Antagonista H 1 -H1 antagonist

H 1 antagonistas , também chamados H 1 bloqueadores , são uma classe de medicamentos que bloqueiam a acção da histamina no H um receptor , que ajudam a aliviar a reacções alérgicas . Os agentes em que o principal efeito terapêutico é mediado pela modulação negativa dos receptores de histamina são denominados anti-histamínicos ; outros agentes podem ter ação anti-histaminérgica, mas não são anti-histamínicos verdadeiros.

No uso comum, o termo "anti-histamínico" refere-se apenas a anti-histamínicos H 1 . Virtualmente todos H 1 -antihistamines funcionar como agonistas inversos no histamina H 1 receptor, em oposição a neutros antagonistas , como se acreditava anteriormente.

Usos médicos

Os anti- H 1 são usados ​​clinicamente no tratamento de condições alérgicas mediadas pela histamina. Essas indicações podem incluir:

Os anti- H 1 podem ser administrados topicamente (através da pele , nariz ou olhos ) ou sistemicamente, com base na natureza da condição alérgica.

Os autores do American College of Chest Physicians Updates on Cough Guidelines (2006) recomendam que, para tosse associada ao resfriado comum, os anti-histamínicos descongestionantes de primeira geração são mais eficazes do que os anti-histamínicos não sedativos mais novos. Os anti-histamínicos de primeira geração incluem difenidramina (Benadryl), carbinoxamina (Clistin), clemastina (Tavist), clorfeniramina (Chlor-Trimeton) e bromfeniramina (Dimetano). No entanto, um estudo de 1955 de "medicamentos anti-histamínicos para resfriados", realizado pelo US Army Medical Corps, relatou que "não houve diferença significativa na proporção de curas relatadas por pacientes que receberam medicamentos anti-histamínicos orais e aqueles que receberam placebos orais. Além disso, essencialmente a mesma proporção de pacientes não relatou nenhum benefício de nenhum dos tipos de tratamento. "

Efeitos colaterais

As reações adversas a medicamentos são mais comumente associadas aos anti -H 1 de primeira geração . Isso se deve à sua relativa falta de seletividade para o receptor H 1 e à sua capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica .

O efeito adverso mais comum é a sedação; este "efeito colateral" é utilizado em muitas preparações de medicamentos para dormir OTC . Outros efeitos adversos comuns nos anti -H 1 de primeira geração incluem tontura, zumbido , visão turva, euforia , incoordenação, ansiedade , aumento do apetite levando a ganho de peso , insônia , tremor, náusea e vômito, constipação , diarreia , boca seca e seca tosse. Os efeitos adversos infrequentes incluem retenção urinária, palpitações , hipotensão , cefaleia , alucinação e psicose .

Os mais recente, de segunda geração H 1 -antihistamines são muito mais selectivo para a histamina H periférica 1 receptores e têm um melhor perfil de tolerabilidade em comparação com os agentes de primeira-geração. Os efeitos adversos mais comuns observados para os agentes de segunda geração incluem sonolência, fadiga, dor de cabeça, náusea e boca seca.

Vários estudos demonstraram que os anti-H1, incluindo a fexohexadina, interferem no crescimento e reparo muscular induzido pelo exercício

Farmacologia

Nas reações alérgicas de hipersensibilidade do tipo I, um alérgeno (um tipo de antígeno ) interage com os anticorpos IgE de superfície em mastócitos e basófilos e os reticula . Assim que o alérgeno se liga à imunoglobulina E , as tirosina quinases sinalizam rapidamente para a célula, levando à degranulação celular e à liberação de histamina (e outros mediadores químicos) dos mastócitos ou basófilos. Uma vez liberada, a histamina pode reagir com tecidos locais ou disseminados por meio de receptores de histamina .

A histamina, agindo nos receptores H 1 , produz prurido , vasodilatação , hipotensão , rubor , cefaleia , bradicardia , broncoconstrição , aumento da permeabilidade vascular e potenciação da dor.

Embora os anti-histamínicos H 1 ajudem contra esses efeitos, eles funcionam apenas se tomados antes do contato com o alérgeno. Em alergias graves, como anafilaxia ou angioedema , esses efeitos podem ser potencialmente fatais. A administração adicional de epinefrina , geralmente na forma de um autoinjetor , é necessária para pessoas com tais hipersensibilidades.

Comparação de anti-histamínicos sedativos selecionados
Anti-histamínico Dose a Hora de atingir o pico Meia-vida b Metabolismo Anticolinérgico?
Difenidramina 50 mg 2-3 horas 2–9 horas CYP2D6, outros sim
Doxilamina 25 mg 2-3 horas 10-12 horas CYP2D6, outros sim
Hidroxizina 25-100 mg 2 horas 20 horas ADH, CYP3A4, outros Não
Doxepin 3-6 mg 2-3 horas 17 horas c CYP2D6, outros Não (em baixas doses)
Mirtazapina 7,5-15 mg 2 horas 20–40 horas CYP2D6, outros Não
Quetiapina e 25–200 mg 1,5 horas 7 horas d CYP3A4 Não (em baixas doses)
Notas de rodapé: a = Para sono / sedação. b = em adultos. c A meia-vida do metabólito ativo nordoxepina é de 31 horas. d A meia-vida do metabólito ativo norquetiapina é de 9-12 horas. e Não recomendado por revisões de literatura. Fontes: Veja artigos individuais para referências. Veja também as avaliações selecionadas.

Primeira geração (não seletivo)

Esses são os medicamentos anti- H 1 mais antigos, relativamente baratos e amplamente disponíveis. Eles são eficazes no alívio dos sintomas alérgicos, mas também são antagonistas do receptor muscarínico da acetilcolina ( anticolinérgico ) de moderada a altamente potente . Esses agentes também costumam ter ação em receptores α-adrenérgicos e / ou receptores 5-HT . Essa falta de seletividade do receptor é a base do perfil de tolerabilidade pobre de alguns desses agentes, especialmente quando comparados com os anti -H 1 de segunda geração . A resposta do paciente e a ocorrência de reações adversas a medicamentos variam muito entre as classes e entre os agentes dentro das classes.

Aulas

O primeiro anti- H 1 descoberto foi piperoxan , por Ernest Fourneau e Daniel Bovet (1933) em seus esforços para desenvolver um modelo animal de cobaia para anafilaxia no Instituto Pasteur em Paris . Bovet ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1957 por sua contribuição. Após sua descoberta, os anti -H 1 de primeira geração foram desenvolvidos nas décadas seguintes. Eles podem ser classificados com base na estrutura química e os agentes dentro desses grupos têm propriedades semelhantes.

Classe Descrição Exemplos
Etilenodiaminas As etilenodiaminas foram o primeiro grupo desenvolvido de anti-histamínicos H 1 clinicamente eficazes .
Etanolaminas A difenidramina foi o agente prototípico neste grupo. Efeitos adversos anticolinérgicos significativos , bem como sedação, são observados neste grupo, mas a incidência de efeitos adversos gastrointestinais é relativamente baixa.
Alquilaminas O isomeria é um fator significativo na atividade dos agentes deste grupo. A E- triprolidina, por exemplo, é 1000 vezes mais potente do que a Z- triprolidina. Esta diferença está relacionada ao posicionamento e ajuste das moléculas no local de ligação do receptor H 1 da histamina . As alquilaminas são consideradas como tendo relativamente menos efeitos adversos sedativos e gastrointestinais, mas incidência relativamente maior de estimulação paradoxal do sistema nervoso central (SNC).
Piperazinas Esses compostos estão estruturalmente relacionados às etilenodiaminas e às etanolaminas e produzem efeitos adversos anticolinérgicos significativos , com exceção da hidroxizina, que tem baixa ou nenhuma afinidade para os receptores muscarínicos de acetilcolina e, portanto, produz efeitos colaterais anticolinérgicos desprezíveis. Os compostos desse grupo costumam ser usados ​​para enjoo, vertigem, náusea e vômito. A cetirizina anti -H 1 de segunda geração também pertence a este grupo químico.
Tricíclicos e tetracíclicos Estes compostos diferem dos antipsicóticos fenotiazínicos na substituição do anel e nas características da cadeia. Eles também estão estruturalmente relacionados aos antidepressivos tricíclicos (e tetracíclicos ), explicando os efeitos adversos anti- H 1 -histaminérgicos dessas três classes de drogas e também o perfil de tolerabilidade pobre dos anti-histamínicos H 1 tricíclicos. A loratadina anti -H 1 de segunda geração foi derivada de compostos neste grupo.

Características estruturais comuns

  • Dois anéis aromáticos, conectados a um carbono central, nitrogênio ou CO
  • Espaçador entre o X central e a amina, geralmente de 2 a 3 carbonos de comprimento, linear, anel, ramificado, saturado ou insaturado
  • A amina é substituída por pequenos grupos alquil, por exemplo, CH 3

Antihistamine.svg
X = N, R1 = R2 = pequenos grupos alquil
X = C
X = CO

  • A quiralidade em X pode aumentar a potência e seletividade para receptores H1
  • Para potência máxima, os dois anéis aromáticos devem ser orientados em planos diferentes
    • por exemplo, o sistema de anéis tricíclicos é ligeiramente enrugado e os dois anéis aromáticos estão em planos geométricos diferentes, dando ao fármaco uma potência muito alta.

Segunda geração e terceira geração (seletivo)

Segunda geração

Os anti-histamínicos H 1 de segunda geração são drogas mais novas, muito mais seletivas para os receptores H 1 periféricos , em oposição aos receptores H 1 do sistema nervoso central e aos receptores colinérgicos. Essa seletividade reduz significativamente a ocorrência de reações adversas a medicamentos, como sedação, ao mesmo tempo que proporciona um alívio eficaz das condições alérgicas. A razão para sua seletividade periférica é que a maioria desses compostos são zwitteriônicos em pH fisiológico (cerca de pH 7,4). Como tal, são muito polares, o que significa que têm menos probabilidade de cruzar a barreira hematoencefálica e agir principalmente fora do sistema nervoso central. No entanto, alguns anti-histamínicos de segunda geração, notadamente a cetirizina , podem interagir com drogas psicoativas do SNC , como bupropiona e benzodiazepínicos .

Exemplos de anti-histamínicos sistêmicos de segunda geração incluem:

Exemplos de anti-histamínicos tópicos de segunda geração incluem:

Terceira geração

Os anti -H 1 de terceira geração são anti-histamínicos de segunda geração rotulados informalmente de terceira geração porque o enantiômero ativo de cetirizina (levocetirizina) ou o metabólito loratadina e terfenadina (desloratadina e fexofenadina) derivados de medicamentos de segunda geração são destinados a ter eficácia aumentada com menos reações adversas a medicamentos . A fexofenadina está associada a um risco menor de arritmia cardíaca em comparação com a terfenadina.

Há alguma controvérsia associada ao uso do termo "anti-histamínicos de terceira geração".

Exemplos de anti-histamínicos sistêmicos de terceira geração incluem:

Regulamento

Em cima do balcão

Os antagonistas do receptor H 1 que são aprovados para venda sem receita , pelo menos nos Estados Unidos , incluem os seguintes.

Primeira geração

Comum / comercializado:

Incomum / descontinuado:

Segunda geração

Terceira geração

Referências

links externos