Síndrome de Hajdu-Cheney - Hajdu–Cheney syndrome

Síndrome de Hajdu-Cheney
Outros nomes Acrodentoosteodisplasia, Artrodentoosteodisplasia
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Hajdu-Cheney
Especialidade Reumatologia , genética médica Edite isso no Wikidata

A síndrome de Hajdu-Cheney , também chamada de acroosteólise com osteoporose e alterações no crânio e mandíbula , artrodentoosteodisplasia e síndrome de Cheney , é uma doença congênita autossômica dominante extremamente rara do tecido conjuntivo caracterizada por reabsorção óssea severa e excessiva levando à osteoporose e uma ampla gama de outros possíveis sintomas. Mutações no gene NOTCH2 , identificadas em 2011, causam HCS. HCS é tão raro que apenas cerca de 50 casos foram relatados em todo o mundo desde a descoberta da síndrome em 1948

sinais e sintomas

A síndrome de Hajdu-Cheney causa muitos problemas nos tecidos conjuntivos de um indivíduo. Algumas características gerais de um indivíduo com síndrome de Hajdu-Cheney incluem flexibilidade e deformidades ósseas, baixa estatura, aquisição tardia da fala e habilidades motoras, crânio dolicocefálico , osso wormiano , maxila pequena, seios frontais hipoplásicos, impressão basilar, frouxidão articular, pontas bulbosas dos dedos e osteoporose severa. O osso wormiano ocorre quando ossos extras aparecem entre as suturas cranianas. Frequentemente, os fetos com a síndrome de Hajdu-Cheney não abrem as mãos durante o ultrassom obstétrico. Eles também podem ter orelhas de implantação baixa e seus olhos podem estar mais afastados do que em uma criança normal, chamado de hipertelorismo . A cabeça das crianças pode apresentar algumas deformidades na forma e no tamanho ( plagiocefalia ). A perda precoce dos dentes e as deformidades ósseas, como tíbias e fíbulas em serpentina, também são comuns nas pessoas afetadas.

Genética

A síndrome de Hajdu-Cheney tem um padrão de herança autossômico dominante .

A síndrome de Hajdu-Cheney é um distúrbio monogênico. O distúrbio é herdado e controlado por um único par de genes. Uma única cópia do gene mutante em um autossomo causa HCS. HCS é um distúrbio autossômico dominante, apenas um dos pais com o gene defeituoso é necessário para transmitir o distúrbio para a prole.

Mutações dentro do último exon codificador de NOTCH2 que removem o domínio PEST e escapam do decaimento de mRNA mediado por absurdos mostraram ser a principal causa da síndrome de Hajdu-Cheney. O gene NOTCH2 desempenha um papel muito importante na esqueletogênese. Mutações de NOTCH2 que parecem causar HCS ocorrem no último exon codificador do gene (exon 34). Essas mutações removem os domínios PEST, que medeiam a destruição proteossômica da proteína. Esses domínios PEST são removidos devido ao códon de parada prematuro na sequência de aminoácidos. Todos os alelos HCS são observados como tendo destruição prematura da proteína antes que a sequência PEST seja totalmente traduzida. O resultado é um gene NOTCH2 maduro com uma sequência PEST parcialmente completa. Em alguns casos, nenhuma sequência PEST é vista. Isso não leva à destruição proteossômica da proteína.

O gene NOTCH2 é expresso de forma ubíqua em todo o tecido embrionário. Ao pesquisar HCS em camundongos, a deleção homozigótica de NOTCH2 leva à morte. Essa observação é importante porque explica como o fenótipo HCS não está isolado em apenas um sistema do corpo. NOTCH2 também é mostrado para regular a osteoclastogênese RANK-L, que é a produção de osteoclastos funcionais. Os osteoclastos são o componente que quebra o osso. É por isso que a perda óssea é observada em pacientes com HCS, devido à superativação de RANK-L.

Patogênese

O mecanismo que se acredita causar a HCS é uma anormalidade nos osteoblastos e na função osteóide. Esses são os principais componentes do desenvolvimento ósseo, e a baixa função de cada um leva aos ossos fracos que caracterizam o HCS.

Diagnóstico

Um dos principais métodos de localização de uma mutação NOTCH2 que leva ao HCS é por meio do sequenciamento do genoma completo. Isso é seguido pela captura do exoma por meio de hibridização em solução. A parte exoma do genoma consiste em exons. O sequenciamento paralelo segue a hibridização, o que resulta em cerca de 3,5 Gb de dados de sequência. Esses dados de sequência são então analisados. Por meio da análise da sequência e da apresentação dos sintomas em pacientes com HCS, este prova ser o método de diagnóstico mais definitivo.

Tipos

Os testes de laboratório revelam múltiplas mutações de HCS. Duas variantes genéticas resultam em sintomas esporádicos de HCS, que são HCS-02 e HCS-03. Essas mutações produzem sintomas que vão e vêm, mas estão presentes de novo . O HCS-03 foi identificado como a variante que passa por familiares acometidos e apresenta sintomas ao longo da vida do indivíduo. Todas as variantes de HCS levam ao mesmo término prematuro das sequências PEST que comprometem a função normal de NOTCH2 . NOTCH tem quatro receptores diferentes, que têm afinidade por ligantes semelhantes. Eles são classificados como receptores transmembrana de passagem única.

Tratamento

Desde cerca de 2002, alguns pacientes com esse distúrbio têm recebido terapia medicamentosa com bifosfonatos (uma classe de medicamentos para osteoporose) para tratar problemas de reabsorção óssea associados à quebra óssea e malformações esqueléticas que caracterizam esse distúrbio. As marcas incluem Actonel (risedronato / alendronato), fabricado pela Merck Pharmaceuticals. Outras drogas incluem o Pamidronato, fabricado pela Novartis, e o Estrôncio Ranelato, fabricado pela Eli Lilly. Porém, para casos mais progressivos, a cirurgia e a enxertia óssea são necessárias.

Eponym

Recebeu o nome de Nicholas Hajdu (1908–1987), um radiologista húngaro-inglês que trabalhava no Reino Unido e William D. Cheney, MD (1899–1985), um radiologista dos Estados Unidos.

Referências

Leitura adicional

links externos

Classificação
Fontes externas