HIF1A - HIF1A
O fator 1-alfa indutível por hipóxia , também conhecido como HIF-1-alfa , é uma subunidade de um fator de transcrição heterodimérico fator 1 induzível por hipóxia ( HIF-1 ) que é codificado pelo gene HIF1A . O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2019 foi concedido pela descoberta do HIF.
HIF1A é uma hélice-volta-hélice do domínio PAS contendo proteína , e é considerada como o principal regulador da transcrição de resposta celular e desenvolvimento de hipoxia . A desregulação e a superexpressão de HIF1A por hipóxia ou alternâncias genéticas têm sido fortemente implicadas na biologia do câncer, bem como uma série de outras fisiopatias, especificamente em áreas de vascularização e angiogênese , metabolismo energético , sobrevivência celular e invasão tumoral. Dois outros transcritos alternativos que codificam diferentes isoformas foram identificados.
Estrutura
HIF1 é uma estrutura de hélice-alça-hélice básica heterodimérica composta de HIF1A, a subunidade alfa (esta proteína) e o translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto de arila ( Arnt ), a subunidade beta. HIF1A contém um domínio de hélice-loop-hélice básico próximo ao C-terminal , seguido por dois domínios PAS (PER-ARNT-SIM) distintos e um domínio PAC (PAS-associado C-terminal). O polipeptídeo HIF1A também contém um motivo de sinal de localização nuclear, dois domínios de transativação CTAD e NTAD, e um domínio inibitório interveniente (ID) que pode reprimir as atividades de transcrição de CTAD e NTAD. Há um total de três isoformas de HIF1A formadas por splicing alternativo; no entanto, a isoforma1 foi escolhida como a estrutura canônica e é a isoforma mais extensivamente estudada em estrutura e função.
Gene e expressão
O gene HIF1A humano codifica para a subunidade alfa, HIF1A, do fator de transcrição fator indutível por hipóxia (HIF1). Seu nível de expressão de proteína pode ser medido por anticorpos contra HIF-1-alfa por meio de vários métodos de detecção biológica, incluindo Western blot ou imunocoloração. O nível de expressão de HIF1A é dependente de sua ativação de promotor rico em GC. Na maioria das células, o gene HIF1A é expresso constitutivamente em níveis baixos sob condições normóxicas ; no entanto, sob hipóxia , a transcrição de HIF1A é frequentemente regulada positivamente de forma significativa. Normalmente, a via independente de oxigênio regula a expressão de proteínas e a via dependente de oxigênio regula a degradação. De formas independentes de hipóxia, a expressão de HIF1A pode ser regulada positivamente por meio de um mecanismo sensível a redox .
Função
O fator de transcrição HIF-1 desempenha um papel importante na resposta celular aos níveis sistêmicos de oxigênio em mamíferos. A atividade do HIF1A é regulada por uma série de modificações pós-tradução : hidroxilação , acetilação e fosforilação . O HIF-1 é conhecido por induzir a transcrição de mais de 60 genes, incluindo VEGF e eritropoietina, que estão envolvidos em processos biológicos, como angiogênese e eritropoiese , que auxiliam na promoção e aumento do fornecimento de oxigênio às regiões hipóxicas. O HIF-1 também induz a transcrição de genes envolvidos na proliferação e sobrevivência celular , bem como no metabolismo da glicose e do ferro . De acordo com seu papel biológico dinâmico, o HIF-1 responde aos níveis sistêmicos de oxigênio por sofrer alterações conformacionais e se associa a regiões HRE de promotores de genes responsivos à hipóxia para induzir a transcrição.
A estabilidade do HIF1A, a localização subcelular e a atividade transcricional são especialmente afetadas pelo nível de oxigênio. A subunidade alfa forma um heterodímero com a subunidade beta. Em condições normóxicas , a via da protease da ubiquitina mediada por VHL degrada rapidamente o HIF1A; no entanto, em condições de hipoxia, HIF1A a degradação da proteína é impedida e os níveis HIF1A acumular para associado com HIF1B para exercer funções de transcrição em genes alvo enzimas prolil hidroxilase (PHD) e HIF prolil hidroxilase (HPH) estão envolvidos na modificação pós-tradução específica de resíduos de prolina HIF1A (P402 e P564 dentro do domínio ODD), que permite a associação de VHL com HIF1A. A atividade enzimática do sensor de oxigênio dioxigenase PHD é dependente do nível de oxigênio, uma vez que requer oxigênio como um de seus principais substratos para se transferir para o resíduo de prolina do HIF1A. O resíduo de prolina hidroxilado de HIF1A é então reconhecido e enterrado no núcleo hidrofóbico da proteína supressora de tumor de von Hippel-Lindau (VHL), que por sua vez é parte de uma enzima ubiquitina ligase . A hidroxilação do resíduo de prolina HIF1A também regula sua capacidade de se associar a coativadores sob hipóxia. A função do gene HIF1A pode ser examinada de forma eficaz por silenciamento de siRNA com base em uma validação independente.
Reparação, regeneração e rejuvenescimento
Em circunstâncias normais, após a lesão, o HIF1A é degradado por prolil hidroxilases (PHDs). Em junho de 2015, os cientistas descobriram que a regulação contínua de HIF1A por meio de inibidores de PHD regenera o tecido perdido ou danificado em mamíferos que têm uma resposta de reparo; e a regulação negativa continuada de HIF1A resulta na cura com uma resposta de cicatrização em mamíferos com uma resposta regenerativa anterior à perda de tecido. O ato de regular o HIF1A pode desligar ou ligar os principais processos de regeneração dos mamíferos. Um desses processos regenerativos em que o HIF1A está envolvido é a regeneração do nervo periférico . Após a lesão do axônio, o HIF1A ativa o VEGFA para promover a regeneração e a recuperação funcional. O HIF1A também controla a cicatrização da pele. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford demonstraram que a ativação do HIF1A foi capaz de prevenir e tratar feridas crônicas em ratos diabéticos e idosos. Não apenas as feridas nos ratos cicatrizaram mais rapidamente, mas a qualidade da nova pele era ainda melhor do que a original. Além disso, o efeito regenerativo da modulação do HIF-1A em células da pele envelhecidas foi descrito e um efeito rejuvenescedor na pele facial envelhecida foi demonstrado em pacientes. A modulação HIF também foi associada a um efeito benéfico na queda de cabelo. A empresa de biotecnologia Tomorrowlabs GmbH, fundada em Viena em 2016 pelo médico Dominik Duscher e o farmacologista Dominik Thor , faz uso desse mecanismo. Com base no ingrediente ativo HSF ("fator de fortalecimento HIF") com patente pendente, foram desenvolvidos produtos que supostamente promovem a regeneração da pele e do cabelo.
Regulamento
A abundância de HIF1A (e sua atividade subsequente) é regulada transcricionalmente de uma maneira dependente de NF-κB . Além disso, a atividade coordenada das prolil hidroxilases (PHDs) mantém o equilíbrio apropriado da proteína HIF1A na fase pós-tradução.
Os PHDs dependem do ferro entre outras moléculas para hidroxilar o HIF1A; como tal, quelantes de ferro como a desferrioxamina (DFO) provaram ser bem-sucedidos na estabilização do HIF1A. HBO (oxigenoterapia hiperbárica) e imitadores HIF1A, como cloreto de cobalto, também têm sido utilizados com sucesso.
Fatores que aumentam HIF1A
- Modulador de Degradação:
- Dependente de oxigênio:
- EPF UCP (degrada pHVL)
- VDU2 ( desubiquitina HIF1A)
- SUMOilação (via RSUME )
- DesUMOilação (via SENP1 )
- Independente de oxigênio:
- Calcineurina A (Ca2 + -dependente via RACK1 )
- Dependente de oxigênio:
- Moduladores de tradução:
Fatores que diminuem o HIF1A
Papel no câncer
O HIF1A é superexpresso em muitos cânceres humanos. A superexpressão de HIF1A está fortemente implicada na promoção do crescimento tumoral e metástase por meio de seu papel em iniciar a angiogênese e regular o metabolismo celular para superar a hipóxia. A hipóxia promove apoptose em células normais e tumorais. No entanto, as condições de hipóxia especialmente no microambiente tumoral , junto com o acúmulo de alternâncias genéticas, frequentemente contribuem para a superexpressão de HIF1A .
Expressão significativa de HIF1A foi observada na maioria dos tumores sólidos estudados, que incluem cânceres de estômago , cólon , mama , pâncreas , rins , próstata , ovário , cérebro e bexiga . Clinicamente, níveis elevados de HIF1A em uma série de cânceres, incluindo câncer cervical , carcinoma de pulmão de células não pequenas , câncer de mama (LV-positivo e negativo), oligodendroglioma , câncer orofaríngeo , câncer de ovário , câncer endometrial , câncer de esôfago , cabeça e pescoço câncer e câncer de estômago foram associados à progressão agressiva do tumor e, portanto, foram implicados como marcadores preditivos e prognósticos de resistência ao tratamento de radiação , quimioterapia e aumento da mortalidade. A expressão de HIF1A também pode regular a progressão do tumor de mama . Níveis elevados de HIF1A podem ser detectados no desenvolvimento inicial do câncer e foram encontrados no carcinoma ductal inicial in situ , um estágio pré-invasivo no desenvolvimento do câncer de mama, e também está associado ao aumento da densidade da microvasculatura em lesões tumorais . Além disso, apesar do tumor de mama negativo de linfonodo de baixo grau determinado histologicamente em um subconjunto de pacientes examinados, a detecção de expressão significativa de HIF1A foi capaz de prever independentemente uma resposta pobre à terapia. Descobertas semelhantes foram relatadas em estudos de câncer de cérebro e câncer de ovário também, e sugerem o papel regulador do HIF1A no início da angiogênese por meio de interações com fatores pró-angiogênicos, como VEGF . Estudos de glioblastoma multiforme mostram semelhança impressionante entre o padrão de expressão do HIF1A e o nível de transcrição do gene VEGF . Além disso, os tumores multiformes de glioblastoma de alto grau com alto padrão de expressão de VEGF, semelhante ao câncer de mama com superexpressão de HIF1A, exibem sinais significativos de neovascularização tumoral . Isto sugere ainda o papel regulador do HIF1A na promoção da progressão do tumor, provavelmente através das vias de expressão de VEGF induzida por hipóxia.
A superexpressão de HIF1A em tumores também pode ocorrer em uma via independente de hipóxia. No hemangioblastoma, a expressão de HIF1A é encontrada na maioria das células amostradas do tumor bem vascularizado. Embora no carcinoma renal e no hemangioblastoma, o gene von Hippel-Lindau esteja inativado, o HIF1A ainda é expresso em níveis elevados. Além da superexpressão de VEGF em resposta aos níveis elevados de HIF1A, a via PI3K / AKT também está envolvida no crescimento do tumor. Nos cânceres de próstata, a mutação PTEN de ocorrência comum está associada à progressão do tumor em direção ao estágio agressivo, aumento da densidade vascular e angiogênese.
Durante a hipóxia, a superexpressão do supressor tumoral p53 pode estar associada à via dependente de HIF1A para iniciar a apoptose. Além disso, a via independente de p53 também pode induzir apoptose por meio da via Bcl-2 . No entanto, a superexpressão de HIF1A é específica do câncer e do indivíduo e depende das alternâncias genéticas associadas e dos níveis de fatores pró e antiapoptóticos presentes. Um estudo sobre câncer de ovário epitelial mostra que o HIF1A e o supressor tumoral não funcional p53 estão correlacionados com baixos níveis de apoptose de células tumorais e prognóstico desfavorável. Além disso, pacientes com câncer de esôfago em estágio inicial com superexpressão demonstrada de HIF1 e ausência de expressão de BCL2 também falharam na terapia fotodinâmica.
Embora os esforços de pesquisa para desenvolver drogas terapêuticas para direcionar as células tumorais associadas à hipóxia estejam em andamento por muitos anos, ainda não houve nenhum avanço que tenha mostrado seletividade e eficácia no direcionamento das vias de HIF1A para diminuir a progressão tumoral e a angiogênese. Abordagens terapêuticas bem-sucedidas no futuro também podem ser altamente específicas para casos específicos de cânceres e indivíduos, e parecem improváveis de serem amplamente aplicáveis devido à natureza geneticamente heterogênea de muitos tipos e subtipos de câncer.
Interações
HIF1A demonstrou interagir com:
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Semenza GL (agosto de 2000). "HIF-1 e doença humana: um fator altamente envolvido". Genes e desenvolvimento . 14 (16): 1983–91. PMID 10950862 .
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links externos
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q16665 (fator 1-alfa indutível por hipóxia humana) no PDBe-KB .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q61221 (fator 1-alfa induzível por hipóxia de camundongo) no PDBe-KB .
- Animação científica de HIF-1alpha em complexo com ARNT no DNA: https://www.youtube.com/watch?v=azIEzLXXyHM