Histamina - Histamine

Histamina

Nomes
Nome IUPAC 2- (1 H -Imidazol-4-il) etanamina
Identificadores
Número CAS
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard	100.000.092
IUPHAR / BPS
KEGG
Malha	Histamina
PubChem CID
UNII
Painel CompTox ( EPA )
InChI InChI = 1S / C5H9N3 / c6-2-1-5-3-7-4-8-5 / h3-4H, 1-2,6H2, (H, 7,8) Y Chave: NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Y InChI = 1 / C5H9N3 / c6-2-1-5-3-7-4-8-5 / h3-4H, 1-2,6H2, (H, 7,8) Chave: NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYAP
SORRISOS NCCc1c [nH] cn1
Propriedades
Fórmula química	C 5 H 9 N 3
Massa molar	111,148  g · mol −1
Ponto de fusão	83,5 ° C (182,3 ° F; 356,6 K)
Ponto de ebulição	209,5 ° C (409,1 ° F; 482,6 K)
Solubilidade em Água	Facilmente solúvel em água fria, água quente
Solubilidade em outros solventes	Facilmente solúvel em metanol. Muito ligeiramente solúvel em éter dietílico. Facilmente solúvel em etanol.
log P	-0,7
Acidez (p K a )	Imidazol : 6,04 Terminal NH 2 : 9,75
Farmacologia
Código ATC	L03AX14 ( WHO ) V04CG03 ( WHO ) (fosfato)
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referências da Infobox

A histamina é um composto orgânico nitrogenado envolvido nas respostas imunes locais , bem como na regulação da função fisiológica no intestino e atuando como um neurotransmissor para o cérebro , medula espinhal e útero . Desde que a histamina foi descoberta em 1910, ela tem sido considerada um hormônio local ( autocóide ) por não possuir as glândulas endócrinas clássicas para secretá- la, porém, nos últimos anos, a histamina foi reconhecida como um neurotransmissor central . A histamina está envolvida na resposta inflamatória e tem um papel central como mediador do prurido . Como parte de uma resposta imune a patógenos estranhos , a histamina é produzida pelos basófilos e pelos mastócitos encontrados nos tecidos conjuntivos próximos . A histamina aumenta a permeabilidade dos capilares aos glóbulos brancos e algumas proteínas , para permitir que eles envolvam patógenos nos tecidos infectados . Consiste em um anel imidazol ligado a uma cadeia de etilamina ; sob condições fisiológicas , o grupo amino da cadeia lateral é protonado .

Propriedades

A base de histamina, obtida como uma mistura de óleo mineral , funde a 83–84 ° C. O cloridrato e os sais de fósforo formam cristais higroscópicos brancos e são facilmente dissolvidos em água ou etanol , mas não em éter . Em solução aquosa , o anel imidazol da histamina existe em duas formas tautoméricas , identificadas por qual dos dois átomos de nitrogênio é protonado. O nitrogênio mais distante da cadeia lateral é o nitrogênio 'tele' e é denotado por um sinal tau minúsculo e o nitrogênio mais próximo da cadeia lateral é o nitrogênio 'pros' e é denotado pelo sinal pi. O tautômero tele, N ^τ -H- histamina, é preferido em solução em comparação com o tautômero pros, N ^π- H- histamina.

O tautômero tele ( N ^τ -H- histamina), à esquerda, é mais estável do que o tautômero pros ( N ^π -H- histamina) à direita.

A histamina tem dois centros básicos , a saber, o grupo amino alifático e qualquer átomo de nitrogênio do anel imidazol que ainda não tenha um próton . Sob condições fisiológicas, o grupo amino alifático (tendo um p K _{a em} torno de 9,4) será protonado , enquanto o segundo nitrogênio do anel imidazol (p K _a ≈ 5,8) não será protonado. Assim, a histamina é normalmente protonada em um cátion com carga única . Como o sangue humano é ligeiramente básico (com uma faixa normal de pH de 7,35 a 7,45), a forma predominante de histamina presente no sangue humano é monoprótica no nitrogênio alifático. A histamina é um neurotransmissor monoamina .

Síntese e metabolismo

A histamina é derivada da descarboxilação do aminoácido histidina , uma reação catalisada pela enzima L- histidina descarboxilase . É uma amina vasoativa hidrofílica .

Conversão de histidina em histamina por histidina descarboxilase

Uma vez formada, a histamina é armazenada ou rapidamente inativada por suas enzimas degradativas primárias , histamina- N- metiltransferase ou diamina oxidase . No sistema nervoso central, a histamina liberada nas sinapses é quebrada principalmente pela histamina- N- metiltransferase, enquanto em outros tecidos ambas as enzimas podem desempenhar um papel. Várias outras enzimas, incluindo MAO-B e ALDH2 , processam posteriormente os metabólitos imediatos da histamina para excreção ou reciclagem.

As bactérias também são capazes de produzir histamina usando enzimas histidina descarboxilase não relacionadas às encontradas em animais. Uma forma não infecciosa de doença transmitida por alimentos, o envenenamento por escombóide , é devido à produção de histamina por bactérias em alimentos estragados, especialmente peixes. Os alimentos e bebidas fermentados contêm naturalmente pequenas quantidades de histamina devido a uma conversão semelhante realizada por bactérias ou leveduras em fermentação. O saquê contém histamina na faixa de 20–40 mg / L; os vinhos contêm-no na faixa de 2–10 mg / L.

Armazenamento e liberação

Mastócitos.

A maior parte da histamina no corpo é gerada em grânulos nos mastócitos e nas células brancas do sangue (leucócitos) chamados basófilos . Os mastócitos são especialmente numerosos nos locais de lesão potencial - nariz, boca e pés, superfícies internas do corpo e vasos sanguíneos. A histamina não mastocitária é encontrada em vários tecidos, incluindo a região do hipotálamo do cérebro , onde funciona como um neurotransmissor. Outro local importante de armazenamento e liberação de histamina é a célula tipo enterocromafina (ECL) do estômago .

O mecanismo fisiopatológico mais importante da liberação de histamina de mastócitos e basófilos é imunológico . Essas células, se sensibilizadas por anticorpos IgE aderidos às suas membranas , se desgranulam quando expostas ao antígeno apropriado . Certas aminas e alcalóides , incluindo drogas como a morfina e alcalóides curare , podem deslocar a histamina em grânulos e causar sua liberação. Antibióticos como a polimixina também estimulam a liberação de histamina.

A liberação de histamina ocorre quando os alérgenos se ligam aos anticorpos IgE ligados aos mastócitos. A redução da superprodução de IgE pode diminuir a probabilidade de os alérgenos encontrarem IgE livre suficiente para desencadear a liberação de histamina pelos mastócitos.

Degradação

A histamina é liberada pelos mastócitos como uma resposta imune e depois é degradada principalmente por duas enzimas: diamina oxidase (DAO), codificada pelos genes AOC1, e histamina-N-metiltransferase (HNMT), codificada pelo gene HNMT. A presença de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nesses genes está associada a uma ampla variedade de distúrbios causados ​​por um sistema imunológico hiperativo, desde colite ulcerativa até distúrbio do espectro do autismo (TEA). A degradação da histamina é crucial para a prevenção de reações alérgicas a substâncias inofensivas.

O DAO é tipicamente expresso em células epiteliais na ponta das vilosidades da mucosa do intestino delgado. A atividade reduzida de DAO está associada a distúrbios gastrointestinais e intolerâncias alimentares generalizadas. Isso se deve a um aumento na absorção de histamina pelos enterócitos , o que aumenta a concentração de histamina na corrente sanguínea. Um estudo descobriu que pacientes com enxaqueca com sensibilidade ao glúten estavam positivamente correlacionados com níveis séricos mais baixos de DAO. A baixa atividade de DAO pode ter consequências mais graves, pois as mutações nos alelos ABP1 do gene AOC1 foram associadas à colite ulcerativa. Heterozigótica ou homozigicos genótipos recessivos os rs2052129, rs2268999, rs1049742 e rs10156191 alelos aumentou o risco para a actividade DAO reduzida. Pessoas com genótipos para redução da atividade DAO podem evitar alimentos com alto teor de histamina, como álcool, alimentos fermentados e alimentos envelhecidos, para atenuar quaisquer reações alérgicas. Além disso, eles devem estar cientes se os probióticos que estão tomando contêm quaisquer cepas produtoras de histamina e consultar seu médico para receber o suporte adequado.

O HNMT é expresso no sistema nervoso central , onde foi demonstrado que as deficiências levam a um comportamento agressivo e a ciclos anormais de sono-vigília em camundongos. Uma vez que a histamina cerebral como um neurotransmissor regula uma série de funções neurofisiológicas, a ênfase tem sido colocada no desenvolvimento de drogas para direcionar a regulação da histamina. Yoshikawa et al. explora como os polimorfismos C314T, A939G, G179A e T632C impactam a atividade enzimática do HNMT e a patogênese de vários distúrbios neurológicos. Essas mutações podem ter um impacto positivo ou negativo. Foi demonstrado que alguns pacientes com TDAH exibem sintomas exacerbados em resposta a aditivos e conservantes alimentares, em parte devido à liberação de histamina. Em um ensaio cruzado duplo-cego controlado por placebo, crianças com TDAH que responderam com sintomas agravados após consumir uma bebida de desafio eram mais propensas a ter polimorfismos HNMT em T939C e Thr105Ile. O papel da histamina na neuroinflamação e na cognição a tornou um alvo de estudo para muitos distúrbios neurológicos, incluindo o transtorno do espectro do autismo (TEA). Deleções de novo no gene HNMT também foram associadas ao ASD.

Os mastócitos desempenham um papel imunológico importante, defendendo o corpo dos antígenos e mantendo a homeostase no microbioma intestinal . Eles agem como um alarme para desencadear respostas inflamatórias do sistema imunológico. Sua presença no sistema digestivo permite que funcionem como uma barreira inicial para a entrada de patógenos no corpo. Pessoas que sofrem de sensibilidades generalizadas e reações alérgicas podem ter a síndrome de ativação dos mastócitos (MCAS), na qual quantidades excessivas de histamina são liberadas dos mastócitos e não podem ser devidamente degradadas. A liberação anormal de histamina pode ser causada por sinais internos disfuncionais de mastócitos defeituosos ou pelo desenvolvimento de populações clonais de mastócitos por meio de mutações que ocorrem no kit de tirosina quinase . Nesses casos, o corpo pode não ser capaz de produzir enzimas degradativas suficientes para eliminar adequadamente o excesso de histamina. Uma vez que o MCAS é sintomaticamente caracterizado como um distúrbio amplo, é difícil de diagnosticar e pode ser erroneamente rotulado como uma variedade de doenças, incluindo síndrome do intestino irritável e fibromialgia .

A histamina é frequentemente explorada como uma causa potencial para doenças relacionadas à hiper-responsividade do sistema imunológico. Em pacientes com asma , a ativação anormal do receptor de histamina nos pulmões está associada a broncoespasmo , obstrução das vias aéreas e produção de muco excessivo. Mutações na degradação da histamina são mais comuns em pacientes com uma combinação de asma e hipersensibilidade a alérgenos do que naqueles apenas com asma. O HNMT-464 TT e o HNMT-1639 TT são significativamente mais comuns entre crianças com asma alérgica, sendo que a última está superrepresentada em crianças afro-americanas.

Mecanismo de ação

Em humanos, a histamina exerce seus efeitos principalmente pela ligação aos receptores de histamina acoplados à proteína G , designados de H ₁ a H ₄ . Em 2015, acredita-se que a histamina ative os canais de cloreto controlados por ligante no cérebro e no epitélio intestinal.

Funções no corpo

Embora a histamina seja pequena em comparação com outras moléculas biológicas (contendo apenas 17 átomos), ela desempenha um papel importante no corpo. É conhecido por estar envolvido em 23 funções fisiológicas diferentes. A histamina é conhecida por estar envolvida em muitas funções fisiológicas devido às suas propriedades químicas que permitem que ela seja versátil na ligação. É Coulombic (capaz de carregar uma carga), conformacional e flexível. Isso permite que ele interaja e se vincule com mais facilidade.

Vasodilatação e queda da pressão arterial

É sabido há mais de cem anos que uma injeção intravenosa de histamina causa uma queda na pressão arterial. O mecanismo subjacente diz respeito à hiperpermeabilidade vascular e à vasodilatação. A ligação da histamina às células endoteliais faz com que elas se contraiam, aumentando assim o vazamento vascular. Também estimula a síntese e a liberação de vários relaxantes das células do músculo liso vascular, como óxido nítrico , fatores de hiperpolarização derivados do endotélio e outros compostos, resultando na dilatação dos vasos sanguíneos. Esses dois mecanismos desempenham um papel fundamental na fisiopatologia da anafilaxia .

Efeitos na membrana mucosa nasal

O aumento da permeabilidade vascular faz com que o fluido escape dos capilares para os tecidos, o que leva aos sintomas clássicos de uma reação alérgica: coriza e olhos lacrimejantes. Alérgenos podem ligar-se a IgE -loaded mastócitos na cavidade nasal de membranas mucosas . Isso pode levar a três respostas clínicas:

1. espirros devido à estimulação neural sensorial associada à histamina
2. hiper secreção de tecido glandular
3. congestão nasal devido ao ingurgitamento vascular associado à vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar

Regulação sono-vigília

A histamina é um neurotransmissor liberado pelos neurônios histaminérgicos que se projetam para fora do hipotálamo dos mamíferos . Os corpos celulares desses neurônios estão localizados em uma porção do hipotálamo posterior conhecida como núcleo tuberomammilar (TMN). Os neurônios da histamina nesta região compreendem o sistema de histamina do cérebro , que se projeta amplamente por todo o cérebro e inclui projeções axonais para o córtex , feixe do prosencéfalo medial , outros núcleos hipotalâmicos, septo medial, o núcleo da banda diagonal, área tegmental ventral, amígdala, estriado, substância negra, hipocampo, tálamo e em outros lugares. Os neurônios da histamina no TMN estão envolvidos na regulação do ciclo sono-vigília e promovem a excitação quando ativados. A taxa de disparo neural dos neurônios da histamina no TMN está fortemente correlacionada positivamente com o estado de excitação de um indivíduo. Esses neurônios disparam rapidamente durante os períodos de vigília, disparam mais lentamente durante os períodos de relaxamento / cansaço e param de disparar durante o sono REM e NREM (não-REM).

Os anti - H _{1 de} primeira geração (ou seja, antagonistas do receptor H ₁ da histamina ) são capazes de cruzar a barreira hematoencefálica e produzir sonolência ao antagonizar os receptores H _{1 da} histamina no núcleo tuberomamilar. A classe mais recente de anti -H ₁ de segunda geração não permeia prontamente a barreira hematoencefálica e, portanto, é menos provável de causar sedação, embora reações individuais, medicamentos concomitantes e dosagem possam aumentar a probabilidade de um efeito sedativo. Em contraste, os antagonistas do receptor H _{3 da} histamina aumentam a vigília. Semelhante ao efeito sedativo dos anti -H ₁ de primeira geração , uma incapacidade de manter a vigilância pode ocorrer a partir da inibição da biossíntese da histamina ou da perda (isto é, degeneração ou destruição) dos neurônios liberadores de histamina no TMN.

Liberação de ácido gástrico

As células semelhantes à enterocromafina , localizadas nas glândulas gástricas do estômago, liberam histamina que estimula as células parietais próximas ao se ligar ao receptor H ₂ apical . A estimulação da célula parietal induz a captação de dióxido de carbono e água do sangue, que é então convertido em ácido carbônico pela enzima anidrase carbônica. Dentro do citoplasma da célula parietal, o ácido carbônico se dissocia prontamente em hidrogênio e íons bicarbonato. Os íons de bicarbonato se difundem de volta através da membrana basilar e na corrente sanguínea, enquanto os íons de hidrogênio são bombeados para o lúmen do estômago por meio de uma bomba K ⁺ / H ⁺ ATPase . A liberação de histamina é interrompida quando o pH do estômago começa a diminuir. Moléculas antagonistas , como a ranitidina , bloqueiam o receptor H ₂ e evitam que a histamina se ligue, causando diminuição da secreção de íons hidrogênio.

Efeitos protetores

Embora a histamina tenha efeitos estimulantes sobre os neurônios, também tem efeitos supressores que protegem contra a suscetibilidade à convulsão , sensibilização a drogas, supersensibilidade à desnervação , lesões isquêmicas e estresse. Também foi sugerido que a histamina controla os mecanismos pelos quais as memórias e o aprendizado são esquecidos.

Ereção e função sexual

A perda de libido e a insuficiência erétil podem ocorrer durante o tratamento com antagonistas do receptor H _{2 da} histamina , como cimetidina , ranitidina e risperidona . A injeção de histamina no corpo cavernoso em homens com impotência psicogênica produz ereções completas ou parciais em 74% deles. Foi sugerido que os antagonistas H ₂ podem causar dificuldades sexuais ao reduzir a ligação funcional da testosterona aos seus receptores endógenos.

Esquizofrenia

Os metabólitos da histamina estão aumentados no líquido cefalorraquidiano de pessoas com esquizofrenia , enquanto a eficiência dos locais de ligação do receptor H ₁ diminui. Muitos medicamentos antipsicóticos atípicos têm o efeito de aumentar a produção de histamina, porque os níveis de histamina parecem estar desequilibrados em pessoas com esse transtorno.

Esclerose múltipla

A terapia com histamina para o tratamento da esclerose múltipla está sendo estudada atualmente. Sabe-se que os diferentes receptores H têm diferentes efeitos no tratamento dessa doença. Os receptores H ₁ e H ₄ , em um estudo, mostraram ser contraproducentes no tratamento da EM. Acredita-se que os receptores H ₁ e H ₄ aumentem a permeabilidade na barreira hematoencefálica, aumentando assim a infiltração de células indesejadas no sistema nervoso central. Isso pode causar inflamação e piora dos sintomas de esclerose múltipla. Os receptores H ₂ e H ₃ são considerados úteis no tratamento de pacientes com EM. A histamina demonstrou ajudar na diferenciação das células T. Isso é importante porque, na EM, o sistema imunológico do corpo ataca suas próprias bainhas de mielina nas células nervosas (o que causa perda da função de sinalização e eventual degeneração do nervo). Ao ajudar as células T a se diferenciarem, as células T terão menos probabilidade de atacar as células do próprio corpo e, em vez disso, atacar os invasores.

Desordens

Como parte integrante do sistema imunológico, a histamina pode estar envolvida em alergias e distúrbios do sistema imunológico . A mastocitose é uma doença rara em que há proliferação de mastócitos que produzem excesso de histamina.

Algumas pessoas podem acumular histamina excessiva na dieta em seus corpos como resultado da intolerância à histamina . Isso pode causar sintomas como urticária, coceira ou rubor na pele, olhos vermelhos, inchaço facial, coriza e congestão, dores de cabeça ou ataques de asma.

História

As propriedades da histamina, então chamadas de β-iminazoliletilamina, foram descritas pela primeira vez em 1910 pelos cientistas britânicos Henry H. Dale e PP Laidlaw . Em 1913, o nome histamina estava em uso, combinando formas de histo- + amina , produzindo "amina de tecido".

"Substância H" ou "substância H" são ocasionalmente usadas na literatura médica para histamina ou uma substância difusível semelhante à histamina hipotética liberada em reações alérgicas da pele e nas respostas do tecido à inflamação.

Veja também

• Anafilaxia
• Diamina oxidase
• Febre do feno (rinite alérgica)
• Intolerância a histamina
• Antagonista do receptor de histamina
• Intoxicação alimentar por scombroid
• Reflexo fótico de espirro

Referências

links externos

• Espectro de histamina MS
• Histamina ligada a proteínas no PDB