Fator estimulador de colônia de granulócitos - Granulocyte colony-stimulating factor
O fator estimulador de colônias de granulócitos ( G-CSF ou GCSF ), também conhecido como fator estimulador de colônias 3 ( CSF 3 ), é uma glicoproteína que estimula a medula óssea a produzir granulócitos e células-tronco e os liberar na corrente sanguínea .
Funcionalmente, é uma citocina e um hormônio , um tipo de fator estimulador de colônias , e é produzida por vários tecidos diferentes . Os análogos farmacêuticos do G-CSF de ocorrência natural são chamados filgrastim e lenograstim .
O G-CSF também estimula a sobrevivência, proliferação, diferenciação e função de precursores de neutrófilos e neutrófilos maduros .
Função biológica
O G-CSF é produzido pelo endotélio , macrófagos e várias outras células do sistema imunológico . A glicoproteína humana natural existe em duas formas, um 174- e 177- amino-ácido -long proteína de peso molecular 19.600 gramas por mol . A forma mais abundante e ativa de 174 aminoácidos tem sido usada no desenvolvimento de produtos farmacêuticos por tecnologia de DNA recombinante (rDNA).
- Glóbulos brancos
- O receptor G-CSF está presente em células precursoras na medula óssea e, em resposta à estimulação por G-CSF, inicia a proliferação e diferenciação em granulócitos maduros . O G-CSF estimula a sobrevivência, proliferação, diferenciação e função de precursores de neutrófilos e neutrófilos maduros . O G-CSF os regula usando Janus quinase (JAK) / transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) e Ras / proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) e fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) / via de transdução de sinal de proteína quinase B (Akt) .
- Sistema hematopoiético
- O G-CSF também é um indutor potente da mobilização de células-tronco hematopoiéticas (HSC) da medula óssea para a corrente sanguínea, embora tenha sido demonstrado que não afeta diretamente os progenitores hematopoiéticos que são mobilizados.
- Neurônios
- O G-CSF também pode atuar nas células neuronais como um fator neurotrófico. Na verdade, seu receptor é expresso por neurônios no cérebro e na medula espinhal. A ação do G-CSF no sistema nervoso central é induzir a neurogênese , aumentar a neuroplasticidade e neutralizar a apoptose . Essas propriedades estão atualmente sob investigação para o desenvolvimento de tratamentos de doenças neurológicas, como a isquemia cerebral .
Genética
O gene para G-CSF está localizado no cromossomo 17 , locus q11.2-q12. Nagata et al. descobriram que o gene GCSF tem 4 íntrons e que 2 polipeptídeos diferentes são sintetizados a partir do mesmo gene por splicing diferencial de mRNA.
Os 2 polipeptídeos diferem pela presença ou ausência de 3 aminoácidos. Estudos de expressão indicam que ambos têm atividade GCSF autêntica.
Pensa-se que a estabilidade do mRNA de G-CSF é regulada por um elemento de RNA denominado elemento desestabilizador de haste-alça do fator G-CSF .
Uso médico
Neutropenia induzida por quimioterapia
A quimioterapia pode causar mielossupressão e níveis inaceitavelmente baixos de glóbulos brancos ( leucopenia ), tornando os pacientes suscetíveis a infecções e sepse . O G-CSF estimula a produção de granulócitos , um tipo de glóbulo branco. Em oncologia e hematologia , uma forma recombinante de G-CSF é usada com certos pacientes com câncer para acelerar a recuperação e reduzir a mortalidade por neutropenia após a quimioterapia , permitindo regimes de tratamento de maior intensidade. É administrado a pacientes oncológicos por via subcutânea ou intravenosa. Um modelo QSP de produção de neutrófilos e um modelo PK / PD de um medicamento quimioterápico citotóxico (Zalypsis) foram desenvolvidos para otimizar o uso de G-CSF em regimes de quimioterapia com o objetivo de prevenir neutropenia leve.
O G-CSF foi testado pela primeira vez como uma terapia para neutropenia induzida por quimioterapia em 1988. O tratamento foi bem tolerado e um aumento dependente da dose nos neutrófilos circulantes foi observado.
Um estudo em ratos mostrou que o G-CSF pode diminuir a densidade mineral óssea .
A administração de G-CSF demonstrou atenuar a perda de telômeros associada à quimioterapia.
Uso na neutropenia induzida por drogas
A neutropenia pode ser um efeito colateral grave da clozapina , um medicamento antipsicótico no tratamento da esquizofrenia . O G-CSF pode restaurar a contagem de neutrófilos. Após um retorno à linha de base após a interrupção do medicamento, às vezes pode ser desafiado com segurança com o uso adicional de G-CSF.
Antes da doação de sangue
O G-CSF também é usado para aumentar o número de células-tronco hematopoiéticas no sangue do doador antes da coleta por leucaferese para uso no transplante de células-tronco hematopoiéticas . Para este propósito, o G-CSF parece ser seguro na gravidez durante a implantação , bem como durante o segundo e terceiro trimestres . A amamentação deve ser suspensa por 3 dias após a administração do LCR para permitir sua eliminação do leite. Pessoas que receberam fatores estimuladores de colônias não têm maior risco de leucemia do que pessoas que não receberam.
Transplantes de células-tronco
O G-CSF também pode ser administrado ao receptor no transplante de células-tronco hematopoéticas , para compensar os regimes de condicionamento .
Efeito colateral
A doença de pele , síndrome de Sweet, é um efeito colateral conhecido do uso desta droga.
História
O fator estimulador de colônia de granulócitos de camundongo (G-CSF) foi reconhecido e purificado pela primeira vez no Walter e Eliza Hall Institute , Austrália em 1983, e a forma humana foi clonada por grupos do Japão e Alemanha / Estados Unidos em 1986.
O FDA aprovou o primeiro biossimilar de Neulasta em junho de 2018. Ele é fabricado pela Mylan e vendido como Fulphila.
Variantes Farmacêuticas
O G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) sintetizado em um sistema de expressão de E. coli é denominado filgrastim . A estrutura do filgrastim difere ligeiramente da estrutura da glicoproteína natural. A maioria dos estudos publicados usou filgrastim.
Filgrastim foi inicialmente comercializado pela Amgen com a marca Neupogen . Várias versões biogenéricas agora também estão disponíveis em mercados como Europa e Austrália. Filgrastim (Neupogen) e PEG-filgrastim (Neulasta) são duas formas comercialmente disponíveis de rhG-CSF. A forma de PEG ( polietilenoglicol ) tem meia-vida muito mais longa , reduzindo a necessidade de injeções diárias.
Outra forma de rhG-CSF chamada lenograstim é sintetizada em células de ovário de hamster chinês (células CHO). Como este é um sistema de expressão de células de mamíferos, o lenograstim é indistinguível do G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Ainda não foram identificadas consequências clínicas ou terapêuticas das diferenças entre filgrastim e lenograstim, mas não existem estudos comparativos formais.
Pesquisar
O G-CSF, quando administrado logo após a exposição à radiação, pode melhorar a contagem de leucócitos e é armazenado para uso em incidentes de radiação.
Mesoblasto planejado em 2004 para usar G-CSF para tratar a degeneração do coração, injetando-o na corrente sanguínea, mais SDF (fator derivado de células do estroma) diretamente no coração.
Foi demonstrado que o G-CSF reduz a inflamação , reduz a carga de beta amilóide e reverte o comprometimento cognitivo em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer .
Devido às suas propriedades neuroprotetoras, o G-CSF está atualmente sob investigação para isquemia cerebral em uma fase clínica IIb e vários estudos clínicos piloto são publicados para outras doenças neurológicas, como esclerose lateral amiotrófica. Uma combinação de G-CSF humano e células do sangue do cordão foi publicada mostrado para reduzir o prejuízo de lesão cerebral traumática crônica em ratos.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Duarte RF, Franf DA (junho de 2002). "A sinergia entre o fator de células-tronco (SCF) e o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF): base molecular e relevância clínica". Leucemia e linfoma . 43 (6): 1179–87. doi : 10.1080 / 10428190290026231 . PMID 12152985 . S2CID 45748453 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2005). "Citocinas hematopoiéticas como marcadores tumorais". Química Clínica e Medicina Laboratorial . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515 / CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Sallerfors B, Olofsson T (outubro de 1992). "Secreção de fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) e fator de estimulação de colônia de granulócito (G-CSF) por monócitos aderentes medidos por imunoensaios quantitativos". European Journal of Hematology . 49 (4): 199–207. doi : 10.1111 / j.1600-0609.1992.tb00047.x . PMID 1281454 . S2CID 35573524 .
- Zink T, Ross A, Ambrosius D, Rudolph R, Holak TA (dezembro de 1992). "Estrutura secundária do fator estimulador de colônia de granulócitos humanos derivado de espectroscopia de NMR" . FEBS Letters . 314 (3): 435–9. doi : 10.1016 / 0014-5793 (92) 81521-M . PMID 1281794 . S2CID 28422738 .
- Kubota N., Orita T., Hattori K., Oh-eda M., Ochi N., Yamazaki T (março de 1990). "Caracterização estrutural de fatores estimuladores de colônias de granulócitos humanos naturais e recombinantes". Journal of Biochemistry . 107 (3): 486–92. doi : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a123072 . PMID 1692828 .
- Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H, Yamazaki T (março de 1986). "A estrutura do gene cromossômico e dois mRNAs para o fator estimulador de colônias de granulócitos humanos" . The EMBO Journal . 5 (3): 575–81. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1986.tb04249.x . PMC 1166801 . PMID 2423327 .
- Simmers RN, Smith J, Shannon MF, Wong G, Lopez AF, Baker E, Sutherland GR, Vadas MA (fevereiro de 1988). "Localização do gene G-CSF humano para a região de um ponto de interrupção na translocação típica da leucemia promielocítica aguda". Genética Humana . 78 (2): 134–6. doi : 10.1007 / BF00278182 . PMID 2448221 . S2CID 469736 .
- Tweardy DJ, Cannizzaro LA, Palumbo AP, Shane S, Huebner K, Vantuinen P, Ledbetter DH, Finan JB, Nowell PC, Rovera G (agosto de 1987). "Clonagem molecular e caracterização de um cDNA para fator estimulador de colônia de granulócitos humanos (G-CSF) a partir de uma linha celular de glioblastoma multiforme e localização do gene G-CSF na banda cromossômica 17q21". Oncogene Research . 1 (3): 209–20. PMID 2453015 .
- Tsuchiya M, Nomura H, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (março de 1987). "Caracterização do fator estimulador de colônia de granulócitos humanos recombinante produzido em células de camundongo" . The EMBO Journal . 6 (3): 611–6. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1987.tb04798.x . PMC 553441 . PMID 3034599 .
- Devlin JJ, Devlin PE, Myambo K., Lilly MB, Rado TA, Warren MK (abril de 1987). "Expressão do fator estimulador de colônias de granulócitos por linhas de células humanas". Journal of Leukocyte Biology . 41 (4): 302–6. doi : 10.1002 / jlb.41.4.302 . PMID 3494801 . S2CID 26877622 .
- Kanda N, Fukushige S, Murotsu T, Yoshida MC, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (novembro de 1987). "O gene humano que codifica o fator estimulador de colônias de granulócitos é atribuído à região q21-q22 do cromossomo 17". Somatic Cell and Molecular Genetics . 13 (6): 679–84. doi : 10.1007 / BF01534488 . PMID 3499671 . S2CID 10909775 .
- Le Beau MM, Limões RS, Carrino JJ, Pettenati MJ, Souza LM, Diaz MO, Rowley JD (dezembro de 1987). "Localização cromossômica do gene G-CSF humano em 17q11 proximal ao ponto de quebra de t (15; 17) na leucemia promielocítica aguda". Leucemia . 1 (12): 795–9. PMID 3501046 .
- Zink T, Ross A, Lüers K, Cieslar C, Rudolph R, Holak TA (julho de 1994). "Estrutura e dinâmica do fator estimulador de colônias de granulócitos humanos determinado por espectroscopia de NMR. Mobilidade de loop em uma proteína de feixe de quatro hélices". Bioquímica . 33 (28): 8453–63. doi : 10.1021 / bi00194a009 . PMID 7518249 .
- Corcione A, Baldi L, Zupo S, Dono M, Rinaldi GB, Roncella S, Taborelli G, Truini M, Ferrarini M, Pistoia V (outubro de 1994). "A produção espontânea de fator estimulador de colônias de granulócitos in vitro por linfócitos de linhagem B humana é um marcador distinto de células do centro germinativo". Journal of Immunology . 153 (7): 2868–77. PMID 7522243 .
- Watari K, Ozawa K, Tajika K, Tojo A, Tani K, Kamachi S, Harigaya K, Takahashi T, Sekiguchi S, Nagata S (julho de 1994). "Produção de fator estimulador de colônia de granulócitos humanos por vários tipos de células do estroma in vitro detectadas por imunoensaio enzimático e hibridização in situ". Células-tronco . 12 (4): 416–23. doi : 10.1002 / stem.5530120409 . PMID 7524894 . S2CID 22671177 .
- Hill CP, Osslund TD, Eisenberg D (junho de 1993). "A estrutura do fator estimulador de colônias de granulócitos e sua relação com outros fatores de crescimento" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 90 (11): 5167–71. Bibcode : 1993PNAS ... 90.5167H . doi : 10.1073 / pnas.90.11.5167 . PMC 46676 . PMID 7685117 .
- Haniu M, Horan T., Arakawa T., Le J, Katta V, Rohde MF (dezembro de 1995). "Domínio extracelular do receptor do fator de estimulação de colônias de granulócitos. Interação com seu ligante e identificação de um domínio nas proximidades da região de ligação ao ligante". Arquivos de Bioquímica e Biofísica . 324 (2): 344–56. doi : 10.1006 / abbi.1995.0047 . PMID 8554326 .
- McCracken S, Layton JE, Shorter SC, Starkey PM, Barlow DH, Mardon HJ (maio de 1996). "A expressão do fator estimulador de colônias de granulócitos e seu receptor é regulada durante o desenvolvimento da placenta humana". The Journal of Endocrinology . 149 (2): 249–58. doi : 10.1677 / joe.0.1490249 . PMID 8708536 .
links externos
- Granulócitos + Fator + Estimulador de Colônias na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de assuntos médicos (MeSH)
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P09919 (fator estimulador de colônia de granulócitos) no PDBe-KB .