 4 mmol / L. Em outras palavras, a uma concentração de glicose de cerca de 72 mg / dL, que está perto do limite inferior da faixa normal, a atividade da glucoquinase é mais sensível a pequenas mudanças na concentração de glicose.
A relação cinética com o outro substrato, MgATP, pode ser descrita pela cinética clássica de Michaelis-Menten, com uma afinidade de cerca de 0,3–0,4 mmol / L, bem abaixo de uma concentração intracelular típica de 2,5 mmol / L. O fato de quase sempre haver um excesso de ATP disponível implica que a concentração de ATP raramente influencia a atividade da glucoquinase.
A atividade específica máxima ( k cat , também conhecida como taxa de renovação) da glucoquinase quando saturada com ambos os substratos é de 62 / s.
O pH ideal da glucoquinase humana foi identificado apenas recentemente e é surpreendentemente alto, em pH 8,5-8,7.
Um "modelo matemático mínimo" foi elaborado com base na informação cinética acima para prever a taxa de fosforilação da glicose nas células beta (BGPR) da glucoquinase normal ("tipo selvagem") e as mutações conhecidas. O BGPR para a glucoquinase de tipo selvagem é de cerca de 28% a uma concentração de glicose de 5 mmol / l, indicando que a enzima está operando a 28% da capacidade no limiar usual de glicose para desencadear a liberação de insulina.
Mecanismo
Os grupos sulfidrila de várias cisteínas circundam o local de ligação da glicose. Todos, exceto cys 230, são essenciais para o processo catalítico, formando várias pontes dissulfeto durante a interação com os substratos e reguladores. Pelo menos nas células beta, a proporção de moléculas de glucoquinase ativas para inativas é pelo menos parcialmente determinada pelo equilíbrio da oxidação dos grupos sulfidrila ou redução das pontes dissulfeto.
Esses grupos sulfidrila são bastante sensíveis ao estado de oxidação das células, tornando a glucoquinase um dos componentes mais vulneráveis ao estresse oxidativo, principalmente nas células beta.
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Estrutura
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A glucoquinase é uma proteína monomérica de 465 aminoácidos e um peso molecular de cerca de 50 kD . Existem pelo menos duas fendas, uma para o sítio ativo , que liga a glicose e o MgATP, e a outra para um suposto ativador alostérico que ainda não foi identificado.
Isso tem cerca de metade do tamanho das outras hexocinases de mamíferos, que retêm um certo grau de estrutura dimérica. Várias sequências e a estrutura tridimensional dos principais sites ativos. O domínio de ligação de ATP, por exemplo, é compartilhado com hexocinases, glucocinases bacterianas e outras proteínas, e a estrutura comum é denominada dobra de actina .
Genética
A glucoquinase humana é codificada pelo gene GCK no cromossomo 7 . Este único gene autossômico possui 10 exons . Os genes da glucoquinase em outros animais são homólogos à GCK humana .
Uma característica distintiva do gene é que ele começa com duas regiões promotoras . O primeiro exão da extremidade 5 'contém duas regiões promotoras específicas de tecido. A transcrição pode começar em qualquer um dos promotores (dependendo do tecido) para que o mesmo gene possa produzir uma molécula ligeiramente diferente no fígado e em outros tecidos. As duas isoformas de glucoquinase diferem apenas por 13-15 aminoácidos na extremidade N-terminal da molécula, que produz apenas uma diferença mínima na estrutura. As duas isoformas têm as mesmas características cinéticas e funcionais.
O primeiro promotor da extremidade 5 ', referido como o promotor "a montante" ou neuroendócrino, é ativo nas células das ilhotas pancreáticas, tecido neural e enterócitos ( células do intestino delgado ) para produzir a "isoforma neuroendócrina" da glucoquinase. O segundo promotor, o "downstream" ou promotor do fígado, é ativo nos hepatócitos e dirige a produção da "isoforma do fígado". Os dois promotores têm pouca ou nenhuma homologia de sequência e são separados por uma sequência de 30 k bp que ainda não foi mostrada para incorrer em quaisquer diferenças funcionais entre as isoformas. Os dois promotores são funcionalmente exclusivos e governados por conjuntos distintos de fatores regulatórios, de modo que a expressão da glucoquinase pode ser regulada separadamente em diferentes tipos de tecido. Os dois promotores correspondem a duas grandes categorias de função da glucoquinase: No fígado, a glucoquinase atua como porta de entrada para o "processamento em massa" da glicose disponível, enquanto, nas células neuroendócrinas, atua como um sensor, desencadeando respostas celulares que afetam o corpo. amplo metabolismo de carboidratos.
Distribuição entre sistemas de órgãos
A glucoquinase foi descoberta em células específicas em quatro tipos de tecido de mamíferos: fígado, pâncreas, intestino delgado e cérebro. Todos desempenham um papel crucial na resposta aos níveis crescentes ou decrescentes de glicose no sangue .
- As células predominantes do fígado são os hepatócitos , e o GK é encontrado exclusivamente nessas células. Durante a digestão de uma refeição com carboidratos, quando a glicose no sangue é abundante e os níveis de insulina altos, os hepatócitos removem a glicose do sangue e a armazenam como glicogênio . Após a conclusão da digestão e absorção, o fígado fabrica glicose a partir de substratos não-glicose ( gliconeogênese ) e glicogênio ( glicogenólise ), e a exporta para o sangue, para manter níveis adequados de glicose no sangue durante o jejum. Como a atividade de GK aumenta rapidamente com o aumento da concentração de glicose, ela serve como uma chave metabólica central para mudar o metabolismo hepático de carboidratos entre os estados de alimentação e jejum. A fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato por GK facilita o armazenamento da glicose como glicogênio e o descarte por glicólise. O promotor hepático separado permite que a glucoquinase seja regulada de maneira diferente nos hepatócitos e nas células neuroendócrinas.
- As células neuroendócrinas do pâncreas, intestino e cérebro compartilham alguns aspectos comuns da produção, regulação e função da glucoquinase. Esses tecidos são coletivamente referidos como células "neuroendócrinas" neste contexto.
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Células beta e células alfa das ilhotas pancreáticas
- As células beta liberam insulina em resposta ao aumento dos níveis de glicose. A insulina permite que muitos tipos de células importem e usem glicose e sinaliza ao fígado para sintetizar glicogênio. As células alfa produzem menos glucagon em resposta aos níveis crescentes de glicose e mais glucagon se a glicose no sangue estiver baixa. O glucagon serve como um sinal para o fígado quebrar o glicogênio e liberar a glicose no sangue. A glicocinase nas células beta atua como um sensor de glicose, amplificando a secreção de insulina à medida que a glicose no sangue aumenta.
- Na célula beta pancreática, a glucoquinase é uma enzima reguladora chave. A glucoquinase é muito importante na regulação da secreção de insulina e é conhecida como o sensor de células beta pancreáticas. Mutações no gene que codifica a glucoquinase podem causar hiperglicemia e hipoglicemia por causa de seu papel central na regulação da liberação de insulina.
- Neurônios sensíveis à glicose do hipotálamo
- Em resposta aos níveis crescentes ou decrescentes de glicose, as células do hipotálamo se polarizam ou despolarizam. Entre as reações neuroendócrinas do sistema nervoso central à hipoglicemia está a ativação das respostas adrenérgicas do sistema nervoso autônomo . A glicocinase provavelmente serve como um sinal de glicose aqui também. A glucoquinase também foi encontrada nas células da pituitária anterior .
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Enterócitos do intestino delgado
- Este é o menos compreendido dos sistemas de sensores de glucoquinase. Parece provável que as respostas à entrada de glicose durante a digestão desempenham um papel na amplificação da secreção de insulina pela incretina durante uma refeição ou na geração de sinais de saciedade do intestino para o cérebro.
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Células beta e células alfa das ilhotas pancreáticas
Distribuição entre as espécies
A glucoquinase hepática ocorre amplamente, mas não universalmente, em todas as espécies de vertebrados. A estrutura do gene e a sequência de aminoácidos são altamente conservadas entre a maioria dos mamíferos (por exemplo, a glucoquinase de rato e humana é mais de 80% homóloga). No entanto, existem algumas exceções incomuns: por exemplo, não foi descoberto em gatos e morcegos , embora alguns répteis , pássaros , anfíbios e peixes o tenham. Ainda não foi determinado se a glucoquinase ocorre de forma semelhante no pâncreas e em outros órgãos. Postula-se que a presença de glucoquinase no fígado reflete a facilidade com que os carboidratos podem ser incluídos na dieta dos animais .
Função e regulação
A maior parte da glucoquinase em um mamífero é encontrada no fígado, e a glucoquinase fornece aproximadamente 95% da atividade da hexoquinase nos hepatócitos. A fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato (G6P) pela glucoquinase é a primeira etapa da síntese de glicogênio e da glicólise no fígado.
Quando há bastante glicose disponível, a síntese de glicogênio prossegue na periferia dos hepatócitos até que as células estejam repletas de glicogênio. O excesso de glicose é então cada vez mais convertido em triglicerídeos para exportação e armazenamento no tecido adiposo. A atividade da glicocinase no citoplasma aumenta e diminui com a disponibilidade de glicose.
G6P, o produto da glucoquinase, é o substrato principal da síntese de glicogênio, e a glucoquinase tem uma estreita associação funcional e regulatória com a síntese de glicogênio. Quando maximamente ativos, GK e glicogênio sintase parecem estar localizados nas mesmas áreas periféricas do citoplasma dos hepatócitos em que ocorre a síntese de glicogênio. O suprimento de G6P afeta a taxa de síntese de glicogênio não apenas como substrato primário, mas por estimulação direta da glicogênio sintase e inibição da glicogênio fosforilase .
A atividade da glicocinase pode ser rapidamente amplificada ou atenuada em resposta às mudanças no suprimento de glicose, normalmente resultantes da alimentação e do jejum. A regulação ocorre em vários níveis e velocidades e é influenciada por muitos fatores que afetam principalmente dois mecanismos gerais:
- A atividade da glucoquinase pode ser amplificada ou reduzida em minutos por ações da proteína reguladora da glucoquinase (GKRP). As ações dessa proteína são influenciadas por pequenas moléculas como glicose e frutose.
- A quantidade de glucoquinase pode ser aumentada pela síntese de novas proteínas. A insulina é o principal sinal para o aumento da transcrição, operando principalmente por meio de um fator de transcrição denominado proteína de ligação do elemento regulador de esterol -1c (SREBP1c), exceto no fígado. Isso ocorre dentro de uma hora após um aumento nos níveis de insulina, como após uma refeição com carboidratos.
Transcricional
Acredita-se que a insulina agindo através da proteína -1c de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP1c) seja o mais importante ativador direto da transcrição do gene da glucoquinase em hepatócitos. SREBP1c é um transativador básico de zíper de hélice-alça-hélice (bHLHZ). Esta classe de transativadores liga-se à sequência de genes "E box" para uma série de enzimas regulatórias. O promotor do fígado no primeiro exon do gene da glucoquinase inclui essa caixa E, que parece ser o principal elemento de resposta à insulina do gene nos hepatócitos. Anteriormente, pensava-se que SREBP1c deve estar presente para a transcrição da glucoquinase em hepatócitos, no entanto, foi recentemente demonstrado que a transcrição da glucoquinase foi realizada normalmente em camundongos knock out para SREBP1c. SREBP1c aumenta em resposta a uma dieta rica em carboidratos, presumido como um efeito direto da elevação frequente de insulina. O aumento da transcrição pode ser detectado em menos de uma hora após os hepatócitos serem expostos aos níveis crescentes de insulina.
Frutose-2,6-bisfosfato ( F2,6P
2) também estimula a transcrição de GK, ao que parece por meio de Akt2 em vez de SREBP1c. Não se sabe se este efeito é um dos efeitos a jusante da ativação dos receptores de insulina ou independente da ação da insulina. Níveis de F2,6P
2 desempenham outros papéis amplificadores na glicólise em hepatócitos.
Outros fatores de transação suspeitos de desempenhar um papel na regulação da transcrição das células do fígado incluem:
- O fator 4-alfa nuclear hepático ( HNF4α ) é um receptor nuclear órfão importante na transcrição de muitos genes para enzimas do metabolismo de carboidratos e lipídios. Ativa a transcrição GCK .
- O fator estimulador a montante 1 ( USF1 ) é outro transativador básico de zíper de hélice-alça-hélice (bHLHZ).
- O fator nuclear hepático 6 ( HNF6 ) é um regulador da transcrição do homeodomínio da "classe de um corte". O HNF6 também está envolvido na regulação da transcrição de enzimas gliconeogênicas , como glicose-6-fosfatase e fosfoenolpiruvato carboxicinase .
Hormonal e dietético
A insulina é de longe o mais importante dos hormônios que têm efeitos diretos ou indiretos na expressão e atividade da glucoquinase no fígado. A insulina parece afetar a transcrição e a atividade da glucoquinase por meio de várias vias diretas e indiretas. Enquanto os níveis crescentes de glicose na veia porta aumentam a atividade da glucoquinase, o aumento concomitante da insulina amplifica esse efeito pela indução da síntese de glucoquinase. A transcrição da glucoquinase começa a aumentar dentro de uma hora após o aumento dos níveis de insulina. A transcrição da glucoquinase torna-se quase indetectável na inanição prolongada, privação severa de carboidratos ou diabetes não tratada com deficiência de insulina.
Os mecanismos pelos quais a insulina induz a glucoquinase podem envolver as principais vias intracelulares de ação da insulina, a cascata da quinase regulada por sinal extracelular (ERK 1/2) e a cascata da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3-K). O último pode operar por meio do transativador FOXO1.
No entanto, como seria de se esperar, dado seu efeito antagônico na síntese de glicogênio, o glucagon e seu segundo mensageiro intracelular cAMP suprime a transcrição e a atividade da glucoquinase, mesmo na presença de insulina.
Outros hormônios, como triiodotironina ( T
3) e os glicocorticóides fornecem efeitos permissivos ou estimulantes sobre a glucocinase em certas circunstâncias. A biotina e o ácido retinóico aumentam a transcrição do mRNA de GCK, bem como a atividade de GK. Os ácidos graxos em quantidades significativas amplificam a atividade da GK no fígado, enquanto o acil-CoA de cadeia longa a inibe.
Hepático
A glicocinase pode ser rapidamente ativada e inativada nos hepatócitos por uma nova proteína reguladora (proteína reguladora da glicocinase ), que opera para manter uma reserva inativa de GK, que pode ser disponibilizada rapidamente em resposta aos níveis crescentes de glicose na veia porta.
O GKRP se move entre o núcleo e o citoplasma dos hepatócitos e pode ser preso ao citoesqueleto do microfilamento . Forma complexos reversíveis 1: 1 com GK e pode movê-lo do citoplasma para o núcleo. Ele atua como um inibidor competitivo com a glicose, de modo que a atividade da enzima é reduzida a quase zero enquanto ligada. Os complexos GK: GKRP são sequestrados no núcleo enquanto os níveis de glicose e frutose são baixos. O sequestro nuclear pode servir para proteger a GK da degradação por proteases citoplasmáticas . O GK pode ser rapidamente liberado do GKRP em resposta aos níveis crescentes de glicose. Ao contrário do GK nas células beta, o GK nos hepatócitos não está associado às mitocôndrias.
A frutose em pequenas quantidades (micromolares) (após fosforilação pela cetohexocinase em frutose-1-fosfato (F1P)) acelera a liberação de GK do GKRP. Essa sensibilidade à presença de pequenas quantidades de frutose permite que GKRP, GK e cetohexocinase atuem como um "sistema de detecção de frutose", que sinaliza que uma refeição mista de carboidratos está sendo digerida e acelera a utilização de glicose. No entanto, a frutose 6-fosfato (F6P) potencializa a ligação de GK por GKRP. F6P diminui a fosforilação da glicose por GK quando a glicogenólise ou gliconeogênese estão em andamento. F1P e F6P se ligam ao mesmo local no GKRP. É postulado que eles produzem 2 conformações diferentes de GKRP, uma capaz de ligar GK e a outra não.
Pancreático
Embora a maior parte da glucoquinase no corpo esteja no fígado, quantidades menores nas células beta e alfa do pâncreas, certos neurônios hipotalâmicos e células específicas (enterócitos) do intestino desempenham um papel cada vez mais apreciado na regulação do metabolismo dos carboidratos. No contexto da função da glucoquinase, esses tipos de células são referidos coletivamente como tecidos neuroendócrinos e compartilham alguns aspectos da regulação e função da glucoquinase, especialmente o promotor neuroendócrino comum. Das células neuroendócrinas, as células beta das ilhotas pancreáticas são as mais estudadas e melhor compreendidas. É provável que muitas das relações regulatórias descobertas nas células beta também existam em outros tecidos neuroendócrinos com a glucoquinase.
Um sinal para insulina
Nas células das ilhotas beta , a atividade da glucoquinase serve como um controle principal para a secreção de insulina em resposta aos níveis crescentes de glicose no sangue. Conforme o G6P é consumido, quantidades crescentes de ATP iniciam uma série de processos que resultam na liberação de insulina. Uma das consequências imediatas do aumento da respiração celular é um aumento nas concentrações de NADH e NADPH (coletivamente referidas como NAD (P) H). Essa mudança no status redox das células beta resulta no aumento dos níveis de cálcio intracelular , fechamento dos canais K ATP , despolarização da membrana celular, fusão dos grânulos secretores de insulina com a membrana e liberação de insulina no sangue.
É como um sinal para a liberação de insulina que a glucoquinase exerce o maior efeito nos níveis de açúcar no sangue e na direção geral do metabolismo dos carboidratos. A glicose, por sua vez, influencia tanto a atividade imediata quanto a quantidade de glucoquinase produzida nas células beta.
Regulação em células beta
A glicose amplifica imediatamente a atividade da glicocinase pelo efeito de cooperatividade.
Um segundo importante regulador rápido da atividade da glucoquinase nas células beta ocorre pela interação direta proteína-proteína entre a glucocinase e a "enzima bifuncional" (fosfofrutocinase-2 / frutose-2,6-bisfosfatase), que também desempenha um papel na regulação da glicólise . Esta associação física estabiliza a glucoquinase em uma conformação cataliticamente favorável (um tanto oposta ao efeito da ligação de GKRP) que aumenta sua atividade.
Em apenas 15 minutos, a glicose pode estimular a transcrição GCK e a síntese de glucoquinase por meio da insulina. A insulina é produzida pelas células beta, mas parte dela atua nos receptores de insulina do tipo B das células beta , proporcionando uma amplificação autócrina de feedback positivo da atividade da glucoquinase. A amplificação posterior ocorre pela ação da insulina (via receptores do tipo A) para estimular sua própria transcrição.
A transcrição do gene GCK é iniciada por meio do promotor "a montante" ou neuroendócrino. Este promotor, em contraste com o promotor do fígado, possui elementos homólogos a outros promotores de genes induzidos pela insulina. Entre os prováveis fatores de transação estão Pdx-1 e PPARγ . Pdx-1 é um fator de transcrição do homeodomínio envolvido na diferenciação do pâncreas. PPARγ é um receptor nuclear que responde às drogas da glitazona, aumentando a sensibilidade à insulina.
Associação com grânulos secretores de insulina
Grande parte, mas não toda, a glucoquinase encontrada no citoplasma das células beta está associada aos grânulos secretores de insulina e às mitocôndrias. A proporção assim "ligada" cai rapidamente em resposta ao aumento da secreção de glicose e insulina. Foi sugerido que a ligação serve a um propósito semelhante ao da proteína reguladora da glucoquinase hepática - proteger a glucoquinase da degradação para que esteja rapidamente disponível conforme a glicose aumenta. O efeito é amplificar a resposta da glucoquinase à glicose mais rapidamente do que a transcrição.
Supressão de glucagon em células alfa
Também foi proposto que a glucoquinase desempenha um papel na detecção de glicose das células alfa pancreáticas , mas a evidência é menos consistente, e alguns pesquisadores não encontraram nenhuma evidência da atividade da glucoquinase nessas células. As células alfa ocorrem nas ilhotas pancreáticas, misturadas com células beta e outras células. Enquanto as células beta respondem ao aumento dos níveis de glicose secretando insulina, as células alfa respondem reduzindo a secreção de glucagon . Quando a concentração de glicose no sangue cai para níveis hipoglicêmicos , as células alfa liberam glucagon. O glucagon é um hormônio protéico que bloqueia o efeito da insulina nos hepatócitos, induzindo glicogenólise, gliconeogênese e redução da atividade da glucoquinase nos hepatócitos. O grau em que a supressão do glucagon pela glicose é um efeito direto da glicose via glucoquinase nas células alfa, ou um efeito indireto mediado pela insulina ou outros sinais das células beta, ainda é incerto.
Hipotalâmico
Enquanto todos os neurônios usam glicose como combustível, certos neurônios sensores de glicose alteram suas taxas de disparo em resposta a níveis crescentes ou decrescentes de glicose. Esses neurônios sensíveis à glicose estão concentrados principalmente no núcleo ventromedial e no núcleo arqueado do hipotálamo , que regulam muitos aspectos da homeostase da glicose (especialmente a resposta à hipoglicemia), utilização de combustível, saciedade e apetite e manutenção do peso . Esses neurônios são mais sensíveis às alterações da glicose na faixa de glicose de 0,5–3,5 mmol / L.
A glucoquinase foi encontrada no cérebro em grande parte nas mesmas áreas que contêm neurônios sensíveis à glicose, incluindo os dois núcleos hipotalâmicos. A inibição da glucoquinase abole a resposta do núcleo ventromedial a uma refeição. No entanto, os níveis de glicose no cérebro são inferiores aos níveis plasmáticos, normalmente 0,5–3,5 mmol / L. Embora essa faixa corresponda à sensibilidade dos neurônios sensíveis à glicose, está abaixo da sensibilidade de inflexão ideal para a glucoquinase. A presunção, baseada em evidências indiretas e especulações, é que a glucoquinase neuronal está de alguma forma exposta aos níveis de glicose plasmática, mesmo nos neurônios.
Enterócitos e incretina
Embora a glucoquinase tenha demonstrado ocorrer em certas células (enterócitos) do intestino delgado e do estômago, sua função e regulação não foram determinadas. Foi sugerido que aqui, também, a glucoquinase serve como um sensor de glicose, permitindo que essas células forneçam uma das primeiras respostas metabólicas aos carboidratos que chegam. Suspeita-se que essas células estejam envolvidas nas funções das incretinas .
Significado clínico
Como a insulina é um dos, senão o mais importante, regulador da síntese de glucoquinase, o diabetes mellitus de todos os tipos diminui a síntese e a atividade de glucoquinase por uma variedade de mecanismos. A atividade da glicocinase é sensível ao estresse oxidativo das células, especialmente das células beta.
Cerca de 200 mutações do gene GCK da glucoquinase humana foram descobertas, que podem alterar a eficiência da ligação da glicose e da fosforilação, aumentando ou diminuindo a sensibilidade da secreção de insulina das células beta em resposta à glicose e produzindo hiperglicemia ou hipoglicemia clinicamente significativa .
Diabetes mellitus
As mutações GCK reduzem a eficiência funcional da molécula de glucoquinase. A heterozigosidade para alelos com atividade enzimática reduzida resulta em um limiar mais alto para a liberação de insulina e hiperglicemia persistente e leve. Esta condição é conhecida como diabetes do início na maturidade dos jovens , tipo 2 (MODY2). A visão geral mais recente da mutação GCK observada em pacientes afirma 791 mutações, das quais 489 podem causar diabetes MODY e, portanto, reduzir a eficiência funcional da molécula de glucoquinase.
A homozigotia para alelos GCK com função reduzida pode causar deficiência congênita grave de insulina, resultando em diabetes neonatal persistente .
Hipoglicemia hiperinsulinêmica
Algumas mutações foram encontradas para aumentar a secreção de insulina. A heterozigosidade para ganho de mutações de função reduz o limiar de glicose que desencadeia a liberação de insulina. Isso cria hipoglicemia de padrões variados, incluindo hiperinsulinismo congênito transitório ou persistente , ou hipoglicemia em jejum ou reativa que aparece em uma idade mais avançada. A visão geral mais recente da mutação GCK observada em pacientes afirmava que 17 mutações GCK causavam hipoglicemia hiperinsulinêmica.
Homozigosidade para ganho de mutações de função não foi encontrada.
Pesquisar
Várias empresas farmacêuticas estão pesquisando moléculas que ativam a glucoquinase na esperança de que ela seja útil no tratamento de diabetes tipo 1 e tipo 2 .
Referências
links externos
- Glaser B (24/01/2013). "Hiperinsulinismo familiar" . GeneReviews . Seattle WA: Universidade de Washington, Seattle. PMID 20301549 . NBK1375.
- De León DD, Stanley CA (23 de janeiro de 2014). "Diabetes Mellitus Neonatal Permanente" . Em Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReview . Seattle WA: Universidade de Washington, Seattle. PMID 20301620 . NBK1447.
links externos
- Glucokinase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
