Metabolismo de ferro humano - Human iron metabolism

Diagrama mostrando uma visão generalizada da homeostase celular do ferro em humanos. A importação de ferro pode ocorrer via endocitose do receptor 1 da transferrina ou via importadores de ferro ferroso DMT1 e ZIP14 , que requerem a atividade de redutases de ferro como STEAP2 , SDR-2 e Dcytb . O ferro intracelular pode ser armazenado na ferritina e usado para a biossíntese de proteínas ou para gerar espécies reativas de oxigênio (ROS) e regular a transcrição por meio de proteínas de ligação a elementos responsivas ao ferro (IRP1 / 2). A exportação ocorre por meio da ferroportina , frequentemente auxiliada pela hepestina (Hp) e / ou ceruloplasmina (Cp), e reprimida pela hepcidina .

O metabolismo do ferro humano é o conjunto de reações químicas que mantêm a homeostase humana do ferro nos níveis sistêmico e celular. O ferro é necessário para o corpo e potencialmente tóxico. O controle dos níveis de ferro no corpo é uma parte extremamente importante de muitos aspectos da saúde e das doenças humanas. Os hematologistas têm se interessado especialmente no metabolismo sistêmico do ferro porque o ferro é essencial para os glóbulos vermelhos , onde está contida a maior parte do ferro do corpo humano. Compreender o metabolismo do ferro também é importante para compreender doenças de sobrecarga de ferro , como hemocromatose hereditária , e deficiência de ferro , como anemia por deficiência de ferro .

Importância da regulamentação do ferro

Estrutura do Heme b ; "Fe" é o símbolo químico do ferro, "II" indica seu estado de oxidação.

O ferro é um bioelemento essencial para a maioria das formas de vida, de bactérias a mamíferos . Sua importância reside em sua capacidade de mediar a transferência de elétrons. No estado ferroso (Fe 2+ ), o ferro atua como doador de elétrons , enquanto no estado férrico (Fe 3+ ) atua como aceptor . Assim, o ferro desempenha um papel vital na catálise de reações enzimáticas que envolvem a transferência de elétrons (redução e oxidação, redox ). As proteínas podem conter ferro como parte de diferentes cofatores , como aglomerados de ferro-enxofre (Fe-S) e grupos heme , ambos reunidos nas mitocôndrias .

Respiração celular

As células humanas precisam de ferro para obter energia como ATP a partir de um processo de várias etapas conhecido como respiração celular, mais especificamente da fosforilação oxidativa nas cristas mitocondriais . O ferro está presente no aglomerado ferro-enxofre e nos grupos heme das proteínas da cadeia de transporte de elétrons que geram um gradiente de prótons que permite que a ATP sintetase sintetize ATP ( quimiosmose ).

Os grupos heme são parte da hemoglobina , uma proteína encontrada nas células vermelhas do sangue que serve para transportar o oxigênio dos pulmões para outros tecidos. Os grupos heme também estão presentes na mioglobina para armazenar e difundir o oxigênio nas células musculares.

Transporte de oxigênio

O corpo humano precisa de ferro para o transporte de oxigênio. O oxigênio (O 2 ) é necessário para o funcionamento e a sobrevivência de quase todos os tipos de células. O oxigênio é transportado dos pulmões para o resto do corpo ligado ao grupo heme da hemoglobina nas células vermelhas do sangue. Nas células musculares, o ferro liga o oxigênio à mioglobina , que regula sua liberação.

Toxicidade

O ferro também é potencialmente tóxico. Sua capacidade de doar e aceitar elétrons significa que pode catalisar a conversão de peróxido de hidrogênio em radicais livres . Os radicais livres podem causar danos a uma ampla variedade de estruturas celulares e, por fim, matar a célula.

O ferro ligado a proteínas ou cofatores como o heme é seguro. Além disso, virtualmente não há íons de ferro realmente livres na célula, uma vez que eles formam complexos com moléculas orgânicas. No entanto, parte do ferro intracelular está ligado a complexos de baixa afinidade e é denominado ferro lábil ou ferro "livre". O ferro em tais complexos pode causar danos conforme descrito acima.

Para evitar esse tipo de dano, todas as formas de vida que usam ferro ligam os átomos de ferro às proteínas . Essa ligação permite que as células se beneficiem do ferro, ao mesmo tempo que limita sua capacidade de causar danos. As concentrações típicas de ferro lábil intracelular em bactérias são 10-20 micromolares, embora possam ser 10 vezes maiores em ambiente anaeróbio, onde os radicais livres e espécies reativas de oxigênio são mais escassos. Em células de mamíferos, as concentrações intracelulares de ferro lábil são tipicamente menores que 1 micromolar, menos de 5 por cento do ferro celular total.

Proteção bacteriana

Micrografia eletrônica de E. coli . A maioria das bactérias que causam doenças humanas requer ferro para viver e se multiplicar.

Em resposta a uma infecção bacteriana sistêmica, o sistema imunológico inicia um processo conhecido como retenção de ferro . Para que as bactérias sobrevivam, elas devem obter ferro de seu ambiente. As bactérias causadoras de doenças fazem isso de várias maneiras, incluindo a liberação de moléculas de ligação ao ferro chamadas sideróforos e, em seguida, reabsorção para recuperar o ferro, ou eliminação do ferro da hemoglobina e da transferrina . Quanto mais as bactérias têm de trabalhar para obter ferro, maior é o preço metabólico que elas devem pagar. Isso significa que as bactérias privadas de ferro se reproduzem mais lentamente. Portanto, o controle dos níveis de ferro parece ser uma defesa importante contra muitas infecções bacterianas. Certas espécies de bactérias desenvolveram estratégias para contornar essa defesa, as bactérias causadoras de tuberculose podem residir nos macrófagos , que apresentam um ambiente rico em ferro e Borrelia burgdorferi usa manganês em vez de ferro. Pessoas com aumento da quantidade de ferro, como, por exemplo, na hemocromatose, são mais suscetíveis a algumas infecções bacterianas.

Embora esse mecanismo seja uma resposta elegante à infecção bacteriana de curto prazo, ele pode causar problemas quando se prolonga por tanto tempo que o corpo é privado do ferro necessário para a produção de glóbulos vermelhos. As citocinas inflamatórias estimulam o fígado a produzir a proteína reguladora do metabolismo do ferro hepcidina , que reduz o ferro disponível. Se os níveis de hepcidina aumentam devido a fontes não bacterianas de inflamação, como infecção viral, câncer, doenças autoimunes ou outras doenças crônicas, pode ocorrer a anemia da doença crônica . Nesse caso, a retenção de ferro na verdade prejudica a saúde ao impedir a fabricação de hemoglobina suficiente.

Depósitos de ferro corporal

Ilustração da produção de células sanguíneas na medula óssea . Na deficiência de ferro , a medula óssea produz menos células sanguíneas e, à medida que a deficiência piora, as células ficam menores.

A maioria das pessoas bem nutridas em países industrializados tem 4 a 5 gramas de ferro em seus corpos (∼38 mg de ferro / kg de peso corporal para mulheres e ∼50 mg de ferro / kg de corpo para homens). Disto, sobre2,5 g estão contidos na hemoglobina necessária para transportar oxigênio através do sangue (cerca de 0,5 mg de ferro por mL de sangue), e a maior parte do resto (aproximadamente 2 gramas em homens adultos, e um pouco menos em mulheres em idade reprodutiva) está contido em complexos de ferritina que estão presentes em todas as células, mas mais comuns na medula óssea, fígado e baço . Os estoques de ferritina no fígado são a principal fonte fisiológica de reserva de ferro no corpo. As reservas de ferro nos países industrializados tendem a ser menores em crianças e mulheres em idade reprodutiva do que em homens e idosos. Mulheres que precisam usar seus estoques para compensar a perda de ferro durante a menstruação , gravidez ou lactação têm estoques corporais mais baixos de não hemoglobina, que podem consistir em500 mg ou até menos.

Do conteúdo total de ferro do corpo, cerca de 400 mg é dedicado às proteínas celulares que usam o ferro para processos celulares importantes, como o armazenamento de oxigênio (mioglobina) ou a realização de reações redox produtoras de energia ( citocromos ). Uma quantidade relativamente pequena (3–4 mg) circula pelo plasma , ligada à transferrina. Devido à sua toxicidade, o ferro solúvel livre é mantido em baixa concentração no corpo.

A deficiência de ferro afeta primeiro o armazenamento de ferro no corpo, e a depleção dessas reservas é considerada relativamente assintomática, embora alguns sintomas vagos e inespecíficos tenham sido associados a ela. Uma vez que o ferro é principalmente necessário para a hemoglobina, a anemia por deficiência de ferro é a manifestação clínica primária da deficiência de ferro. Pessoas com deficiência de ferro sofrerão ou morrerão de danos a órgãos bem antes de suas células ficarem sem o ferro necessário para processos intracelulares como o transporte de elétrons.

Os macrófagos do sistema reticuloendotelial armazenam ferro como parte do processo de decomposição e processamento da hemoglobina dos glóbulos vermelhos engolfados. O ferro também é armazenado como um pigmento chamado hemossiderina , que é um depósito mal definido de proteína e ferro, criado por macrófagos onde o excesso de ferro está presente, tanto local quanto sistematicamente, por exemplo, entre pessoas com sobrecarga de ferro devido à destruição frequente de células sanguíneas e as transfusões necessárias que sua condição exige. Se a sobrecarga sistêmica de ferro for corrigida, com o tempo a hemossiderina é lentamente reabsorvida pelos macrófagos.

Mecanismos de regulação do ferro

A homeostase do ferro humano é regulada em dois níveis diferentes. Os níveis sistêmicos de ferro são equilibrados pela absorção controlada do ferro da dieta pelos enterócitos , pelas células que revestem o interior dos intestinos e pela perda descontrolada de ferro por descamação epitelial, suor, lesões e perda de sangue. Além disso, o ferro sistêmico é continuamente reciclado. Os níveis de ferro celular são controlados de forma diferente por diferentes tipos de células, devido à expressão de proteínas reguladoras e de transporte de ferro específicas.

Regulação sistêmica do ferro

Uso de humanos 20 mg de ferro por dia para a produção de novos glóbulos vermelhos , muitos dos quais são reciclados de glóbulos vermelhos antigos.

Consumo de ferro na dieta

A absorção do ferro da dieta é um processo variável e dinâmico. A quantidade de ferro absorvida em comparação com a quantidade ingerida é normalmente baixa, mas pode variar de 5% a até 35%, dependendo das circunstâncias e do tipo de ferro. A eficiência com que o ferro é absorvido varia dependendo da fonte. Geralmente, as formas de ferro mais bem absorvidas vêm de produtos de origem animal. A absorção do ferro dietético na forma de sal de ferro (como na maioria dos suplementos) varia um pouco de acordo com a necessidade de ferro do corpo, e geralmente está entre 10% e 20% da ingestão de ferro. A absorção de ferro de produtos de origem animal, e de alguns produtos vegetais, é na forma de ferro heme, e é mais eficiente, permitindo a absorção de 15% a 35% da ingestão. O ferro heme em animais provém do sangue e de proteínas contendo heme na carne e nas mitocôndrias, enquanto nas plantas, o ferro heme está presente nas mitocôndrias em todas as células que usam oxigênio para a respiração.

Como a maioria dos nutrientes minerais, a maior parte do ferro absorvido dos alimentos ou suplementos digeridos é absorvido no duodeno pelos enterócitos do revestimento duodenal. Essas células têm moléculas especiais que lhes permitem mover o ferro para o corpo. Para ser absorvido, o ferro da dieta pode ser absorvido como parte de uma proteína, como a proteína heme, ou o ferro deve estar na forma de Fe 2+ ferroso . Uma enzima redutase férrica na borda em escova dos enterócitos , o citocromo B duodenal ( Dcytb ), reduz o Fe 3+ férrico a Fe 2+ . Uma proteína chamada transportador de metal divalente 1 ( DMT1 ), que pode transportar vários metais divalentes através da membrana plasmática e, em seguida, transportar o ferro através da membrana celular do enterócito para dentro da célula. Se o ferro estiver ligado ao heme, ele será transportado através da membrana apical pela proteína transportadora 1 do heme (HCP1).

Essas células do revestimento intestinal podem então armazenar o ferro como ferritina , que é realizada pela ligação do Fe 2+ à apoferritina (nesse caso, o ferro deixará o corpo quando a célula morrer e for eliminada nas fezes ), ou a célula pode liberar no corpo através do único exportador de ferro conhecido em mamíferos, a ferroportina . Hefestina , uma ferroxidase que pode oxidar Fe 2+ a Fe 3+ e é encontrada principalmente no intestino delgado, ajuda a ferroportina a transferir ferro através da extremidade basolateral das células do intestino. Em contraste, a ferroportina é reprimida pós-tradução pela hepcidina , um hormônio peptídico de 25 aminoácidos. O corpo regula os níveis de ferro regulando cada uma dessas etapas. Por exemplo, os enterócitos sintetizam mais Dcytb, DMT1 e ferroportina em resposta à anemia por deficiência de ferro. A absorção de ferro da dieta é aumentada na presença de vitamina C e diminuída pelo excesso de cálcio, zinco ou manganês.

A taxa de absorção de ferro do corpo humano parece responder a uma variedade de fatores interdependentes, incluindo os estoques totais de ferro, a extensão em que a medula óssea está produzindo novos glóbulos vermelhos, a concentração de hemoglobina no sangue e o conteúdo de oxigênio do sangue. O corpo também absorve menos ferro durante os períodos de inflamação , a fim de privar as bactérias de ferro. Descobertas recentes demonstram que a regulação da hepcidina da ferroportina é responsável pela síndrome de anemia de doença crônica.

Reciclagem e perda de ferro

A maior parte do ferro do corpo é acumulada e reciclada pelo sistema reticuloendotelial, que decompõe os glóbulos vermelhos envelhecidos. Em contraste com a absorção e reciclagem de ferro, não há mecanismo regulatório fisiológico para excretar ferro. As pessoas perdem uma quantidade pequena, mas constante, por perda de sangue gastrointestinal, suor e pela eliminação de células da pele e do revestimento da mucosa do trato gastrointestinal . A quantidade total de perdas para pessoas saudáveis ​​no mundo desenvolvido equivale a uma média estimada de1 mg por dia para homens e 1,5–2 mg por dia para mulheres com períodos menstruais regulares. Pessoas com infecções parasitárias gastrointestinais, mais comumente encontradas em países em desenvolvimento, geralmente perdem mais. Aqueles que não conseguem regular a absorção bem o suficiente apresentam distúrbios de sobrecarga de ferro. Nessas doenças, a toxicidade do ferro começa a dominar a capacidade do corpo de ligá-lo e armazená-lo.

Regulação do ferro celular

Importação de ferro

A maioria dos tipos de células absorvem ferro principalmente por meio de endocitose mediada por receptor via receptor de transferrina 1 (TFR1), receptor de transferrina 2 (TFR2) e GAPDH . TFR1 tem uma afinidade 30 vezes maior para o ferro ligado à transferrina do que TFR2 e, portanto, é o jogador principal neste processo. A enzima glicolítica multifuncional de ordem superior gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) também atua como um receptor de transferrina. O ferro férrico ligado à transferrina é reconhecido por esses receptores de transferrina, desencadeando uma alteração conformacional que causa endocitose. O ferro então entra no citoplasma do endossomo via importador DMT1 após ser reduzido ao seu estado ferroso por uma redutase da família STEAP.

Alternativamente, o ferro pode entrar na célula diretamente por meio de importadores de cátions divalentes da membrana plasmática, como DMT1 e ZIP14 (proteína 14 semelhante a Zrt-Irt). Novamente, o ferro entra no citoplasma no estado ferroso após ser reduzido no espaço extracelular por uma redutase como STEAP2, STEAP3 (nos glóbulos vermelhos), Dcytb (nos enterócitos) e SDR2.

A piscina de ferro lábil

No citoplasma, o ferro ferroso é encontrado em um estado solúvel e quelável que constitui o reservatório de ferro lábil (~ 0,001 mM). Nesse reservatório, acredita-se que o ferro esteja ligado a compostos de baixa massa, como peptídeos, carboxilatos e fosfatos, embora alguns possam estar em uma forma livre e hidratada ( íons água ). Alternativamente, os íons de ferro podem ser ligados a proteínas especializadas conhecidas como metalochaperonas . Especificamente, poli-r (C) ligao ao proteínas PCBP1 e PCBP2 parecem mediar a transferência de ferro livre para a ferritina (para armazenamento) e enzimas de ferro não heme (para utilização na catálise). A poça de ferro lábil é potencialmente tóxica devido à capacidade do ferro de gerar espécies reativas de oxigênio. O ferro deste pool pode ser absorvido pela mitocôndria via mitoferrina para sintetizar clusters Fe-S e grupos heme.

A piscina de armazenamento de ferro

O ferro pode ser armazenado na ferritina como ferro férrico devido à atividade da ferroxidase da cadeia pesada da ferritina. A ferritina disfuncional pode se acumular como hemossiderina , o que pode ser problemático em casos de sobrecarga de ferro. O pool de ferro de armazenamento de ferritina é muito maior do que o pool de ferro lábil, variando em concentração de 0,7 mM a 3,6 mM.

Exportação de ferro

A exportação de ferro ocorre em uma variedade de tipos de células, incluindo neurônios , glóbulos vermelhos, macrófagos e enterócitos. Os dois últimos são especialmente importantes, uma vez que os níveis sistêmicos de ferro dependem deles. Existe apenas um exportador de ferro conhecido, a ferroportina . Ele transporta o ferro ferroso para fora da célula, geralmente auxiliado pela ceruloplasmina e / ou hepestina (principalmente nos enterócitos), que oxidam o ferro ao seu estado férrico para que ele possa ligar a ferritina no meio extracelular. A hepcidina causa a internalização da ferroportina, diminuindo a exportação de ferro. Além disso, a hepcidina parece diminuir a regulação de TFR1 e DMT1 por meio de um mecanismo desconhecido. Outro jogador auxiliando a ferroportina em efetuar a exportação de ferro celular é o GAPDH. Uma isoforma pós-translacionalmente modificada específica de GAPDH é recrutada para a superfície das células carregadas de ferro, onde recruta apo-transferrina em estreita proximidade com a ferroportina, de modo a quelar rapidamente o ferro extrudado.

A expressão de hepcidina, que ocorre apenas em certos tipos de células, como hepatócitos , é rigidamente controlada no nível transcricional e representa a ligação entre a homeostase celular e sistêmica do ferro devido ao papel da hepcidina como "guardiã" da liberação de ferro dos enterócitos para o resto do corpo. Os eritroblastos produzem eritroferrona , um hormônio que inibe a hepcidina e, portanto, aumenta a disponibilidade de ferro necessário para a síntese de hemoglobina.

Controle translacional do ferro celular

Embora exista algum controle no nível transcricional, a regulação dos níveis celulares de ferro é, em última análise, controlada no nível translacional pelas proteínas de ligação a elementos responsivas ao ferro IRP1 e especialmente IRP2. Quando os níveis de ferro estão baixos, essas proteínas são capazes de se ligar a elementos responsivos ao ferro (IREs). IREs são estruturas de alça de haste nas regiões não traduzidas (UTRs) do mRNA.

Tanto a ferritina quanto a ferroportina contêm um IRE em suas 5 'UTRs, de modo que sob deficiência de ferro sua tradução é reprimida pelo IRP2, evitando a síntese desnecessária de proteína de armazenamento e a exportação prejudicial de ferro. Em contraste, TFR1 e algumas variantes de DMT1 contêm 3 'UTR IREs, que se ligam a IRP2 sob deficiência de ferro, estabilizando o mRNA, o que garante a síntese de importadores de ferro.

Patologia

Falta de ferro

O ferro é um tópico importante no cuidado pré-natal porque as mulheres às vezes podem se tornar deficientes em ferro devido ao aumento da demanda de ferro na gravidez.

A deficiência de ferro funcional ou real pode resultar de uma variedade de causas. Essas causas podem ser agrupadas em várias categorias:

  • Aumento da demanda por ferro, que a dieta não consegue acomodar.
  • Aumento da perda de ferro (geralmente por meio de perda de sangue).
  • Deficiência nutricional. Isso pode ocorrer devido à falta de ferro na dieta ou ao consumo de alimentos que inibem a absorção de ferro. A inibição da absorção foi observada causada por fitatos no farelo , cálcio de suplementos ou produtos lácteos e taninos do chá, embora em todos esses três estudos o efeito tenha sido pequeno e os autores dos estudos citados em relação ao farelo e chá observem que o efeito será provavelmente só tem um impacto perceptível quando a maior parte do ferro é obtido de fontes vegetais.
  • Medicamentos redutores de ácido: os medicamentos redutores de ácido reduzem a absorção do ferro da dieta. Esses medicamentos são comumente usados ​​para gastrite, doença de refluxo e úlceras. Os inibidores da bomba de prótons (IBPs), anti-histamínicos H2 e antiácidos reduzem o metabolismo do ferro.
  • Danos ao revestimento intestinal. Exemplos de causas desse tipo de dano incluem cirurgia envolvendo o duodeno ou doenças como a doença de Crohn ou doença celíaca, que reduzem drasticamente a área de superfície disponível para absorção. As infecções por Helicobacter pylori também reduzem a disponibilidade de ferro.
  • Inflamação que leva à restrição induzida pela hepcidina na liberação de ferro dos enterócitos (ver acima).
  • Também é uma ocorrência comum em mulheres grávidas e em adolescentes em crescimento devido a dietas inadequadas.
  • A perda aguda de sangue ou cirrose hepática aguda cria uma falta de transferrina, fazendo com que o ferro seja secretado pelo corpo.

Sobrecarga de ferro

O corpo é capaz de reduzir substancialmente a quantidade de ferro que absorve pela mucosa. Não parece ser capaz de interromper totalmente o processo de transporte do ferro. Além disso, em situações em que o excesso de ferro danifica o próprio revestimento intestinal (por exemplo, quando as crianças comem uma grande quantidade de comprimidos de ferro produzidos para consumo adulto), ainda mais ferro pode entrar na corrente sanguínea e causar uma síndrome potencialmente mortal de sobrecarga de ferro. Grandes quantidades de ferro livre na circulação causam danos às células críticas do fígado, coração e outros órgãos metabolicamente ativos.

A toxicidade do ferro ocorre quando a quantidade de ferro circulante excede a quantidade de transferrina disponível para ligá-lo, mas o corpo é capaz de regular vigorosamente sua absorção de ferro. Portanto, a toxicidade do ferro pela ingestão é geralmente o resultado de circunstâncias extraordinárias, como o consumo excessivo de comprimidos de ferro, em vez de variações na dieta . O tipo de toxicidade aguda pela ingestão de ferro causa graves danos à mucosa do trato gastrointestinal, entre outros problemas.

O excesso de ferro tem sido associado a taxas mais altas de doenças e mortalidade. Por exemplo, pacientes com câncer de mama com baixa expressão de ferroportina (levando a maiores concentrações de ferro intracelular) sobrevivem por um período mais curto em média, enquanto a alta expressão de ferroportina prediz 90% de sobrevivência de 10 anos em pacientes com câncer de mama. Da mesma forma, variações genéticas em genes transportadores de ferro conhecidos por aumentar os níveis de ferro sérico também reduzem a expectativa de vida e o número médio de anos passados ​​com boa saúde. Foi sugerido que as mutações que aumentam a absorção de ferro, como as responsáveis ​​pela hemocromatose (ver abaixo), foram selecionadas durante o período neolítico , pois proporcionavam uma vantagem seletiva contra a anemia por deficiência de ferro. O aumento nos níveis sistêmicos de ferro torna-se patológico na velhice, o que apóia a noção de que a pleiotropia antagônica ou "hiperfunção" impulsiona o envelhecimento humano.

A toxicidade crônica do ferro é geralmente o resultado de mais síndromes de sobrecarga de ferro crônica associadas a doenças genéticas, transfusões repetidas ou outras causas. Nesses casos, as reservas de ferro de um adulto podem chegar a 50 gramas (10 vezes o ferro corporal total normal) ou mais. As doenças mais comuns de sobrecarga de ferro são a hemocromatose hereditária (HH), causada por mutações no gene HFE , e a doença mais grave, a hemocromatose juvenil (JH), causada por mutações na hemojuvelina ( HJV ) ou na hepcidina ( HAMP ). Os mecanismos exatos da maioria das várias formas de hemocromatose em adultos, que constituem a maioria dos distúrbios de sobrecarga genética de ferro, permanecem sem solução. Portanto, embora os pesquisadores tenham sido capazes de identificar mutações genéticas que causam várias variantes adultas da hemocromatose, eles agora devem voltar sua atenção para a função normal desses genes mutados.

Referências

Leitura adicional

links externos