Heme - Heme

Ligação de oxigênio a um grupo protético heme.

Heme ou heme ( diferenças de grafia ) é um precursor da hemoglobina , que é necessária para ligar o oxigênio na corrente sanguínea . O heme é biossintetizado na medula óssea e no fígado .

Em termos microbiológicos, o heme é um complexo de coordenação "consistindo em um íon de ferro coordenado a uma porfirina que atua como um ligante tetradentado e a um ou dois ligantes axiais". A definição é vaga e muitas representações omitem os ligantes axiais. Dentre as metaloporfirinas implantadas pelas metaloproteínas como grupos protéticos , o heme é uma das mais utilizadas e define uma família de proteínas conhecidas como hemoproteínas . Os hemes são mais comumente reconhecidos como componentes da hemoglobina , o pigmento vermelho do sangue , mas também são encontrados em várias outras hemoproteínas biologicamente importantes, como mioglobina , citocromos , catalases , heme peroxidase e óxido nítrico sintase endotelial .

A palavra haem é derivada do grego αἷμα haima, que significa "sangue".

Modelo de preenchimento de espaço da subunidade Fe- protoporfirina IX do heme B. Ligantes axiais omitidos. Esquema de cores: cinza = ferro, azul = nitrogênio, preto = carbono, branco = hidrogênio, vermelho = oxigênio

Função

Grupo heme da succinato desidrogenase ligado à histidina , um transportador de elétrons na cadeia de transferência de elétrons mitocondrial . A grande esfera semitransparente indica a localização do íon de ferro . Do PDB : 1YQ3 .

As hemoproteínas têm diversas funções biológicas, incluindo o transporte de gases diatômicos , catálise química , detecção de gás diatômico e transferência de elétrons . O ferro heme serve como uma fonte ou dreno de elétrons durante a transferência de elétrons ou química redox . Nas reações de peroxidase , a molécula de porfirina também atua como fonte de elétrons, sendo capaz de deslocar elétrons radicais no anel conjugado. No transporte ou detecção de gases diatômicos, o gás se liga ao ferro heme. Durante a detecção de gases diatómicos, a ligação do gás ligando para o ferro heme induz alterações conformacionais na protea circundante. Em geral, os gases diatômicos se ligam apenas ao heme reduzido, como Fe ferroso (II), enquanto a maioria das peroxidases ciclam entre Fe (III) e Fe (IV) e hemeproteínas envolvidas na redox mitocondrial, oxidação-redução, ciclo entre Fe (II) e Fe (III).

Especulou-se que a função evolutiva original das hemoproteínas era a transferência de elétrons em vias de fotossíntese baseadas em enxofre primitivas em organismos ancestrais semelhantes a cianobactérias antes do aparecimento do oxigênio molecular .

As hemoproteínas alcançam sua notável diversidade funcional, modificando o ambiente do macrociclo heme dentro da matriz proteica. Por exemplo, a capacidade da hemoglobina de fornecer oxigênio eficazmente aos tecidos se deve a resíduos de aminoácidos específicos localizados próximos à molécula heme. A hemoglobina liga-se reversivelmente ao oxigênio nos pulmões quando o pH está alto e a concentração de dióxido de carbono é baixa. Quando a situação se inverte (baixo pH e altas concentrações de dióxido de carbono), a hemoglobina libera oxigênio para os tecidos. Esse fenômeno, que afirma que a afinidade de ligação da hemoglobina ao oxigênio é inversamente proporcional à acidez e à concentração de dióxido de carbono, é conhecido como efeito Bohr . O mecanismo molecular por trás desse efeito é a organização estérica da cadeia de globina ; um resíduo de histidina , localizado adjacente ao grupo heme, torna-se positivamente carregado sob condições ácidas (que são causadas pelo CO 2 dissolvido nos músculos em atividade, etc.), liberando oxigênio do grupo heme.

Tipos

Major hemes

Existem vários tipos de heme biologicamente importantes:

Heme A Heme B Heme C Heme O
Número PubChem 7888115 444098 444125 6323367
Fórmula química C 49 H 56 O 6 N 4 Fe C 34 H 32 O 4 N 4 Fe C 34 H 36 O 4 N 4 S 2 Fe C 49 H 58 O 5 N 4 Fe
Grupo funcional em C 3 Fórmula geral de porfirina V.1.svg –CH (OH) CH 2 Far –CH = CH 2 –CH ( cisteína- S- il ) CH 3 –CH (OH) CH 2 Far
Grupo funcional em C 8 –CH = CH 2 –CH = CH 2 –CH ( cisteína- S- il ) CH 3 –CH = CH 2
Grupo funcional em C 18 –CH = O –CH 3 –CH 3 –CH 3
Estrutura da subunidade Fe-porfirina do heme B.
Estrutura da subunidade Fe-porfirina do heme A. O heme A é sintetizado a partir do heme B. Em duas reações sequenciais, uma porção 17-hidroxietilfarnesil é adicionada na posição 2 e um aldeído é adicionado na posição 8.

O tipo mais comum é heme B ; outros tipos importantes incluem heme A e heme C . Os hemes isolados são comumente designados por letras maiúsculas, enquanto os hemes ligados às proteínas são designados por letras minúsculas. O citocromo a refere-se ao heme A em combinação específica com a proteína de membrana formando uma porção da citocromo c oxidase .

Outros hemes

O seguinte sistema de numeração de carbono de porfirinas é uma numeração mais antiga usada por bioquímicos e não o sistema de numeração 1-24 recomendado pela IUPAC que é mostrado na tabela acima.
  • O heme l é o derivado do heme B que está covalentemente ligado à proteína da lactoperoxidase , peroxidase eosinofílica e peroxidase tireoidiana . A adição de peróxido com glutamil -375 e aspartil -225 de lactoperoxidase forma ligações éster entre esses resíduos de aminoácidos e os grupos heme 1- e 5-metil, respectivamente. Acredita-se que ligações de éster semelhantes com esses dois grupos metil se formem em eosinófilos e peroxidases da tireoide. Heme l é uma característica importante das peroxidases animais; as peroxidases vegetais incorporam heme B. A lactoperoxidase e a eosinófila peroxidase são enzimas protetoras responsáveis ​​pela destruição de bactérias invasoras e vírus. A peroxidase tireoidiana é a enzima que catalisa a biossíntese de importantes hormônios tireoidianos. Como a lactoperoxidase destrói organismos invasores nos pulmões e excrementos, acredita-se que seja uma importante enzima protetora.
  • O heme m é o derivado do heme B covalentemente ligado ao sítio ativo da mieloperoxidase . O heme m contém as duas ligações éster nos grupos heme 1- e 5-metil também presentes no heme I de outras peroxidases de mamíferos, como a lactoperoxidase e a eosinófila peroxidase. Além disso, uma ligação de íon sulfonamida única entre o enxofre de um resíduo de aminoácido metionil e o grupo heme 2-vinil é formada, dando a esta enzima a capacidade única de oxidar facilmente íons cloreto e brometo em hipoclorito e hipobromito. A mieloperoxidase está presente em neutrófilos de mamíferos e é responsável pela destruição de bactérias invasoras e agentes virais. Talvez sintetize o hipobromito por "engano". Tanto o hipoclorito quanto o hipobromito são espécies muito reativas responsáveis ​​pela produção de nucleosídeos halogenados, que são compostos mutagênicos.
  • O heme D é outro derivado do heme B, mas no qual a cadeia lateral do ácido propiônico no carbono da posição 6, que também é hidroxilado, forma uma γ- espirolactona . O anel III também é hidroxilado na posição 5, em uma conformação transformada para o novo grupo lactona. Heme D é o local para a redução do oxigênio em água de muitos tipos de bactérias em baixa tensão de oxigênio.
  • Heme S está relacionado ao heme B por ter um grupo formal na posição 2 no lugar do grupo 2-vinil. Heme S é encontrado na hemoglobina de algumas espécies de vermes marinhos. As estruturas corretas de heme B e heme S foram elucidadas pela primeira vez pelo químico alemão Hans Fischer .

Os nomes dos citocromos normalmente (mas não sempre) refletem os tipos de hemes eles contêm: um citocromo contém heme A, citocromo c heme contém C, etc. Esta convenção pode ter sido introduzido pela primeira vez com a publicação da estrutura de heme Uma .

Uso de letras maiúsculas para designar o tipo de heme

A prática de designar hemes com letras maiúsculas foi formalizada em uma nota de rodapé em um artigo de Puustinen e Wikstrom que explica sob quais condições uma letra maiúscula deve ser usada: "preferimos o uso de letras maiúsculas para descrever a estrutura heme como isolada. Minúsculas letras podem então ser usadas livremente para citocromos e enzimas, bem como para descrever grupos heme ligados a proteínas individuais (por exemplo, citocromo bc e complexos aa3, citocromo b 5 , heme c 1 do complexo bc 1 , heme a 3 de o complexo aa 3 , etc). " Em outras palavras, o composto químico seria designado com uma letra maiúscula, mas instâncias específicas em estruturas com minúsculas. Assim, a citocromo oxidase, que possui dois hemes A (heme a e heme a 3 ) em sua estrutura, contém dois moles de heme A por mol de proteína. O citocromo bc 1 , com hemes b H , b L e c 1 , contém heme B e heme C em uma proporção de 2: 1. A prática parece ter se originado em um artigo de Caughey e York em que o produto de um novo procedimento de isolamento para o heme do citocromo aa3 foi designado heme A para diferenciá-lo de preparações anteriores: "Nosso produto não é idêntico em todos os aspectos ao heme a obtido em solução por outros trabalhadores pela redução da hemina a isolada anteriormente (2). Por esta razão, devemos designar nosso produto heme A até que as diferenças aparentes possam ser racionalizadas. ”. Em um artigo posterior, o grupo de Caughey usa letras maiúsculas para heme B e C isolados, bem como para A.

Síntese

Síntese de heme no citoplasma e mitocôndria

O processo enzimático que produz o heme é apropriadamente denominado síntese de porfirinas , pois todos os intermediários são tetrapirróis que são quimicamente classificados como porfirinas. O processo é altamente conservado em toda a biologia. Em humanos, essa via serve quase exclusivamente para formar heme. Nas bactérias , também produz substâncias mais complexas, como o cofator F430 e a cobalamina ( vitamina B 12 ).

A via é iniciada pela síntese de ácido δ-aminolevulínico (dALA ou δALA) a partir do aminoácido glicina e succinil-CoA a partir do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). A enzima limitante da taxa responsável por essa reação, ALA sintase , é regulada negativamente pela concentração de glicose e heme. O mecanismo de inibição de ALAs por heme ou hemina ocorre pela diminuição da estabilidade da síntese de mRNA e pela diminuição da ingestão de mRNA na mitocôndria. Esse mecanismo é de importância terapêutica: a infusão de heme arginato ou hematina e glicose pode abortar os ataques de porfiria aguda intermitente em pacientes com erro inato do metabolismo desse processo, por meio da redução da transcrição da ALA sintase.

Os órgãos envolvidos principalmente na síntese de heme são o fígado (no qual a taxa de síntese é altamente variável, dependendo do pool sistêmico de heme) e a medula óssea (na qual a taxa de síntese de heme é relativamente constante e depende da produção de globina cadeia), embora todas as células exijam heme para funcionar corretamente. No entanto, devido às suas propriedades tóxicas, proteínas como a hemopexina (Hx) são necessárias para ajudar a manter os estoques fisiológicos de ferro para que possam ser usados ​​na síntese. O heme é visto como uma molécula intermediária no catabolismo da hemoglobina no processo de metabolismo da bilirrubina . Defeitos em várias enzimas na síntese de heme podem levar a um grupo de distúrbios chamado porfiria, que inclui porfiria aguda intermitente , porfiria eritropoética congênita , porfiria cutânea tardia , coproporfiria hereditária , porfiria variegata , protoporfiria eritropoiética .

Síntese para alimentos

A Impossible Foods , produtores de substitutos de carne à base de vegetais , usa um processo de síntese acelerada de heme envolvendo leghemoglobina de raiz de soja e levedura , adicionando o heme resultante a itens como hambúrgueres sem carne ( vegan ). O DNA para a produção de leghemoglobina foi extraído dos nódulos da raiz da soja e expresso em células de levedura para superproduzir heme para uso em hambúrgueres sem carne. Este processo afirma criar um sabor de carne nos produtos resultantes.

Degradação

Repartição de heme

A degradação começa dentro dos macrófagos do baço , que removem eritrócitos velhos e danificados da circulação. Na primeira etapa, o heme é convertido em biliverdina pela enzima heme oxigenase (HO). O NADPH é usado como agente redutor, o oxigênio molecular entra na reação, o monóxido de carbono (CO) é produzido e o ferro é liberado da molécula como íon ferroso (Fe 2+ ). O CO atua como um mensageiro celular e atua na vasodilatação.

Além disso, a degradação do heme parece ser uma resposta conservada evolutivamente ao estresse oxidativo . Resumidamente, quando as células são expostas a radicais livres , há uma rápida indução da expressão da isoenzima heme oxigenase-1 responsiva ao estresse (HMOX1) que cataboliza o heme (ver abaixo). A razão pela qual as células devem aumentar exponencialmente sua capacidade de degradar o heme em resposta ao estresse oxidativo permanece obscura, mas isso parece ser parte de uma resposta citoprotetora que evita os efeitos deletérios do heme livre. Quando grandes quantidades de heme livre se acumulam, os sistemas de desintoxicação / degradação do heme ficam sobrecarregados, permitindo que o heme exerça seus efeitos prejudiciais.

heme heme oxigenase-1 biliverdina + Fe 2+
Heme b.svg   Biliverdin3.svg
H + + NADPH + O 2 NADP + + CO
Seta de reação bioquímica para a frente YYNN horiz med.svg
 
 

Na segunda reação, a biliverdina é convertida em bilirrubina pela biliverdina redutase (BVR):

biliverdina biliverdina redutase bilirrubina
Biliverdin3.svg   Bilirubin ZZ.png
H + + NADPH NADP +
Seta de reação bioquímica para a frente YYNN horiz med.svg
 
 

A bilirrubina é transportada para o fígado por difusão facilitada ligada a uma proteína ( albumina sérica ), onde é conjugada com ácido glucurônico para se tornar mais solúvel em água. A reação é catalisada pela enzima UDP- glucuronosiltransferase .

bilirrubina UDP- glucuronosiltransferase bilirrubina diglucuronida
Bilirubin ZZ.png   Bilirrubina diglucuronida.svg
2 UDP-glucuronídeo 2 UMP + 2 P i
Seta de reação bioquímica para a frente YYNN horiz med.svg
 
 

Esta forma de bilirrubina é excretada do fígado na bile . A excreção de bilirrubina do fígado para os canalículos biliares é um processo ativo, dependente de energia e limitante da taxa. As bactérias intestinais desconjugam a bilirrubina diglucuronida e convertem a bilirrubina em urobilinogênios . Parte do urobilinogênio é absorvido pelas células intestinais e transportado para os rins e excretado na urina ( urobilina , que é o produto da oxidação do urobilinogênio e é responsável pela cor amarela da urina). O restante viaja pelo trato digestivo e é convertido em estercobilinogênio . Este é oxidado a estercobilina , que é excretada e é responsável pela cor marrom das fezes .

Na saúde e na doença

Sob a homeostase , a reatividade do heme é controlada por sua inserção nas “bolsas heme” das hemoproteínas. No entanto, sob estresse oxidativo, algumas hemoproteínas, por exemplo, hemoglobina, podem liberar seus grupos protéticos heme. O heme não ligado à proteína (livre) produzido desta maneira torna-se altamente citotóxico, muito provavelmente devido ao átomo de ferro contido em seu anel de protoporfirina IX, que pode atuar como um reagente de Fenton para catalisar de forma irrestrita a produção de radicais livres . Catalisa a oxidação e agregação de proteínas, a formação de peróxido lipídico citotóxico via peroxidação lipídica e danifica o DNA por estresse oxidativo. Devido às suas propriedades lipofílicas, prejudica as bicamadas lipídicas em organelas, como mitocôndrias e núcleos. Essas propriedades do heme livre podem sensibilizar uma variedade de tipos de células a sofrer morte celular programada em resposta a agonistas pró-inflamatórios, um efeito deletério que desempenha um papel importante na patogênese de certas doenças inflamatórias, como malária e sepse .

Câncer

Existe uma associação entre a alta ingestão de ferro heme proveniente da carne e o aumento do risco de câncer de cólon . O teor de heme da carne vermelha é 10 vezes maior do que o da carne branca, como o frango. Uma revisão de 2019 descobriu que a ingestão de ferro heme está associada ao aumento do risco de câncer de mama .

Genes

Os seguintes genes são parte da via química para a produção de heme:

Notas e referências