Glicolise - Glycolysis

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A via metabólica da glicólise converte a glicose em piruvato por meio de uma série de metabólitos intermediários.    Cada modificação química é realizada por uma enzima diferente.   As etapas 1 e 3 consomem ATP e  as etapas 7 e 10 produzem ATP. Como as etapas 6–10 ocorrem duas vezes por molécula de glicose, isso leva a uma produção líquida de ATP.
Resumo da respiração aeróbica

A glicólise é a via metabólica que converte a glicose C 6 H 12 O 6 em ácido pirúvico , CH 3 COCOOH. A energia livre liberada neste processo é usada para formar as moléculas de adenosina trifosfato (ATP) de alta energia e o dinucleotídeo adenina nicotinamida reduzido (NADH). A glicólise é uma sequência de dez reações catalisadas por enzimas .

A glicólise é uma via metabólica que não requer oxigênio. A ampla ocorrência de glicólise em outras espécies indica que se trata de uma antiga via metabólica. De fato, as reações que compõem a glicólise e sua via paralela, a via da pentose fosfato , ocorrem nas condições livres de oxigênio dos oceanos arqueanos , também na ausência de enzimas, catalisadas por metal.

Na maioria dos organismos, a glicólise ocorre na parte líquida das células, o citosol . O tipo mais comum de glicólise é a via Embden – Meyerhof – Parnas (EMP) , que foi descoberta por Gustav Embden , Otto Meyerhof e Jakub Karol Parnas . A glicólise também se refere a outras vias, como a via de Entner-Doudoroff e várias vias heterofermentativas e homofermentativas. No entanto, a discussão aqui será limitada ao caminho Embden – Meyerhof – Parnas.

A via da glicólise pode ser separada em duas fases:

  1. Fase de investimento - em que o ATP é consumido
  2. Fase de rendimento - em que mais ATP é produzido do que originalmente consumido

Visão geral

A reação geral da glicólise é:

 

+ 2 [NAD] +
+ 2 [ADP]
+ 2 [P] i

 

Seta de reação para a direita

2 × piruvato

2 ×  Pyruvate skeletal.svg

 

+ 2 [NADH]
+ 2 H +
+ 2 [ATP]
+ 2 H 2 O
Visão geral da via da glicólise.

O uso de símbolos nesta equação faz com que pareça desequilibrado em relação aos átomos de oxigênio, átomos de hidrogênio e cargas. O equilíbrio do átomo é mantido pelos dois grupos de fosfato (P i ):

As cargas são equilibradas pela diferença entre ADP e ATP. No ambiente celular, todos os três grupos hidroxila de ADP se dissociam em −O - e H + , dando ADP 3− , e este íon tende a existir em uma ligação iônica com Mg 2+ , dando ADPMg - . O ATP se comporta de forma idêntica, exceto que tem quatro grupos hidroxila, dando ATPMg 2− . Quando essas diferenças, juntamente com as cargas verdadeiras nos dois grupos de fosfato, são consideradas juntas, as cargas líquidas de -4 em cada lado são equilibradas.

Para fermentações simples , o metabolismo de uma molécula de glicose em duas moléculas de piruvato tem um rendimento líquido de duas moléculas de ATP. A maioria das células realizará outras reações para "retribuir" o NAD + usado e produzir um produto final de etanol ou ácido láctico . Muitas bactérias usam compostos inorgânicos como aceitadores de hidrogênio para regenerar o NAD + .

As células que realizam respiração aeróbica sintetizam muito mais ATP, mas não como parte da glicólise. Essas reações aeróbicas adicionais usam piruvato e NADH + H + da glicólise. A respiração aeróbica eucariótica produz aproximadamente 34 moléculas adicionais de ATP para cada molécula de glicose, no entanto, a maioria delas é produzida por um mecanismo muito diferente da fosforilação em nível de substrato na glicólise.

A produção de energia mais baixa, por glicose, da respiração anaeróbica em relação à respiração aeróbia, resulta em maior fluxo através da via sob condições de hipóxia (baixo oxigênio), a menos que fontes alternativas de substratos anaerobicamente oxidáveis, como ácidos graxos, sejam encontradas.

História

A via da glicólise, como é conhecida hoje, levou quase 100 anos para ser totalmente elucidada. Os resultados combinados de muitos experimentos menores foram necessários para entender o caminho como um todo.

Os primeiros passos para entender a glicólise começaram no século XIX com a indústria do vinho. Por razões econômicas, a indústria vinícola francesa procurou investigar por que o vinho às vezes ficava desagradável, em vez de fermentar em álcool. O cientista francês Louis Pasteur pesquisou essa questão durante a década de 1850, e os resultados de seus experimentos deram início ao longo caminho para elucidar o caminho da glicólise. Seus experimentos mostraram que a fermentação ocorre pela ação de microrganismos vivos , leveduras, e que o consumo de glicose da levedura diminuiu em condições aeróbias de fermentação, em comparação com as condições anaeróbias (o efeito Pasteur ).

Eduard Buchner. Fermentação livre de células descoberta.

A compreensão das etapas componentes da glicólise foram fornecidas pelos experimentos de fermentação não celular de Eduard Buchner durante a década de 1890. Buchner demonstrou que a conversão de glicose em etanol era possível usando um extrato não vivo de levedura, devido à ação de enzimas no extrato. Este experimento não só revolucionou a bioquímica, mas também permitiu que cientistas posteriores analisassem esse caminho em um ambiente de laboratório mais controlado. Em uma série de experimentos (1905-1911), os cientistas Arthur Harden e William Young descobriram mais pedaços de glicólise. Eles descobriram os efeitos regulatórios do ATP no consumo de glicose durante a fermentação do álcool. Eles também esclarecem o papel de um composto como intermediário da glicólise: a frutose 1,6-bifosfato.

A elucidação da frutose 1,6-bifosfato foi realizada medindo os níveis de CO 2 quando o suco de levedura foi incubado com glicose. A produção de CO 2 aumentou rapidamente e depois diminuiu. Harden e Young observaram que esse processo seria reiniciado se um fosfato inorgânico (Pi) fosse adicionado à mistura. Harden e Young deduziram que este processo produzia ésteres de fosfato orgânico, e outros experimentos permitiram que extraíssem difosfato de frutose (F-1,6-DP).

Arthur Harden e William Young junto com Nick Sheppard determinaram, em um segundo experimento, que uma fração subcelular de alto peso molecular sensível ao calor (as enzimas) e uma fração de citoplasma de baixo peso molecular insensível ao calor (ADP, ATP e NAD + e outros cofatores ) são necessários em conjunto para que a fermentação prossiga. Este experimento começou observando que o suco de levedura dialisado (purificado) não podia fermentar ou mesmo criar um fosfato de açúcar. Essa mistura foi resgatada com a adição de extrato de levedura não dialisado que havia sido fervido. Ferver o extrato de levedura torna todas as proteínas inativas (uma vez que as desnatura). A capacidade do extrato fervido mais o suco dializado para completar a fermentação sugere que os cofatores eram de caráter não proteico.

Otto Meyerhof. Um dos principais cientistas envolvidos na conclusão do quebra-cabeça da glicólise

Na década de 1920, Otto Meyerhof conseguiu ligar algumas das muitas peças individuais da glicólise descobertas por Buchner, Harden e Young. Meyerhof e sua equipe conseguiram extrair diferentes enzimas glicolíticas do tecido muscular e combiná-las para criar artificialmente a via do glicogênio ao ácido lático.

Em um artigo, Meyerhof e o cientista Renate Junowicz-Kockolaty investigaram a reação que divide a frutose 1,6-difosfato em dois fosfatos triose. Trabalhos anteriores propuseram que a divisão ocorria por meio de 1,3-difosfogliceraldeído mais uma enzima oxidante e mase aconchegante. Meyerhoff e Junowicz descobriram que a constante de equilíbrio para a reação de isomerase e aldoses não foi afetada por fosfatos inorgânicos ou qualquer outra massa aconchegante ou enzimas oxidantes. Eles ainda removeram o difosfogliceraldeído como um possível intermediário na glicólise.

Com todas essas peças disponíveis na década de 1930, Gustav Embden propôs um esboço detalhado e passo a passo dessa via que hoje conhecemos como glicólise. As maiores dificuldades em determinar os meandros da via foram devido ao tempo de vida muito curto e às baixas concentrações em estado estacionário dos intermediários das reações glicolíticas rápidas. Na década de 1940, Meyerhof, Embden e muitos outros bioquímicos finalmente concluíram o quebra-cabeça da glicólise. A compreensão da via isolada foi ampliada nas décadas subsequentes, para incluir mais detalhes sobre sua regulação e integração com outras vias metabólicas.

Sequência de reações

Resumo das reações

ATP
ADP
Seta de reação para a direita com substrato (s) menor (es) do canto superior esquerdo e produto (s) menor (es) para canto superior direito

+

+
NAD + + P i
NADH + H +
Seta de reação reversível esquerda-direita com substrato (s) direto (s) menor (is) do canto superior esquerdo, produto (s) direto (s) menor (es) para o canto superior direito, substrato (s) reverso (s) secundário (s) do lado direito inferior e produto (s) reverso (s) secundário (s) para o lado esquerdo inferior
NAD + + P i
NADH + H +
2 ×  1,3-bisfosfo-D-glicerato.svg
ADP
ATP
Seta de reação reversível esquerda-direita com substrato (s) direto (s) menor (is) do canto superior esquerdo, produto (s) direto (s) menor (es) para o canto superior direito, substrato (s) reverso (s) secundário (s) do lado direito inferior e produto (s) reverso (s) secundário (s) para o lado esquerdo inferior
ADP
ATP
2 ×  3-fosfo-D-glicerato.svg
2 ×  2-fosfo-D-glicerato wpmp.svg
 
H 2 O
Seta de reação reversível esquerda-direita com produto (s) direto (s) menor (es) para cima à direita e substrato (s) reverso (s) menor (is) da direita inferior
 
H 2 O
2 ×  Fosfoenolpiruvato wpmp.svg

2 × piruvato

2 ×  Pyruvat.svg

Fase preparatória

As cinco primeiras etapas da glicólise são consideradas fase preparatória (ou de investimento), pois consomem energia para converter a glicose em dois fosfatos de açúcar de três carbonos ( G3P ).

d - Glicose ( Glc ) Hexoquinase glucoquinase ( HK )
uma transferase
α- d - Glicose-6-fosfato ( G6P )
D-glucose wpmp.svg   Alfa-D-glicose-6-fosfato wpmp.svg
ATP H + + ADP
Seta de reação bioquímica para a frente YYNN horiz med.svg
 
 

A primeira etapa é a fosforilação da glicose por uma família de enzimas chamadas hexocinases para formar a glicose 6-fosfato (G6P). Essa reação consome ATP, mas atua para manter a concentração de glicose baixa, promovendo o transporte contínuo de glicose para o interior da célula através dos transportadores da membrana plasmática. Além disso, bloqueia o vazamento de glicose - a célula carece de transportadores para G6P e a difusão livre para fora da célula é impedida devido à natureza carregada de G6P. A glicose pode, alternativamente, ser formada a partir da fosforólise ou hidrólise do amido ou glicogênio intracelular.

Em animais , uma isozima da hexoquinase chamada glucoquinase também é usada no fígado, que tem uma afinidade muito menor pela glicose ( Km nas proximidades da glicemia normal) e difere nas propriedades regulatórias. A afinidade de substrato diferente e a regulação alternativa desta enzima são um reflexo do papel do fígado na manutenção dos níveis de açúcar no sangue.

Cofatores: Mg 2+


α- d - glicose 6-fosfato ( G6P ) Fosfoglucoisomerase ( PGI )
uma isomerase
β- d - Frutose 6-fosfato ( F6P )
Alfa-D-glicose-6-fosfato wpmp.svg   Beta-D-frutose-6-fosfato wpmp.png
Seta de reação bioquímica reversível NNNN horiz med.svg
 
 

G6P é então reorganizado em frutose 6-fosfato (F6P) pela glicose fosfato isomerase . A frutose também pode entrar na via glicolítica por fosforilação neste ponto.

A mudança na estrutura é uma isomerização, na qual o G6P foi convertido em F6P. A reação requer uma enzima, a fosfoglucose isomerase, para prosseguir. Esta reação é livremente reversível em condições normais de células. No entanto, muitas vezes é impulsionado para a frente por causa de uma baixa concentração de F6P, que é constantemente consumida durante a próxima etapa da glicólise. Em condições de alta concentração de F6P, esta reação ocorre prontamente ao contrário. Esse fenômeno pode ser explicado pelo Princípio de Le Chatelier . A isomerização em um açúcar ceto é necessária para a estabilização do carbanião na quarta etapa da reação (abaixo).


β- d - Frutose 6-fosfato ( F6P ) Fosfofrutocinase ( PFK-1 )
uma transferase
β- d - Frutose 1,6-bifosfato ( F1,6BP )
Beta-D-frutose-6-fosfato wpmp.png   Beta-D-frutose-1,6-bisfosfato wpmp.svg
ATP H + + ADP
Seta de reação bioquímica para a frente YYNN horiz med.svg
 
 

O gasto de energia de outro ATP nesta etapa é justificado de 2 maneiras: O processo glicolítico (até esta etapa) torna-se irreversível, e a energia fornecida desestabiliza a molécula. Como a reação catalisada pela fosfofrutocinase 1 (PFK-1) é acoplada à hidrólise do ATP (uma etapa energeticamente favorável), ela é, em essência, irreversível e uma via diferente deve ser usada para fazer a conversão reversa durante a gliconeogênese . Isso torna a reação um ponto regulatório chave (veja abaixo). Esta também é a etapa de limitação de taxa.

Além disso, o segundo evento de fosforilação é necessário para permitir a formação de dois grupos carregados (ao invés de apenas um) na etapa subsequente da glicólise, garantindo a prevenção da difusão livre de substratos para fora da célula.

A mesma reação também pode ser catalisada pela fosfofrutocinase dependente de pirofosfato ( PFP ou PPi-PFK ), que é encontrada na maioria das plantas, algumas bactérias, arquéias e protistas, mas não em animais. Esta enzima usa pirofosfato (PPi) como doador de fosfato em vez de ATP. É uma reação reversível, aumentando a flexibilidade do metabolismo glicolítico. Uma variante da enzima PFK dependente de ADP mais rara foi identificada em espécies arqueanas.

Cofatores: Mg 2+


β- d - Frutose 1,6-bifosfato ( F1,6BP ) Frutose-bisfosfato aldolase ( ALDO )
uma liase
d - Gliceraldeído 3-fosfato ( GADP ) Fosfato de diidroxiacetona ( DHAP )
Beta-D-frutose-1,6-bisfosfato wpmp.svg D-gliceraldeído-3-fosfato wpmp.png + Glicerona-fosfato wpmp.png
Seta de reação bioquímica reversível NNNN horiz med.svg

A desestabilização da molécula na reação anterior permite que o anel de hexose seja dividido pela aldolase em dois açúcares triose: fosfato de diidroxiacetona (uma cetose) e gliceraldeído 3-fosfato (uma aldose). Existem duas classes de aldolases: aldolases de classe I, presentes em animais e plantas, e aldolases de classe II, presentes em fungos e bactérias; as duas classes usam mecanismos diferentes na clivagem do anel cetose.

Elétrons deslocalizados na clivagem da ligação carbono-carbono associada ao grupo álcool. O carbanião resultante é estabilizado pela estrutura do próprio carbanião por meio da distribuição de carga de ressonância e pela presença de um grupo protético de íon carregado.


Fosfato de diidroxiacetona ( DHAP ) Triosefosfato isomerase ( TPI )
uma isomerase
d - Gliceraldeído 3-fosfato ( GADP )
Glicerona-fosfato wpmp.png   D-gliceraldeído-3-fosfato wpmp.png
Seta de reação bioquímica reversível NNNN horiz med.svg
 
 

A triosefosfato isomerase rapidamente interconverte o fosfato de diidroxiacetona com o gliceraldeído 3-fosfato ( GADP ), que prossegue para a glicólise. Isso é vantajoso, pois direciona o fosfato de diidroxiacetona pela mesma via do gliceraldeído 3-fosfato, simplificando a regulação.

Fase de pagamento

A segunda metade da glicólise é conhecida como fase de pay-off, caracterizada por um ganho líquido das moléculas ricas em energia ATP e NADH. Como a glicose leva a dois açúcares triose na fase preparatória, cada reação na fase de compensação ocorre duas vezes por molécula de glicose. Isso produz 2 moléculas de NADH e 4 moléculas de ATP, levando a um ganho líquido de 2 moléculas de NADH e 2 moléculas de ATP da via glicolítica por glicose.

Gliceraldeído 3-fosfato ( GADP ) Gliceraldeído fosfato desidrogenase ( GAPDH )
uma oxidorredutase
d - 1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3BPG )
D-gliceraldeído-3-fosfato wpmp.png   1,3-bisphospho-D-glycerate.png
NAD + + P i NADH + H +
Seta de reação bioquímica reversível YYYY horiz med.svg
   
 
 

Os grupos aldeído dos açúcares triose são oxidados , e fosfato inorgânico é adicionado a eles, formando 1,3-bisfosfoglicerato .

O hidrogênio é usado para reduzir duas moléculas de NAD + , um carreador de hidrogênio, para dar NADH + H + para cada triose.

O equilíbrio do átomo de hidrogênio e o equilíbrio da carga são mantidos porque o grupo fosfato (P i ) realmente existe na forma de um ânion hidrogenofosfato (HPO 4 2− ), que se dissocia para contribuir com o íon H + extra e dá uma carga líquida de - 3 em ambos os lados.

Aqui, arsenato (AsO 4 3− ), um ânion semelhante ao fosfato inorgânico pode substituir o fosfato como substrato para formar 1-arseno-3-fosfoglicerato. Este, no entanto, é instável e hidrolisa prontamente para formar 3-fosfoglicerato , o intermediário na próxima etapa da via. Como consequência de contornar esta etapa, a molécula de ATP gerada a partir de 1-3 bisfosfogliceratos na próxima reação não será produzida, mesmo que a reação prossiga. Como resultado, o arseniato é um desacoplador da glicólise.


1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3BPG ) Fosfoglicerato quinase ( PGK )
a transferase
3-Fosfoglicerato ( 3PG )
1,3-bisphospho-D-glycerate.png   3-fosfo-D-glicerato wpmp.png
ADP ATP
Seta de reação bioquímica reversível YYYY horiz med.svg
   
 
  Fosfoglicerato quinase ( PGK )

Esta etapa consiste na transferência enzimática de um grupo fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato para ADP pela fosfoglicerato quinase , formando ATP e 3-fosfoglicerato . Nesta etapa, a glicólise atingiu o ponto de equilíbrio: 2 moléculas de ATP foram consumidas e 2 novas moléculas foram sintetizadas. Esta etapa, uma das duas etapas de fosforilação em nível de substrato , requer ADP; assim, quando a célula tem bastante ATP (e pouco ADP), essa reação não ocorre. Como o ATP se decompõe com relativa rapidez quando não é metabolizado, esse é um ponto regulatório importante na via glicolítica.

ADP realmente existe como ADPMg - , e ATP como ATPMg 2− , equilibrando as cargas em −5 em ambos os lados.

Cofatores: Mg 2+


3-Fosfoglicerato ( 3PG ) Fosfoglicerato mutase ( PGM )
a mutase
2-Fosfoglicerato ( 2PG )
3-fosfo-D-glicerato wpmp.png   2-fosfo-D-glicerato wpmp.png
Seta de reação bioquímica reversível NNNN horiz med.svg
 
 

A fosfoglicerato mutase isomeriza o 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato .


2-Fosfoglicerato ( 2PG ) Enolase ( ENO )
uma liase
Fosfoenolpiruvato ( PEP )
2-fosfo-D-glicerato wpmp.png   Fosfoenolpiruvato wpmp.png
H 2 O
Reação bioquímica seta reversível NYYN horiz med.svg
 
 
  Enolase ( ENO )

Em seguida, a enolase converte o 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato . Esta reação é uma reação de eliminação envolvendo um mecanismo E1cB .

Cofatores: 2 Mg 2+ , um íon "conformacional" para coordenar com o grupo carboxilato do substrato e um íon "catalítico" que participa da desidratação.


Fosfoenolpiruvato ( PEP ) Piruvato quinase ( PK )
uma transferase
Piruvato ( Pyr )
Fosfoenolpiruvato wpmp.png   Pyruvate wpmp.png
ADP + H + ATP
Seta de reação bioquímica para a frente YYNN horiz med.svg
 
 

Uma fosforilação final em nível de substrato agora forma uma molécula de piruvato e uma molécula de ATP por meio da enzima piruvato quinase . Isso serve como uma etapa regulatória adicional, semelhante à etapa de fosfoglicerato quinase.

Cofatores: Mg 2+

Lógica bioquímica

A existência de mais de um ponto de regulação indica que intermediários entre esses pontos entram e saem da via da glicólise por outros processos. Por exemplo, na primeira etapa regulada, a hexoquinase converte a glicose em glicose-6-fosfato. Em vez de continuar pela via da glicólise, esse intermediário pode ser convertido em moléculas de armazenamento de glicose, como glicogênio ou amido . A reação reversa, quebrando, por exemplo, glicogênio, produz principalmente glicose-6-fosfato; muito pouca glicose livre é formada na reação. A glicose-6-fosfato assim produzida pode entrar na glicólise após o primeiro ponto de controle.

Na segunda etapa regulada (a terceira etapa da glicólise), a fosfofrutocinase converte a frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato, que então é convertido em gliceraldeído-3-fosfato e fosfato de dihidroxiacetona. O fosfato de dihidroxiacetona pode ser removido da glicólise por conversão em glicerol-3-fosfato, que pode ser usado para formar triglicerídeos. Por outro lado, os triglicerídeos podem ser decompostos em ácidos graxos e glicerol; o último, por sua vez, pode ser convertido em fosfato de diidroxiacetona, que pode entrar na glicólise após o segundo ponto de controle.

Mudanças de energia grátis

Concentrações de metabólitos nos eritrócitos
Composto Concentração / mM
Glicose 5.0
Glicose-6-fosfato 0,083
Frutose-6-fosfato 0,014
Frutose-1,6-bisfosfato 0,031
Fosfato de dihidroxiacetona 0,14
Gliceraldeído-3-fosfato 0,019
1,3-bisfosfoglicerato 0,001
2,3-bisfosfoglicerato 4,0
3-Fosfoglicerato 0,12
2-Fosfoglicerato 0,03
Fosfoenolpiruvato 0,023
Piruvato 0,051
ATP 1,85
ADP 0,14
P i 1.0

A mudança na energia livre, Δ G , para cada etapa na via da glicólise pode ser calculada usando Δ G = Δ G ° '+ RT ln Q , onde Q é o quociente da reação . Isso requer o conhecimento das concentrações dos metabólitos . Todos esses valores estão disponíveis para eritrócitos , com exceção das concentrações de NAD + e NADH. A proporção de NAD + para NADH no citoplasma é de aproximadamente 1000, o que torna a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato (etapa 6) mais favorável.

Usando as concentrações medidas de cada etapa e as mudanças padrão de energia livre, a mudança real de energia livre pode ser calculada. (Negligenciar isso é muito comum - o delta G da hidrólise do ATP nas células não é a mudança de energia livre padrão da hidrólise do ATP citada nos livros).

Mudança na energia livre para cada etapa da glicólise
Etapa Reação Δ G ° '/ (kJ / mol) Δ G / (kJ / mol)
1 Glicose + ATP 4− → Glicose-6-fosfato 2− + ADP 3− + H + -16,7 -34
2 Glicose-6-fosfato 2− → Frutose-6-fosfato 2− 1,67 -2,9
3 Frutose-6-fosfato 2− + ATP 4− → Frutose-1,6-bifosfato 4− + ADP 3− + H + -14,2 -19
4 Frutose-1,6-bisfosfato 4− → Fosfato de diidroxiacetona 2− + Gliceraldeído-3-fosfato 2− 23,9 -0,23
5 Fosfato de diidroxiacetona 2− → Gliceraldeído-3-fosfato 2− 7,56 2,4
6 Gliceraldeído-3-fosfato 2− + P i 2− + NAD + → 1,3-Bisfosfoglicerato 4− + NADH + H + 6,30 -1,29
7 1,3-Bisfosfoglicerato 4− + ADP 3− → 3-Fosfoglicerato 3− + ATP 4− -18,9 0,09
8 3-Fosfoglicerato 3− → 2-Fosfoglicerato 3− 4,4 0,83
9 2-Fosfoglicerato 3− → Fosfoenolpiruvato 3− + H 2 O 1,8 1,1
10 Fosfoenolpiruvato 3− + ADP 3− + H + → Piruvato - + ATP 4− -31,7 -23,0

Medindo as concentrações fisiológicas de metabólitos em um eritrócito, parece que cerca de sete das etapas da glicólise estão em equilíbrio para aquele tipo de célula. Três das etapas - aquelas com grandes mudanças negativas de energia livre - não estão em equilíbrio e são referidas como irreversíveis ; tais etapas estão frequentemente sujeitas a regulamentação.

A etapa 5 na figura é mostrada atrás das outras etapas, porque essa etapa é uma reação lateral que pode diminuir ou aumentar a concentração do gliceraldeído-3-fosfato intermediário. Esse composto é convertido em fosfato de diidroxiacetona pela enzima triose fosfato isomerase, que é uma enzima cataliticamente perfeita ; sua taxa é tão rápida que se pode presumir que a reação está em equilíbrio. O fato de que Δ G não é zero indica que as concentrações reais no eritrócito não são conhecidas com precisão.

Regulamento

As enzimas são os principais componentes que conduzem a via metabólica e, portanto, explorar os mecanismos reguladores dessas enzimas nos dará uma visão dos processos regulatórios que afetam a glicólise. Existem no total 9 etapas primárias na glicólise, que é conduzida por 14 enzimas diferentes. As enzimas podem ser modificadas ou afetadas usando 5 processos regulatórios principais, incluindo modificação pós-tradução (PTM) e localização.

Mecanismos biológicos pelos quais as enzimas são reguladas

1. Expressão gênica
2. Alosteria
3. Interação proteína-proteína (PPI)
4. Modificação pós-tradução (PTM)
5. Localização

Regulação pela insulina em animais

Em animais, a regulação dos níveis de glicose no sangue pelo pâncreas em conjunto com o fígado é uma parte vital da homeostase . As células beta nas ilhotas pancreáticas são sensíveis à concentração de glicose no sangue. Um aumento na concentração de glicose no sangue faz com que eles liberem insulina no sangue, o que tem um efeito particularmente no fígado, mas também nas células adiposas e musculares , fazendo com que esses tecidos removam a glicose do sangue. Quando o açúcar no sangue cai, as células beta pancreáticas interrompem a produção de insulina, mas, em vez disso, estimulam as células alfa pancreáticas vizinhas a liberar glucagon no sangue. Isso, por sua vez, faz com que o fígado libere glicose no sangue, quebrando o glicogênio armazenado e por meio da gliconeogênese. Se a queda no nível de glicose no sangue for particularmente rápida ou severa, outros sensores de glicose causam a liberação de epinefrina das glândulas supra-renais para o sangue. Ele tem a mesma ação do glucagon no metabolismo da glicose, mas seu efeito é mais pronunciado. No fígado de glucagon e epinefrina causa a fosforilação da chave, limitante da taxa de glicólise enzimas, síntese de ácido gordo , a síntese de colesterol , a gluconeogénese, a glicogenólise e. A insulina tem efeito oposto sobre essas enzimas. A fosforilação e desfosforilação dessas enzimas (em última análise, em resposta ao nível de glicose no sangue) é a maneira dominante pela qual essas vias são controladas no fígado, na gordura e nas células musculares. Assim, a fosforilação da fosfofrutocinase inibe a glicólise, enquanto sua desfosforilação pela ação da insulina estimula a glicólise.

Regulação das enzimas limitantes da taxa

As quatro enzimas regulatórias são hexoquinase (ou glucoquinase no fígado), fosfofrutocinase e piruvato quinase . O fluxo através da via glicolítica é ajustado em resposta às condições dentro e fora da célula. Os fatores internos que regulam a glicólise o fazem principalmente para fornecer ATP em quantidades adequadas às necessidades da célula. Os fatores externos atuam principalmente no fígado , tecido adiposo e músculos , que podem remover grandes quantidades de glicose do sangue após as refeições (evitando assim a hiperglicemia ao armazenar o excesso de glicose como gordura ou glicogênio, dependendo do tipo de tecido). O fígado também é capaz de liberar glicose no sangue entre as refeições, jejum e exercícios, evitando a hipoglicemia por meio da glicogenólise e da gliconeogênese . Estas últimas reações coincidem com a interrupção da glicólise no fígado.

Além disso, a hexoquinase e a glucoquinase atuam independentemente dos efeitos hormonais como controles nos pontos de entrada da glicose nas células de diferentes tecidos. A hexoquinase responde ao nível de glicose-6-fosfato (G6P) na célula ou, no caso da glucoquinase, ao nível de açúcar no sangue para conferir controles inteiramente intracelulares da via glicolítica em diferentes tecidos (ver abaixo ).

Quando a glicose foi convertida em G6P por hexoquinase ou glucoquinase, ela pode ser convertida em glicose-1-fosfato (G1P) para conversão em glicogênio ou, alternativamente, é convertida por glicólise em piruvato , que entra na mitocôndria onde é convertido em acetil-CoA e depois em citrato . O excesso de citrato é exportado da mitocôndria de volta para o citosol, onde ATP citrato liase regenera acetil-CoA e oxaloacetato (OAA). O acetil-CoA é então usado para a síntese de ácidos graxos e síntese de colesterol , duas formas importantes de utilizar o excesso de glicose quando sua concentração é alta no sangue. As enzimas limitadoras da taxa que catalisam essas reações desempenham essas funções quando foram desfosforiladas pela ação da insulina nas células do fígado. Entre as refeições, durante o jejum , exercício ou hipoglicemia, o glucagon e a epinefrina são liberados no sangue. Isso faz com que o glicogênio do fígado seja novamente convertido em G6P e, em seguida, convertido em glicose pela enzima glicose 6-fosfatase específica do fígado e liberado no sangue. O glucagon e a epinefrina também estimulam a gliconeogênese, que converte substratos não-carboidratos em G6P, que se junta ao G6P derivado do glicogênio ou o substitui quando o estoque de glicogênio do fígado se esgota. Isso é crítico para o funcionamento do cérebro, uma vez que o cérebro utiliza a glicose como fonte de energia na maioria das condições. A fosforilação simultânea de, particularmente, fosfofrutocinase , mas também, até certo ponto, piruvato quinase, evita que a glicólise ocorra ao mesmo tempo que a gliconeogênese e a glicogenólise.

Hexoquinase e glucoquinase

Todas as células contêm a enzima hexoquinase , que catalisa a conversão da glicose que entrou na célula em glicose-6-fosfato (G6P). Como a membrana celular é impermeável ao G6P, a hexoquinase atua essencialmente para transportar a glicose para as células, das quais não pode mais escapar. A hexoquinase é inibida por altos níveis de G6P na célula. Assim, a taxa de entrada de glicose nas células depende parcialmente de quão rápido o G6P pode ser eliminado pela glicólise e pela síntese de glicogênio (nas células que armazenam glicogênio, ou seja, fígado e músculos).

A glucoquinase , ao contrário da hexoquinase , não é inibida por G6P. Ocorre nas células do fígado e só fosforila a glicose que entra na célula para formar glicose-6-fosfato (G6P), quando a glicose no sangue é abundante. Sendo esta a primeira etapa da via glicolítica no fígado, ela, portanto, confere uma camada adicional de controle da via glicolítica neste órgão.

Fosfofrutocinase

A fosfofrutocinase é um importante ponto de controle da via glicolítica, uma vez que é uma das etapas irreversíveis e possui principais efetores alostéricos, AMP e frutose 2,6-bifosfato (F2,6BP).

A frutose 2,6-bifosfato (F2,6BP) é um ativador muito potente da fosfofrutocinase (PFK-1) que é sintetizado quando a F6P é fosforilada por uma segunda fosfofrutocinase ( PFK2 ). No fígado, quando o açúcar no sangue é baixo e glucagon eleva o AMPc, PFK2 é fosforilada pela proteína quinase A . A fosforilação inativa PFK2 , e outro domínio nesta proteína torna-se ativo como frutose bisfosfatase-2 , que converte F2,6BP de volta em F6P. Tanto o glucagon quanto a epinefrina causam altos níveis de cAMP no fígado. O resultado de níveis mais baixos de frutose-2,6-bifosfato hepático é uma diminuição na atividade da fosfofrutocinase e um aumento na atividade da frutose 1,6-bifosfatase , de modo que a gliconeogênese (em essência, "glicólise reversa") é favorecida. Isso é consistente com o papel do fígado nessas situações, uma vez que a resposta do fígado a esses hormônios é liberar glicose para o sangue.

O ATP compete com o AMP pelo sítio efetor alostérico na enzima PFK. As concentrações de ATP nas células são muito maiores do que as de AMP, normalmente 100 vezes maiores, mas a concentração de ATP não muda mais do que cerca de 10% em condições fisiológicas, enquanto uma queda de 10% no ATP resulta em um aumento de 6 vezes no AMP. Assim, a relevância do ATP como efetor alostérico é questionável. Um aumento no AMP é uma consequência de uma diminuição na carga de energia na célula.

O citrato inibe a fosfofrutocinase quando testado in vitro , aumentando o efeito inibitório do ATP. No entanto, é duvidoso que este seja um efeito significativo in vivo , porque o citrato no citosol é utilizado principalmente para a conversão em acetil-CoA para a síntese de ácidos graxos e colesterol .

TIGAR , uma enzima induzida por p53, é responsável pela regulação da fosfofrutocinase e atua protegendo contra o estresse oxidativo. TIGAR é uma enzima única com função dupla que regula F2,6BP. Ele pode se comportar como uma fosfatase (frutuose-2,6-bisfosfatase) que cliva o fosfato no carbono-2, produzindo F6P. Ele também pode se comportar como uma quinase (PFK2) adicionando um fosfato ao carbono-2 de F6P que produz F2,6BP. Em humanos, a proteína TIGAR é codificada pelo gene C12orf5 . A enzima TIGAR impedirá a progressão da glicólise, criando um acúmulo de frutose-6-fosfato (F6P), que é isomerizado em glicose-6-fosfato (G6P). O acúmulo de G6P desviará os carbonos para a via da pentose fosfato.

Piruvato quinase

A enzima piruvato quinase catalisa a última etapa da glicólise, na qual o piruvato e o ATP são formados. A piruvato quinase catalisa a transferência de um grupo fosfato de fosfoenolpiruvato (PEP) para ADP , produzindo uma molécula de piruvato e uma molécula de ATP .

Piruvato-quinase hepática é indirectamente regulada pela epinefrina e glucagon , através da proteína cinase A . Esta proteína quinase fosforila a piruvato quinase hepática para desativá-la. A piruvato quinase muscular não é inibida pela ativação da epinefrina da proteína quinase A. O glucagon sinaliza o jejum (sem glicose disponível). Assim, a glicólise é inibida no fígado, mas não é afetada no músculo durante o jejum. Um aumento do açúcar no sangue leva à secreção de insulina , que ativa a fosfoproteína fosfatase I, levando à desfosforilação e ativação da piruvato quinase. Esses controles evitam que a piruvato quinase seja ativa ao mesmo tempo que as enzimas que catalisam a reação reversa ( piruvato carboxilase e fosfoenolpiruvato carboxicinase ), evitando um ciclo fútil .

Processos pós-glicólise

O processo geral de glicólise é:

Glucose + 2 NAD + + 2 ADP + P 2 i → 2 piruvato + NADH 2 + 2 H + + 2 ATP

Se a glicólise continuasse indefinidamente, todo o NAD + seria usado e a glicólise pararia. Para permitir que a glicólise continue, os organismos devem ser capazes de oxidar o NADH de volta a NAD + . A forma como isso é realizado depende de qual aceitador de elétrons externo está disponível.

Regeneração anóxica de NAD +

Um método para fazer isso é simplesmente fazer com que o piruvato faça a oxidação; neste processo, o piruvato é convertido em lactato (a base conjugada do ácido lático) em um processo denominado fermentação de ácido lático :

Piruvato + NADH + H + → lactato + NAD +

Esse processo ocorre nas bactérias envolvidas na produção do iogurte (o ácido láctico faz com que o leite coalhe). Esse processo também ocorre em animais em condições de hipóxia (ou parcialmente anaeróbia), encontrada, por exemplo, em músculos sobrecarregados e com falta de oxigênio. Em muitos tecidos, este é o último recurso celular para obter energia; a maioria dos tecidos animais não tolera condições anaeróbicas por um longo período de tempo.

Alguns organismos, como a levedura, convertem o NADH de volta em NAD + em um processo denominado fermentação de etanol . Nesse processo, o piruvato é convertido primeiro em acetaldeído e dióxido de carbono e, em seguida, em etanol.

A fermentação do ácido láctico e a fermentação do etanol podem ocorrer na ausência de oxigênio. Essa fermentação anaeróbica permite que muitos organismos unicelulares usem a glicólise como sua única fonte de energia.

A regeneração anóxica de NAD + é apenas um meio eficaz de produção de energia durante exercícios curtos e intensos em vertebrados, por um período que varia de 10 segundos a 2 minutos durante um esforço máximo em humanos. (Em intensidades de exercício mais baixas, pode sustentar a atividade muscular em animais mergulhadores , como focas, baleias e outros vertebrados aquáticos, por períodos de tempo muito mais longos.) Nessas condições, o NAD + é reabastecido pelo NADH doando seus elétrons ao piruvato para formar o lactato. . Isso produz 2 moléculas de ATP por molécula de glicose, ou cerca de 5% do potencial de energia da glicose (38 moléculas de ATP em bactérias). Mas a velocidade com que o ATP é produzido dessa maneira é cerca de 100 vezes maior que a da fosforilação oxidativa. O pH no citoplasma cai rapidamente quando os íons de hidrogênio se acumulam no músculo, eventualmente inibindo as enzimas envolvidas na glicólise.

A sensação de queimação nos músculos durante exercícios intensos pode ser atribuída à liberação de íons de hidrogênio durante a mudança para a fermentação da glicose da oxidação da glicose para o dióxido de carbono e água, quando o metabolismo aeróbico não consegue mais acompanhar as demandas de energia dos músculos. Esses íons de hidrogênio fazem parte do ácido láctico. O corpo recorre a este método menos eficiente, mas mais rápido de produzir ATP em condições de baixo oxigênio. Acredita-se que este tenha sido o principal meio de produção de energia em organismos anteriores antes que o oxigênio atingisse altas concentrações na atmosfera entre 2.000 e 2.500 milhões de anos atrás e, portanto, representaria uma forma mais antiga de produção de energia do que a reposição aeróbia de NAD + em células.

O fígado nos mamíferos se livra desse excesso de lactato, transformando-o de volta em piruvato em condições aeróbias; veja o ciclo de Cori .

A fermentação do piruvato em lactato às vezes também é chamada de "glicólise anaeróbica", no entanto, a glicólise termina com a produção de piruvato, independentemente da presença ou ausência de oxigênio.

Nos dois exemplos de fermentação acima, o NADH é oxidado pela transferência de dois elétrons para o piruvato. No entanto, as bactérias anaeróbias usam uma ampla variedade de compostos como os aceptores terminais de elétrons na respiração celular : compostos nitrogenados, como nitratos e nitritos; compostos de enxofre, tais como sulfatos, sulfitos, dióxido de enxofre e enxofre elementar; dióxido de carbono; compostos de ferro; compostos de manganês; compostos de cobalto; e compostos de urânio.

Regeneração aeróbia de NAD + e eliminação de piruvato

Em organismos aeróbios , um mecanismo complexo foi desenvolvido para usar o oxigênio do ar como o aceptor final de elétrons.

  • Em primeiro lugar, o NADH + H + gerado pela glicólise deve ser transferido para a mitocôndria para ser oxidado e, assim, regenerar o NAD + necessário para que a glicólise continue. No entanto, a membrana mitocondrial interna é impermeável ao NADH e NAD + . Portanto, são usados ​​dois “ônibus” para transportar os elétrons do NADH através da membrana mitocondrial. Eles são a lançadeira malato-aspartato e a lançadeira glicerol fosfato . No primeiro, os elétrons do NADH são transferidos para o oxaloacetato citosólico para formar o malato . O malato então atravessa a membrana mitocondrial interna para a matriz mitocondrial, onde é reoxidado por NAD + formando oxaloacetato intra-mitocondrial e NADH. O oxaloacetato é então reciclado para o citosol por meio de sua conversão em aspartato, que é prontamente transportado para fora da mitocôndria. No glicerol fosfato, os elétrons do NADH citosólico são transferidos para a di - hidroxiacetona para formar o glicerol-3-fosfato que atravessa prontamente a membrana mitocondrial externa. O glicerol-3-fosfato é então reoxidado em diidroxiacetona, doando seus elétrons ao FAD em vez de NAD + . Essa reação ocorre na membrana mitocondrial interna, permitindo que o FADH 2 doe seus elétrons diretamente para a coenzima Q ( ubiquinona ), que faz parte da cadeia de transporte de elétrons que, em última instância, transfere elétrons para o oxigênio molecular (O 2 ), com a formação de água, e a liberação de energia eventualmente capturada na forma de ATP .
  • O produto final glicolítico, piruvato (mais NAD + ) é convertido em acetil-CoA , CO 2 e NADH + H + dentro da mitocôndria em um processo chamado descarboxilação do piruvato .
  • O acetil-CoA resultante entra no ciclo do ácido cítrico (ou Ciclo de Krebs), onde o grupo acetil do acetil-CoA é convertido em dióxido de carbono por duas reações de descarboxilação com a formação de ainda mais NADH + H + intra-mitocondrial .
  • O NADH + H + intra-mitocondrial é oxidado em NAD + pela cadeia de transporte de elétrons , usando o oxigênio como o aceptor final de elétrons para formar água. A energia liberada durante este processo é usada para criar um gradiente de íons de hidrogênio (ou prótons) através da membrana interna da mitocôndria.
  • Finalmente, o gradiente de prótons é usado para produzir cerca de 2,5 ATP para cada NADH + H + oxidado em um processo chamado fosforilação oxidativa .

Conversão de carboidratos em ácidos graxos e colesterol

O piruvato produzido pela glicólise é um importante intermediário na conversão de carboidratos em ácidos graxos e colesterol . Isso ocorre por meio da conversão do piruvato em acetil-CoA na mitocôndria . No entanto, esse acetil CoA precisa ser transportado para o citosol, onde ocorre a síntese de ácidos graxos e colesterol. Isso não pode ocorrer diretamente. Para obter acetil-CoA citosólico, o citrato (produzido pela condensação de acetil CoA com oxaloacetato ) é removido do ciclo do ácido cítrico e transportado através da membrana mitocondrial interna para o citosol . Aí é clivado pela ATP citrato liase em acetil-CoA e oxaloacetato. O oxaloacetato é devolvido à mitocôndria como malato (e então de volta ao oxaloacetato para transferir mais acetil-CoA para fora da mitocôndria). A acetil-CoA citosólica pode ser carboxilada pela acetil-CoA carboxilase em malonil CoA , a primeira etapa comprometida na síntese de ácidos graxos , ou pode ser combinada com acetoacetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA ( HMG -CoA ) que é a etapa limitadora da taxa que controla a síntese do colesterol . O colesterol pode ser utilizado tal e qual, como um componente estrutural das membranas celulares, ou ele pode ser usado para sintetizar as hormonas esteróides , sais biliares , e vitamina D .

Conversão de piruvato em oxaloacetato para o ciclo do ácido cítrico

As moléculas de piruvato produzidas pela glicólise são ativamente transportadas através da membrana mitocondrial interna e para a matriz, onde podem ser oxidadas e combinadas com a coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA e NADH, ou podem ser carboxiladas (por piruvato carboxilase ) para formar oxaloacetato . Esta última reação "preenche" a quantidade de oxaloacetato no ciclo do ácido cítrico e, portanto, é uma reação anaplerótica (do grego significa "encher"), aumentando a capacidade do ciclo de metabolizar acetil-CoA quando a energia do tecido precisa ( por exemplo, no coração e no músculo esquelético ) aumentam repentinamente pela atividade. No ciclo do ácido cítrico, todos os intermediários (por exemplo, citrato, isocitrato, alfa-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato e oxaloacetato) são regenerados durante cada volta do ciclo. Adicionar mais de qualquer um desses intermediários à mitocôndria, portanto, significa que essa quantidade adicional é retida dentro do ciclo, aumentando todos os outros intermediários à medida que um é convertido no outro. Assim, a adição de oxaloacetato aumenta muito as quantidades de todos os intermediários do ácido cítrico, aumentando assim a capacidade do ciclo de metabolizar acetil CoA, convertendo seu componente acetato em CO 2 e água, com a liberação de energia suficiente para formar 11 ATP e 1 molécula de GTP para cada molécula adicional de acetil CoA que se combina com o oxaloacetato no ciclo.

Para remover catapleroticamente o oxaloacetato do ciclo cítrico, o malato pode ser transportado da mitocôndria para o citoplasma, diminuindo a quantidade de oxaloacetato que pode ser regenerado. Além disso, os intermediários de ácido cítrico são constantemente usados ​​para formar uma variedade de substâncias, como purinas, pirimidinas e porfirinas .

Intermediários para outras vias

Este artigo concentra-se no papel catabólico da glicólise no que diz respeito à conversão de energia química potencial em energia química utilizável durante a oxidação da glicose em piruvato. Muitos dos metabólitos na via glicolítica também são usados ​​pelas vias anabólicas e, como consequência, o fluxo através da via é crítico para manter um suprimento de esqueletos de carbono para a biossíntese.

As seguintes vias metabólicas dependem fortemente da glicólise como fonte de metabólitos: e muito mais.

Embora a gliconeogênese e a glicólise compartilhem muitos intermediários, uma não é funcionalmente um ramo ou tributário da outra. Existem duas etapas regulatórias em ambas as vias que, quando ativas em uma via, são automaticamente inativas na outra. Os dois processos não podem, portanto, estar ativos simultaneamente. De fato, se ambos os conjuntos de reações fossem altamente ativos ao mesmo tempo, o resultado líquido seria a hidrólise de quatro ligações de fosfato de alta energia (dois ATP e dois GTP) por ciclo de reação.

O NAD + é o agente oxidante na glicólise, assim como na maioria das outras reações metabólicas geradoras de energia (por exemplo, beta-oxidação de ácidos graxos e durante o ciclo do ácido cítrico ). O NADH assim produzido é usado principalmente para transferir elétrons para O 2 para produzir água, ou, quando O 2 não está disponível, para compostos produzidos como lactato ou etanol (veja Regeneração anóxica de NAD + acima). O NADH raramente é usado para processos sintéticos, sendo a notável exceção a gliconeogênese . Durante a síntese de ácidos graxos e colesterol, o agente redutor é o NADPH . Essa diferença exemplifica um princípio geral de que o NADPH é consumido durante as reações biossintéticas, ao passo que o NADH é gerado nas reações que produzem energia. A fonte do NADPH é dupla. Quando o malato é descarboxilado oxidativamente pelo piruvato "enzima málica ligada a NADP + " , CO 2 e NADPH são formados. O NADPH também é formado pela via da pentose fosfato que converte glicose em ribose, que pode ser usada na síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos , ou pode ser catabolizado em piruvato.

Glicólise na doença

Diabetes

A captação celular de glicose ocorre em resposta aos sinais da insulina, e a glicose é subsequentemente quebrada por meio da glicólise, reduzindo os níveis de açúcar no sangue. No entanto, os baixos níveis de insulina observados no diabetes resultam em hiperglicemia, onde os níveis de glicose no sangue aumentam e a glicose não é absorvida adequadamente pelas células. Os hepatócitos contribuem ainda mais para essa hiperglicemia por meio da gliconeogênese . A glicólise nos hepatócitos controla a produção hepática de glicose e, quando a glicose é superproduzida pelo fígado sem ter um meio de ser decomposta pelo corpo, ocorre a hiperglicemia.

Doenças genéticas

As mutações glicolíticas são geralmente raras devido à importância da via metabólica, o que significa que a maioria das mutações que ocorrem resulta na incapacidade da célula de respirar e, portanto, causa a morte da célula em um estágio inicial. No entanto, algumas mutações são observadas, com um exemplo notável sendo a deficiência de piruvato quinase , levando à anemia hemolítica crônica.

Câncer

As células tumorais malignas executam a glicólise a uma taxa dez vezes mais rápida do que suas contrapartes de tecido não canceroso. Durante sua gênese, o suporte capilar limitado freqüentemente resulta em hipóxia (diminuição do suprimento de O2) dentro das células tumorais. Assim, essas células dependem de processos metabólicos anaeróbicos, como a glicólise de ATP (trifosfato de adenosina). Algumas células tumorais superexpressam enzimas glicolíticas específicas, o que resulta em taxas mais altas de glicólise. Freqüentemente, essas enzimas são isoenzimas, de enzimas da glicólise tradicionais, que variam em sua suscetibilidade à inibição por feedback tradicional. O aumento da atividade glicolítica acaba neutralizando os efeitos da hipóxia, gerando ATP suficiente a partir dessa via anaeróbia. Esse fenômeno foi descrito pela primeira vez em 1930 por Otto Warburg e é conhecido como o efeito Warburg . A hipótese de Warburg afirma que o câncer é causado principalmente por disfuncionalidade no metabolismo mitocondrial, e não por causa do crescimento descontrolado de células. Várias teorias foram propostas para explicar o efeito Warburg. Uma dessas teorias sugere que o aumento da glicólise é um processo de proteção normal do corpo e que a alteração maligna pode ser causada principalmente pelo metabolismo energético.

Esta alta taxa de glicólise tem importantes aplicações médicas, pois a alta glicólise aeróbica por tumores malignos é utilizada clinicamente para diagnosticar e monitorar as respostas ao tratamento de cânceres por captação de imagens de 2- 18 F-2-desoxiglicose (FDG) (um substrato de hexoquinase modificado radioativo ) com tomografia por emissão de pósitrons (PET).

Há pesquisas em andamento para afetar o metabolismo mitocondrial e tratar o câncer reduzindo a glicólise e, assim, matando as células cancerosas de fome de várias maneiras, incluindo uma dieta cetogênica .

Mapa de caminho interativo

O diagrama abaixo mostra os nomes das proteínas humanas. Os nomes em outros organismos podem ser diferentes e o número de isoenzimas (como HK1, HK2, ...) provavelmente também será diferente.

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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GlycolysisGluconeogenesis_WP534go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to WikiPathways go to article go to Entrez go to article
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| alt = Glicólise e Gluconeogênese editar ]]
Glicólise e Gliconeogênese edição

Nomenclatura alternativa

Alguns dos metabólitos da glicólise têm nomes e nomenclatura alternativos. Em parte, isso ocorre porque alguns deles são comuns a outras vias, como o ciclo de Calvino .

Este artigo Alternativa
1 Glicose Glc Dextrose
2 Glicose-6-fosfato G6P
3 Frutose-6-fosfato F6P
4 Frutose-1,6-bisfosfato F1,6BP Frutose 1,6-difosfato FBP; FDP; F1,6DP
5 Fosfato de diidroxiacetona DHAP Fosfato de glicerona
6 Gliceraldeído-3-fosfato GADP 3-Fosfogliceraldeído PGAL; G3P; GALP; GAP = VÃO; TP
7 1,3-bisfosfoglicerato 1,3BPG Glicerato-1,3-bifosfato,
glicerato-1,3-difosfato,
1,3-difosfoglicerato
PGAP; BPG; DPG
8 3-Fosfoglicerato 3PG Glicerato-3-fosfato PGA; GP
9 2-Fosfoglicerato 2PG Glicerato-2-fosfato
10 Fosfoenolpiruvato PEP
11 Piruvato Pyr Ácido pirúvico

Estrutura dos componentes da glicólise em projeções de Fischer e modelo poligonal

Os intermediários da glicólise descritos nas projeções de Fischer mostram a mudança química passo a passo. Essa imagem pode ser comparada à representação do modelo poligonal. Outra comparação das projeções de Fischer e do modelo poligonal na glicólise é mostrada em um vídeo. Animações de vídeo no mesmo canal no YouTube podem ser vistas para outra via metabólica (Ciclo de Krebs) e a representação e aplicação do Modelo Poligonal em Química Orgânica

Glicólise - Estrutura dos componentes da glicólise anaeróbia mostrada usando as projeções de Fischer, à esquerda, e o modelo poligonal, à direita. Os compostos correspondem a glicose (GLU), glicose 6-fosfato (G6P), frutose 6-fosfato (F6P), frutose 1,6-bifosfato (F16BP), dihidroxiacetona fosfato (DHAP), gliceraldeído 3-fosfato (GA3P), 1 , 3-bisfosfoglicerato (13BPG), 3-fosfoglicerato (3PG), 2-fosfoglicerato (2PG), fosfoenolpiruvato (PEP), piruvato (PIR) e lactato (LAC). As enzimas que participam desta via são indicadas por números sublinhados e correspondem a hexoquinase ( 1 ), glicose-6-fosfato isomerase ( 2 ), fosfofrutocinase-1 ( 3 ), frutose-bisfosfato aldolase ( 4 ), triosefosfato isomerase ( 5 ), gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase ( 5 ), fosfoglicerato quinase ( 7 ), fosfoglicerato mutase ( 8 ), fosfopiruvato hidratase (enolase) ( 9 ), piruvato quinase ( 10 ) e lactato desidrogenase ( 11 ). As coenzimas participantes (NAD + , NADH + H + , ATP e ADP), fosfato inorgânico, H 2 O e CO 2 foram omitidos nessas representações. As reações de fosforilação de ATP, bem como as reações de fosforilação de ADP em etapas posteriores da glicólise, são mostradas como ~ P, respectivamente, entrando ou saindo da via. As reações de oxirredução usando NAD + ou NADH são observadas como hidrogênios “2H” saindo ou entrando na via.

Veja também

Referências

links externos