Partícula de ribonucleoproteína heterogênea - Heterogeneous ribonucleoprotein particle

Ribonucleoproteínas nucleares heterogêneas ( hnRNPs ) são complexos de RNA e proteínas presentes no núcleo da célula durante a transcrição do gene e subsequente modificação pós-transcricional do RNA recém-sintetizado (pré-mRNA). A presença de proteínas ligadas a uma molécula de pré-mRNA serve como um sinal de que o pré-mRNA ainda não foi totalmente processado e, portanto, não está pronto para exportação para o citoplasma . Uma vez que a maior parte do RNA maduro é exportado do núcleo com relativa rapidez, a maioria das proteínas de ligação ao RNA no núcleo existem como partículas heterogêneas de ribonucleoproteína. Após o splicing ter ocorrido, as proteínas permanecem ligadas aos introns spliced e os direcionam para degradação.

hnRNPs também são integrantes da subunidade 40s do ribossomo e, portanto, importantes para a tradução do mRNA no citoplasma. No entanto, hnRNPs também têm suas próprias sequências de localização nuclear (NLS) e, portanto, são encontrados principalmente no núcleo. Embora seja conhecido que alguns hnRNPs vão entre o citoplasma e o núcleo, a microscopia de imunofluorescência com anticorpos específicos do hnRNP mostra a localização nucleoplasmática dessas proteínas com pouca coloração no nucléolo ou citoplasma. Isso provavelmente se deve ao seu papel principal na ligação a RNAs recém-transcritos. A microscopia imunoeletrônica de alta resolução mostrou que os hnRNPs localizam-se predominantemente nas regiões de fronteira da cromatina , onde tem acesso a esses RNAs nascentes.

As proteínas envolvidas nos complexos hnRNP são conhecidas coletivamente como ribonucleoproteínas heterogêneas. Eles incluem a proteína K e a proteína de ligação ao trato de polipirimidina (PTB), que é regulada por fosforilação catalisada pela proteína quinase A e é responsável por suprimir o splicing de RNA em um exon específico , bloqueando o acesso do spliceossomo ao trato de polipirimidina . Os hnRNPs também são responsáveis ​​pelo fortalecimento e inibição dos locais de splice, tornando esses locais mais ou menos acessíveis ao spliceossomo. As interações cooperativas entre hnRNPs anexados podem encorajar certas combinações de splicing enquanto inibem outras.

Papel no ciclo celular e danos ao DNA

hnRNPs afetam vários aspectos do ciclo celular, recrutando, splicing e co-regulando certas proteínas de controle do ciclo celular. Grande parte da importância dos hnRNPs para o controle do ciclo celular é evidenciada por seu papel como oncogene, no qual a perda de suas funções resulta em vários cânceres comuns. Freqüentemente, a desregulação por hnRNPs é devido a erros de splicing, mas alguns hnRNPs também são responsáveis ​​por recrutar e guiar as próprias proteínas, em vez de apenas abordar RNAs nascentes.

BRCA1

hnRNP C é um regulador chave dos genes BRCA1 e BRCA2 . Em resposta à radiação ionizante, o hnRNP C localiza-se parcialmente no local do dano ao DNA e, quando esgotado, a progressão da fase S da célula é prejudicada. Além disso, os níveis de BRCA1 e BRCA2 caem quando hnRNP C é perdido. BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumor cruciais que estão fortemente implicados em cânceres de mama quando mutados. BRCA1, em particular, causa a interrupção do ciclo celular G2 / M em resposta a danos no DNA através da cascata de sinalização CHEK1 . hnRNP C é importante para a expressão adequada de outros genes supressores de tumor, incluindo RAD51 e BRIP1 também. Por meio desses genes, o hnRNP é necessário para induzir a parada do ciclo celular em resposta ao dano ao DNA por radiação ionizante .

HER2

O HER2 é superexpresso em 20-30% dos cânceres de mama e está comumente associado a um mau prognóstico. É, portanto, um oncogene cujas variantes com splicing diferentemente demonstraram ter funções diferentes. Derrubar hnRNP H1 mostrou aumentar a quantidade de uma variante oncogênica Δ16HER2. HER2 é um regulador a montante da ciclina D1 e p27, e sua superexpressão leva à desregulação do ponto de verificação G1 / S.

p53

hnRNPs também desempenham um papel na resposta a danos no DNA em coordenação com p53 . hnRNP K é rapidamente induzido após dano ao DNA por radiação ionizante. Ele coopera com o p53 para induzir a ativação dos genes-alvo do p53, ativando assim os pontos de verificação do ciclo celular. O próprio p53 é um importante gene supressor de tumor, às vezes conhecido pelo epíteto "o guardião do genoma". A estreita associação de hnRNP K com p53 demonstra sua importância no controle de danos ao DNA.

O p53 regula um grande grupo de RNAs que não são traduzidos em proteínas, chamados de grandes RNAs não codificadores intergênicos ( lincRNAs ). A supressão de genes de p53 é muitas vezes realizada por uma série desses lincRNAs, que por sua vez, demonstrou agir por meio de hnRNP K. Por meio de interações físicas com essas moléculas, hnRNP K é direcionado para genes e transmite a regulação de p53, agindo assim como uma chave repressor dentro da via de transcrição dependente de p53.

Funções

O hnRNP atende a uma variedade de processos na célula, alguns dos quais incluem:

  1. Prevenir o dobramento do pré-mRNA em estruturas secundárias que podem inibir suas interações com outras proteínas.
  2. Possível associação com o aparelho de emenda.
  3. Transporte de mRNA para fora do núcleo.

A associação de uma molécula de pré-mRNA com uma partícula hnRNP evita a formação de estruturas secundárias curtas dependentes do emparelhamento de regiões complementares, tornando assim o pré-mRNA acessível para interações com outras proteínas.

Regulamento CD44

Foi demonstrado que o hnRNP regula o CD44 , uma glicoproteína da superfície celular , por meio de mecanismos de splicing. O CD44 está envolvido nas interações célula-célula e tem papéis na adesão e migração celular. O splicing de CD44 e as funções das isoformas resultantes são diferentes nas células do câncer de mama e, quando desativado, o hnRNP reduziu a viabilidade e a invasão das células.

Telômeros

Vários hnRNPs interagem com telômeros , que protegem as extremidades dos cromossomos da deterioração e estão frequentemente associados à longevidade celular. hnRNP D se associa com a região de repetição rica em G dos telômeros, possivelmente estabilizando a região de estruturas secundárias que inibiriam a replicação dos telômeros.

Também foi demonstrado que o hnRNP interage com a telomerase , a proteína responsável por alongar os telômeros e prevenir sua degradação. hnRNPs C1 e C2 se associam ao componente de RNA da telomerase, o que melhora sua capacidade de acessar o telômero.

Exemplos

Os genes humanos que codificam ribonucleoproteínas nucleares heterogêneas incluem:

Veja também

  • Mensageiro RNP : complexo entre o mRNA e a (s) proteína (s) presente (s) no núcleo

Referências

Leitura adicional