Modelo Hodgkin-Huxley - Hodgkin–Huxley model

Componentes básicos dos modelos do tipo Hodgkin – Huxley. Os modelos do tipo Hodgkin-Huxley representam a característica biofísica das membranas celulares. A bicamada lipídica é representada como uma capacitância ( C _m ). Os canais dependentes de tensão e de vazamento são representados por condutâncias não lineares ( g _n ) e lineares ( g _L ), respectivamente. Os gradientes eletroquímicos que conduzem o fluxo de íons são representados por baterias (E), e as bombas de íons e trocadores são representados por fontes de corrente ( I _p ).

O modelo Hodgkin-Huxley , ou modelo baseado na condutância , é um modelo matemático que descreve como os potenciais de ação nos neurônios são iniciados e propagados. É um conjunto de equações diferenciais não lineares que aproxima as características elétricas de células excitáveis, como neurônios e miócitos cardíacos . É um sistema dinâmico de tempo contínuo .

Alan Hodgkin e Andrew Huxley descreveram o modelo em 1952 para explicar os mecanismos iônicos subjacentes à iniciação e propagação dos potenciais de ação no axônio gigante da lula . Eles receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1963 por este trabalho.

Componentes básicos

O modelo típico de Hodgkin-Huxley trata cada componente de uma célula excitável como um elemento elétrico (como mostrado na figura). A bicamada lipídica é representada como uma capacitância (C _m ). Os canais iônicos dependentes de tensão são representados por condutâncias elétricas ( g _n , onde n é o canal iônico específico) que dependem da tensão e do tempo. Os canais de vazamento são representados por condutâncias lineares ( g _L ). Os gradientes eletroquímicos que conduzem o fluxo de íons são representados por fontes de tensão ( E _n ) cujas tensões são determinadas pela razão das concentrações intra e extracelulares das espécies iônicas de interesse. Finalmente, as bombas iônicas são representadas por fontes de corrente ( I _p ). O potencial de membrana é denotado por V _m .

Matematicamente, a corrente que flui através da bicamada lipídica é escrita como

{\ displaystyle I_ {c} = C_ {m} {\ frac {{\ mathrm {d}} V_ {m}} {{\ mathrm {d}} t}}}

e a corrente através de um determinado canal iônico é o produto

{\ displaystyle I_ {i} = {g_ {i}} (V_ {m} -V_ {i}) \;}

onde está o potencial de reversão do i- ésimo canal de íons. Assim, para uma célula com canais de sódio e potássio, a corrente total através da membrana é dada por: ${\ displaystyle V_ {i}}$

{\ displaystyle I = C_ {m} {\ frac {{\ mathrm {d}} V_ {m}} {{\ mathrm {d}} t}} + g_ {K} (V_ {m} -V_ {K }) + g_ {Na} (V_ {m} -V_ {Na}) + g_ {l} (V_ {m} -V_ {l})}

onde I é a corrente total da membrana por unidade de área, C _m é a capacitância da membrana por unidade de área, g _K e g _Na são as condutâncias de potássio e sódio por unidade de área, respectivamente, V _K e V _Na são os potenciais de reversão de potássio e sódio , respectivamente, e g _l e V _l são a condutância do vazamento por unidade de área e o potencial de reversão do vazamento, respectivamente. Os elementos dessa equação dependentes do tempo são V _m , g _Na e g _K , onde as duas últimas condutâncias também dependem explicitamente da tensão.

Caracterização de corrente iônica

Em canais iônicos dependentes de voltagem, a condutância do canal é uma função do tempo e da voltagem ( na figura), enquanto nos canais de vazamento é uma constante ( na figura). A corrente gerada pelas bombas de íons depende das espécies iônicas específicas dessa bomba. As seções a seguir descreverão essas formulações com mais detalhes. ${\ displaystyle g_ {l}}$ ${\ displaystyle g_ {n} (t, V)}$ ${\ displaystyle g_ {l}}$ ${\ displaystyle g_ {L}}$

Canais iônicos dependentes de voltagem

Usando uma série de experimentos de pinça de voltagem e variando as concentrações extracelulares de sódio e potássio, Hodgkin e Huxley desenvolveram um modelo no qual as propriedades de uma célula excitável são descritas por um conjunto de quatro equações diferenciais ordinárias . Juntamente com a equação para a corrente total mencionada acima, são:

{\ displaystyle I = C_ {m} {\ frac {{\ mathrm {d}} V_ {m}} {{\ mathrm {d}} t}} + {\ bar {g}} _ {\ text {K }} n ^ {4} (V_ {m} -V_ {K}) + {\ bar {g}} _ {\ text {Na}} m ^ {3} h (V_ {m} -V_ {Na} ) + {\ bar {g}} _ {l} (V_ {m} -V_ {l}),}

{\ displaystyle {\ frac {dn} {dt}} = \ alpha _ {n} (V_ {m}) (1-n) - \ beta _ {n} (V_ {m}) n}

{\ displaystyle {\ frac {dm} {dt}} = \ alpha _ {m} (V_ {m}) (1-m) - \ beta _ {m} (V_ {m}) m}

{\ displaystyle {\ frac {dh} {dt}} = \ alpha _ {h} (V_ {m}) (1-h) - \ beta _ {h} (V_ {m}) h}

onde I é a corrente por unidade de área e e são constantes de taxa para o i- ésimo canal de íons, que dependem da voltagem, mas não do tempo. é o valor máximo da condutância. n , m e h são quantidades adimensionais entre 0 e 1 que estão associadas à ativação do canal de potássio, ativação do canal de sódio e inativação do canal de sódio, respectivamente. Para , e assumir a forma ${\ displaystyle \ alpha _ {i}}$ ${\ displaystyle \ beta _ {i}}$ ${\ displaystyle {\ bar {g}} _ {n}}$ ${\ displaystyle p = (n, m, h)}$ ${\ displaystyle \ alpha _ {p}}$ ${\ displaystyle \ beta _ {p}}$

{\ displaystyle \ alpha _ {p} (V_ {m}) = p _ {\ infty} (V_ {m}) / \ tau _ {p}}

{\ displaystyle \ beta _ {p} (V_ {m}) = (1-p _ {\ infty} (V_ {m})) / \ tau _ {p}.}

${\ displaystyle p _ {\ infty}}$ e são os valores de estado estacionário para ativação e inativação, respectivamente, e geralmente são representados pelas equações de Boltzmann como funções de . No artigo original de Hodgkin e Huxley, as funções e são fornecidas por ${\ displaystyle (1-p _ {\ infty})}$ ${\ displaystyle V_ {m}}$ ${\ displaystyle \ alpha}$ ${\ displaystyle \ beta}$

{\ displaystyle {\ begin {array} {lll} \ alpha _ {n} (V_ {m}) = {\ frac {0,01 (10 + V)} {\ exp {\ big (} {\ frac {10+ V} {10}} {\ big)} - 1}} & \ alpha _ {m} (V_ {m}) = {\ frac {0.1 (25 + V)} {\ exp {\ big (} {\ frac {25 + V} {10}} {\ big)} - 1}} & \ alpha _ {h} (V_ {m}) = 0,07 \ exp {\ bigg (} {\ frac {V} {20} } {\ bigg)} \\\ beta _ {n} (V_ {m}) = 0,125 \ exp {\ bigg (} {\ frac {V} {80}} {\ bigg)} & \ beta _ {m } (V_ {m}) = 4 \ exp {\ bigg (} {\ frac {V} {18}} {\ bigg)} & \ beta _ {h} (V_ {m}) = {\ frac {1 } {\ exp {\ big (} {\ frac {30 + V} {10}} {\ big)} + 1}} \ end {array}}}

onde denota a despolarização negativa em mV. ${\ displaystyle V = V_ {rest} -V_ {m}}$

Enquanto em muitos programas de software atuais, modelos tipo Hodgkin-Huxley generalizar e para ${\ displaystyle \ alpha}$ ${\ displaystyle \ beta}$

{\ displaystyle {\ frac {A_ {p} (V_ {m} -B_ {p})} {\ exp {\ big (} {\ frac {V_ {m} -B_ {p}} {C_ {p} }} {\ big)} - D_ {p}}}}

Para caracterizar os canais dependentes de tensão, as equações são adequadas aos dados do grampo de tensão. Para obter uma derivação das equações de Hodgkin-Huxley sob o grampo de tensão, consulte. Resumidamente, quando o potencial de membrana é mantido em um valor constante (isto é, tensão-grampo), para cada valor do potencial de membrana as equações de passagem não lineares reduzem a equações da forma:

{\ displaystyle m (t) = m_ {0} - [(m_ {0} -m _ {\ infty}) (1-e ^ {- t / \ tau _ {m}})] \,}

{\ displaystyle h (t) = h_ {0} - [(h_ {0} -h _ {\ infty}) (1-e ^ {- t / \ tau _ {h}})] \,}

{\ displaystyle n (t) = n_ {0} - [(n_ {0} -n _ {\ infty}) (1-e ^ {- t / \ tau _ {n}})] \,}

Assim, para cada valor de potencial de membrana, as correntes de sódio e potássio podem ser descritas por ${\ displaystyle V_ {m}}$

{\ displaystyle I _ {\ mathrm {Na}} (t) = {\ bar {g}} _ {\ mathrm {Na}} m (V_ {m}) ^ {3} h (V_ {m}) (V_ {m} -E _ {\ mathrm {Na}}),}

{\ displaystyle I _ {\ mathrm {K}} (t) = {\ bar {g}} _ {\ mathrm {K}} n (V_ {m}) ^ {4} (V_ {m} -E _ {\ mathrm {K}}).}

Para chegar à solução completa para um potencial de ação propagado, deve-se escrever o termo atual I no lado esquerdo da primeira equação diferencial em termos de V , de modo que a equação se torne uma equação apenas para a tensão. A relação entre I e V pode ser derivada da teoria do cabo e é dada por

{\ displaystyle I = {\ frac {a} {2R}} {\ frac {\ partial ^ {2} V} {\ partial x ^ {2}}},}

onde a é o raio do axônio , R é a resistência específica do axoplasma e x é a posição ao longo da fibra nervosa. A substituição desta expressão por I transforma o conjunto original de equações em um conjunto de equações diferenciais parciais , porque a voltagem se torna uma função de x e t .

O algoritmo de Levenberg-Marquardt é freqüentemente usado para ajustar essas equações aos dados de fixação de tensão.

Enquanto os experimentos originais trataram apenas canais de sódio e potássio, o modelo de Hodgkin-Huxley também pode ser estendido para contabilizar outras espécies de canais iônicos .

Canais de vazamento

Os canais de vazamento são responsáveis pela permeabilidade natural da membrana aos íons e assumem a forma da equação para canais dependentes de voltagem, onde a condutância é uma constante. Assim, a corrente de fuga devido a canais de íon de fuga passiva no formalismo de Hodgkin-Huxley é . ${\ displaystyle g_ {vazamento}}$ ${\ displaystyle I_ {l} = g_ {vazamento} (V-V_ {vazamento})}$

Bombas e trocadores

O potencial da membrana depende da manutenção de gradientes de concentração iônica através dela. A manutenção desses gradientes de concentração requer transporte ativo de espécies iônicas. Os trocadores sódio-potássio e sódio-cálcio são os mais conhecidos. Algumas das propriedades básicas do trocador Na / Ca já foram bem estabelecidas: a estequiometria de troca é 3 Na ⁺ : 1 Ca ²⁺ e o trocador é eletrogênico e sensível à voltagem. O trocador Na / K também foi descrito em detalhes, com uma estequiometria de 3 Na ⁺ : 2 K ⁺ .

Propriedades matemáticas

O modelo de Hodgkin-Huxley pode ser pensado como uma equação diferencial do sistema com quatro variáveis de estado , e , que a mudança em relação ao tempo . O sistema é difícil de estudar porque é um sistema não linear e não pode ser resolvido analiticamente. No entanto, existem muitos métodos numéricos disponíveis para analisar o sistema. Pode-se comprovar que certas propriedades e comportamentos gerais, como ciclos de limite , existem. ${\ displaystyle V_ {m} (t), n (t), m (t)}$ ${\ displaystyle h (t)}$ ${\ displaystyle t}$

Uma simulação do modelo de Hodgkin-Huxley no espaço de fase, em termos de voltagem v (t) e variável gating de potássio n (t). A curva fechada é conhecida como ciclo limite .

Manifold central

Como existem quatro variáveis de estado, pode ser difícil visualizar o caminho no espaço de fase . Normalmente são escolhidas duas variáveis, a tensão e a variável de potássio , permitindo a visualização do ciclo limite . No entanto, deve-se ter cuidado porque este é um método ad-hoc de visualização do sistema quadridimensional. Isso não prova a existência do ciclo limite. ${\ displaystyle V_ {m} (t)}$ ${\ displaystyle n (t)}$

Uma melhor projeção pode ser construída a partir de uma análise cuidadosa do Jacobiano do sistema, avaliado no ponto de equilíbrio . Especificamente, os autovalores do Jacobiano são indicativos da existência da variedade central . Da mesma forma, os autovetores do Jacobiano revelam a orientação da variedade central . O modelo de Hodgkin-Huxley tem dois autovalores negativos e dois autovalores complexos com partes reais ligeiramente positivas. Os autovetores associados aos dois autovalores negativos serão reduzidos a zero conforme o tempo t aumenta. Os dois autovetores complexos restantes definem a variedade central. Em outras palavras, o sistema 4-dimensional colapsa em um plano bidimensional. Qualquer solução partindo do coletor central decairá em direção ao coletor central. Além disso, o ciclo limite está contido no coletor central.

A voltagem v ( t ) (em milivolts) do modelo de Hodgkin-Huxley, representada graficamente em 50 milissegundos. A corrente injetada varia de −5 nanoamp a 12 nanoamp. O gráfico passa por três estágios: um estágio de equilíbrio, um estágio de pico único e um estágio de ciclo limite.

Bifurcações

Se a corrente injetada foi usada como um parâmetro de bifurcação , o modelo de Hodgkin-Huxley sofre uma bifurcação de Hopf . Como acontece com a maioria dos modelos neuronais, aumentar a corrente injetada aumentará a taxa de disparo do neurônio. Uma consequência da bifurcação de Hopf é que existe uma taxa de disparo mínima. Isso significa que o neurônio não está disparando (correspondendo à frequência zero) ou disparando na taxa mínima de disparo. Por causa do princípio tudo ou nada , não há um aumento suave na amplitude do potencial de ação , mas sim um "salto" repentino na amplitude. A transição resultante é conhecida como canard . ${\ displaystyle I}$

Melhorias e modelos alternativos

O modelo Hodgkin-Huxley é considerado uma das grandes conquistas da biofísica do século XX. No entanto, os modelos modernos do tipo Hodgkin-Huxley foram estendidos de várias maneiras importantes:

Populações de canais de íons adicionais foram incorporadas com base em dados experimentais.
O modelo de Hodgkin-Huxley foi modificado para incorporar a teoria do estado de transição e produzir modelos termodinâmicos de Hodgkin-Huxley.
Os modelos geralmente incorporam geometrias altamente complexas de dendritos e axônios , muitas vezes com base em dados de microscopia.
Modelos estocásticos de comportamento do canal iônico, levando a sistemas híbridos estocásticos.
O modelo Poisson – Nernst – Planck (PNP) é baseado em uma aproximação de campo médio de interações iônicas e descrições contínuas de concentração e potencial eletrostático.

Vários modelos neuronais simplificados também foram desenvolvidos (como o modelo FitzHugh – Nagumo ), facilitando a simulação eficiente em grande escala de grupos de neurônios, bem como uma visão matemática da dinâmica da geração do potencial de ação.

Veja também

Referências

Leitura adicional

Hodgkin AL, Huxley AF (abril de 1952). "Correntes transportadas pelos íons sódio e potássio através da membrana do axônio gigante de Loligo" . The Journal of Physiology . 116 (4): 449–72. doi : 10.1113 / jphysiol.1952.sp004717 . PMC 1392213 . PMID 14946713 .
Hodgkin AL, Huxley AF (abril de 1952). "Os componentes da condutância da membrana no axônio gigante de Loligo" . The Journal of Physiology . 116 (4): 473–96. doi : 10.1113 / jphysiol.1952.sp004718 . PMC 1392209 . PMID 14946714 .
Hodgkin AL, Huxley AF (abril de 1952). "O duplo efeito do potencial de membrana na condutância do sódio no axônio gigante de Loligo" . The Journal of Physiology . 116 (4): 497–506. doi : 10.1113 / jphysiol.1952.sp004719 . PMC 1392212 . PMID 14946715 .
Hodgkin AL, Huxley AF (agosto de 1952). "Uma descrição quantitativa da corrente de membrana e sua aplicação à condução e excitação no nervo" . The Journal of Physiology . 117 (4): 500–44. doi : 10.1113 / jphysiol.1952.sp004764 . PMC 1392413 . PMID 12991237 .
Hodgkin AL, Huxley AF, Katz B (abril de 1952). "Medição das relações corrente-tensão na membrana do axônio gigante de Loligo" . The Journal of Physiology . 116 (4): 424–48. doi : 10.1113 / jphysiol.1952.sp004716 . PMC 1392219 . PMID 14946712 .

links externos

Simulação interativa de Javascript do modelo HH. Executa em qualquer navegador compatível com HTML5. Permite alterar os parâmetros do modelo e injeção de corrente.
Miniaplicativo Java interativo do modelo HH Os parâmetros do modelo podem ser alterados, assim como os parâmetros de excitação e plotagem de espaço de fase de todas as variáveis são possíveis.
Link direto para o modelo Hodgkin-Huxley e uma descrição no banco de dados de BioModels
Impulsos neurais: o potencial de ação em ação por Garrett Neske, The Wolfram Demonstrations Project
Modelo interativo de Hodgkin-Huxley de Shimon Marom, The Wolfram Demonstrations Project
ModelDB Um banco de dados de código-fonte de neurociência computacional contendo 4 versões (em diferentes simuladores) do modelo Hodgkin-Huxley original e centenas de modelos que aplicam o modelo Hodgkin-Huxley a outros canais em muitos tipos de células eletricamente excitáveis.
Vários artigos sobre a versão estocástica do modelo e sua ligação com o original.

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