Genética mitocondrial humana -Human mitochondrial genetics

DNA mitocondrial humano
Mapa do genoma mitocondrial humano.svg
O genoma mitocondrial humano de 16.569 pb de comprimento com os genes de codificação de proteínas (vermelho, laranja, amarelo), RNA ribossômico (azul) e RNA de transferência (branco). Região de controle de mtDNA não codificante em cinza.
Características
Comprimento ( pb ) 16.569
de genes 13 (genes codificantes)
24 ( genes não codificantes )
Tipo DNA mitocondrial
Listas completas de genes
HGNC lista de genes
NCBI lista de genes
Visualizadores de mapas externos
Conjunto Cromossomo MT
entrez Cromossomo MT
NCBI Cromossomo MT
UCSC Cromossomo M
Sequências completas de DNA
RefSeq NC_012920 ( FASTA )
GenBank J01415 ( FASTA )
Cariograma esquemático mostrando o genoma humano , com 23 pares de cromossomos, e o genoma mitocondrial humano em escala no canto inferior esquerdo (com a anotação "MT"). Seu genoma é relativamente pequeno em comparação com o resto, e seu número de cópias por célula humana varia de 0 ( eritrócitos ) até 1.500.000 ( oócitos ).

A genética mitocondrial humana é o estudo da genética do DNA mitocondrial humano (o DNA contido nas mitocôndrias humanas ). O genoma mitocondrial humano é a totalidade da informação hereditária contida nas mitocôndrias humanas. As mitocôndrias são pequenas estruturas nas células que geram energia para a célula usar e, portanto, são chamadas de "centrais de força" da célula.

O DNA mitocondrial (mtDNA) não é transmitido através do DNA nuclear (nDNA). Nos humanos, como na maioria dos organismos multicelulares, o DNA mitocondrial é herdado apenas do óvulo da mãe . Existem teorias, no entanto, de que a transmissão paterna do mtDNA em humanos pode ocorrer em certas circunstâncias.

A herança mitocondrial é, portanto , não mendeliana , pois a herança mendeliana presume que metade do material genético de um óvulo fertilizado ( zigoto ) deriva de cada pai.

Oitenta por cento do DNA mitocondrial codifica o RNA mitocondrial e, portanto, a maioria das mutações do DNA mitocondrial leva a problemas funcionais, que podem se manifestar como distúrbios musculares ( miopatias ).

Como fornecem 30 moléculas de ATP por molécula de glicose, em contraste com as 2 moléculas de ATP produzidas pela glicólise , as mitocôndrias são essenciais para todos os organismos superiores para sustentar a vida. As doenças mitocondriais são distúrbios genéticos carregados no DNA mitocondrial, ou DNA nuclear que codifica componentes mitocondriais. Pequenos problemas com qualquer uma das inúmeras enzimas usadas pelas mitocôndrias podem ser devastadores para a célula e, por sua vez, para o organismo.

Quantidade

Em humanos, o DNA mitocondrial (mtDNA) forma moléculas circulares fechadas que contêm 16.569 pares de bases de DNA , com cada uma dessas moléculas normalmente contendo um conjunto completo de genes mitocondriais. Cada mitocôndria humana contém, em média, aproximadamente 5 dessas moléculas de mtDNA, com a quantidade variando entre 1 e 15. Cada célula humana contém aproximadamente 100 mitocôndrias, dando um número total de moléculas de mtDNA por célula humana de aproximadamente 500. A quantidade de mitocôndrias por célula também varia de acordo com o tipo de célula, com alguns exemplos sendo:

  • Eritrócitos : 0 mitocôndrias por célula.
  • Linfócitos : 3 mitocôndrias por célula.
  • Ovo : Os óvulos maduros da metáfase II podem conter 100.000 mitocôndrias e 50.000 a 1.500.000 cópias do genoma mitocondrial (correspondendo a até 90% do DNA do óvulo).

Padrões de herança

Mãe não afetada e pai afetado levam a todas as crianças não afetadas, mãe afetada e pai não afetado levam a todas as crianças afetadas
Padrões de herança mitocondrial
A razão da herança materna no DNA mitocondrial é que, quando o espermatozoide entra no óvulo, ele descarta sua parte intermediária, que contém suas mitocôndrias, de modo que apenas sua cabeça com o núcleo penetra no óvulo.

Como as doenças mitocondriais (doenças causadas pelo mau funcionamento das mitocôndrias) podem ser herdadas tanto por via materna quanto por herança cromossômica, a forma como são transmitidas de geração em geração pode variar muito dependendo da doença. Mutações genéticas mitocondriais que ocorrem no DNA nuclear podem ocorrer em qualquer um dos cromossomos (dependendo da espécie). As mutações herdadas através dos cromossomos podem ser autossômicas dominantes ou recessivas e também podem ser dominantes ou recessivas ligadas ao sexo. A herança cromossômica segue as leis mendelianas normais , apesar do fato de que o fenótipo da doença pode ser mascarado.

Devido às formas complexas pelas quais o DNA mitocondrial e nuclear "se comunicam" e interagem, mesmo a herança aparentemente simples é difícil de diagnosticar. Uma mutação no DNA cromossômico pode alterar uma proteína que regula (aumenta ou diminui) a produção de outra determinada proteína na mitocôndria ou no citoplasma; isso pode levar a sintomas leves, se houver, perceptíveis. Por outro lado, algumas mutações devastadoras do mtDNA são fáceis de diagnosticar por causa de seus danos generalizados aos tecidos muscular, neural e/ou hepático (entre outros tecidos dependentes do metabolismo e de alta energia) e porque estão presentes na mãe e em todos os tecidos. a prole.

O número de moléculas de mtDNA afetadas herdadas por uma prole específica pode variar muito porque

  • a mitocôndria dentro do oócito fertilizado é o que a nova vida terá para começar (em termos de mtDNA),
  • o número de mitocôndrias afetadas varia de célula (neste caso, o oócito fertilizado) para célula, dependendo tanto do número herdado de sua célula mãe quanto de fatores ambientais que podem favorecer o DNA mitocondrial mutante ou selvagem ,
  • o número de moléculas de mtDNA nas mitocôndrias varia de cerca de dois a dez.

É possível, mesmo em nascimentos de gêmeos, que um bebê receba mais da metade das moléculas de mtDNA mutantes, enquanto o outro gêmeo pode receber apenas uma pequena fração das moléculas de mtDNA mutantes em relação ao tipo selvagem (dependendo de como os gêmeos se dividem e como muitas mitocôndrias mutantes estão em cada lado da divisão). Em alguns casos, algumas mitocôndrias ou uma mitocôndria do espermatozóide entra no oócito, mas as mitocôndrias paternas são ativamente decompostas.

genes

Os genes no genoma mitocondrial humano são os seguintes.

Cadeia de transporte de elétrons e humanina

Originalmente, acreditava-se incorretamente que o genoma mitocondrial continha apenas 13 genes codificadores de proteínas, todos eles codificando proteínas da cadeia de transporte de elétrons . No entanto, em 2001, foi descoberta uma 14ª proteína biologicamente ativa chamada humanina , codificada pelo gene mitocondrial MT-RNR2 , que também codifica parte do ribossomo mitocondrial (feito de RNA):


número complexo
Categoria genes Posições no mitogenoma vertente
EU NADH desidrogenase
MT-ND1 3.307–4.262 eu
MT-ND2 4.470–5.511 eu
MT-ND3 10.059–10.404 eu
MT-ND4L 10.470–10.766 eu
MT-ND4 10.760–12.137 (sobreposição com MT-ND4L) eu
MT-ND5 12.337–14.148 eu
MT-ND6 14.149–14.673 H
III Coenzima Q - citocromo c redutase / Citocromo b MT-CYB 14.747–15.887 eu
4 Citocromo c oxidase MT-CO1 5.904–7.445 eu
MT-CO2 7.586–8.269 eu
MT-CO3 9.207–9.990 eu
V ATP sintase MT-ATP6 8.527–9.207 (sobreposição com MT-ATP8) eu
MT-ATP8 8.366–8.572 eu
humanin MT-RNR2

Ao contrário das outras proteínas, a humanina não permanece na mitocôndria, e interage com o resto da célula e com os receptores celulares. A humanina pode proteger as células cerebrais inibindo a apoptose . Apesar do nome, também existem versões de humanina em outros animais, como rattin em ratos.

rRNA

Os seguintes genes codificam rRNAs:

Subunidade rRNA genes Posições no mitogenoma vertente
Pequeno (SSU) 12S MT-RNR1 648–1.601 eu
Grande (LSU) 16S MT-RNR2 1.671–3.229 eu

tRNA

Os seguintes genes codificam tRNAs :

Aminoácido 3 letras 1-Carta DNA MT Posições vertente
Alanina ala A MT-TA 5.587–5.655 H
arginina arg R MT-TR 10.405–10.469 eu
Asparagina Asn N MT-TN 5.657–5.729 H
ácido aspártico asp D MT-TD 7.518–7.585 eu
Cisteína Cys C MT-TC 5.761–5.826 H
Ácido glutâmico cola E MT-TE 14.674–14.742 H
Glutamina Gln Q MT-TQ 4.329–4.400 H
glicina Gly G MT-TG 9.991–10.058 eu
Histidina Dele H MT-TH 12.138–12.206 eu
isoleucina ilha EU MT-TI 4.263–4.331 eu
leucina Leu (UUR) eu MT-TL1 3.230–3.304 eu
leucina Leu (CUN) eu MT-TL2 12.266–12.336 eu
Lisina Lys k MT-TK 8.295–8.364 eu
Metionina Conheceu M MT-TM 4.402–4.469 eu
fenilalanina Phe F MT-TF 577–647 eu
Prolina Pró P MT-TP 15.956–16.023 H
serina Ser (UCN) S MT-TS1 7.446–7.514 H
serina Sor (AGY) S MT-TS2 12.207–12.265 eu
treonina thr T MT-TT 15.888–15.953 eu
triptofano viagem C MT-TW 5.512–5.579 eu
Tirosina Tyr Y MT-TY 5.826–5.891 H
valina Val V MT-TV 1.602–1.670 eu

Localização dos genes

O DNA mitocondrial tradicionalmente tinha as duas fitas de DNA designadas de fita pesada e leve, devido às suas densidades flutuantes durante a separação em gradientes de cloreto de césio, o que se descobriu estar relacionado ao conteúdo relativo de nucleotídeos G+T da fita. No entanto, a confusão de rotulagem dessas fitas é generalizada e parece originar-se com a identificação da fita majoritária de codificação como a pesada em um artigo influente em 1999. Em humanos, a fita leve do mtDNA carrega 28 genes e a fita pesada do mtDNA carrega apenas 9 genes. Oito dos 9 genes no código de fita pesada para moléculas de tRNA mitocondrial. O mtDNA humano consiste em 16.569 pares de nucleotídeos. A molécula inteira é regulada por apenas uma região reguladora que contém as origens de replicação das fitas pesadas e leves. Toda a molécula de DNA mitocondrial humano foi mapeada.

Variantes do código genético

O código genético é, em sua maior parte, universal, com poucas exceções: a genética mitocondrial inclui algumas delas. Para a maioria dos organismos, os " códons de parada " são "UAA", "UAG" e "UGA". Nas mitocôndrias de vertebrados, "AGA" e "AGG" também são códons de parada, mas não "UGA", que codifica o triptofano . "AUA" codifica a isoleucina na maioria dos organismos, mas a metionina no mRNA mitocondrial de vertebrados.

Existem muitas outras variações entre os códigos usados ​​por outros m/tRNA mitocondriais, que não são prejudiciais aos seus organismos, e que podem ser usadas como uma ferramenta (juntamente com outras mutações entre os mtDNA/RNA de diferentes espécies) para determinar proximidade relativa de ancestralidade comum de espécies relacionadas. (Quanto mais relacionadas forem duas espécies, mais mutações mtDNA/RNA serão as mesmas em seu genoma mitocondrial).

Com essas técnicas, estima-se que as primeiras mitocôndrias surgiram há cerca de 1,5 bilhão de anos. Uma hipótese geralmente aceita é que as mitocôndrias se originaram como um procarioto aeróbico em uma relação simbiótica dentro de um eucarioto anaeróbico .

Replicação, reparo, transcrição e tradução

A replicação mitocondrial é controlada por genes nucleares e é especificamente adequada para produzir quantas mitocôndrias aquela célula específica precisar no momento.

A transcrição mitocondrial em humanos é iniciada a partir de três promotores , H1, H2 e L (promotores de fita pesada 1, fita pesada 2 e fita leve). O promotor H2 transcreve quase toda a fita pesada e o promotor L transcreve toda a fita leve. O promotor H1 causa a transcrição das duas moléculas de rRNA mitocondrial.

Quando a transcrição ocorre na fita pesada, uma transcrição policistrônica é criada. A fita leve produz transcritos pequenos, que podem ser usados ​​como primers , ou um transcrito longo. A produção de primers ocorre pelo processamento de transcritos de cadeia leve com o Mitochondrial RNase MRP (Mitochondrial RNA Processing). A exigência de transcrição para produzir primers vincula o processo de transcrição à replicação do mtDNA. Os transcritos completos são cortados em moléculas funcionais de tRNA, rRNA e mRNA.

O processo de iniciação da transcrição na mitocôndria envolve três tipos de proteínas: a RNA polimerase mitocondrial ( POLRMT ), fator de transcrição mitocondrial A (TFAM) e fatores de transcrição mitocondrial B1 e B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT , TFAM e TFB1M ou TFB2M montam nos promotores mitocondriais e iniciam a transcrição. Os eventos moleculares reais que estão envolvidos na iniciação são desconhecidos, mas esses fatores compõem a maquinaria de transcrição basal e demonstraram funcionar in vitro.

A tradução mitocondrial ainda não é muito bem compreendida. Traduções in vitro ainda não tiveram sucesso, provavelmente devido à dificuldade de isolar mt mRNA suficiente, mt rRNA funcional e possivelmente por causa das complicadas mudanças que o mRNA sofre antes de ser traduzido.

DNA polimerase mitocondrial

A polimerase do DNA mitocondrial (Pol gama, codificada pelo gene POLG ) é utilizada na cópia do mtDNA durante a replicação. Como as duas fitas ( pesadas e leves ) na molécula circular de mtDNA têm diferentes origens de replicação , ela se replica em um modo D-loop . Uma fita começa a se replicar primeiro, deslocando a outra fita. Isso continua até que a replicação atinja a origem de replicação na outra fita, ponto em que a outra fita começa a se replicar na direção oposta. Isso resulta em duas novas moléculas de mtDNA. Cada mitocôndria possui várias cópias da molécula de mtDNA e o número de moléculas de mtDNA é um fator limitante na fissão mitocondrial . Depois que a mitocôndria tiver mtDNA, área de membrana e proteínas de membrana suficientes, ela pode sofrer fissão (muito semelhante à que as bactérias usam) para se tornar duas mitocôndrias. Evidências sugerem que as mitocôndrias também podem sofrer fusão e troca (em uma forma de cruzamento ) de material genético entre si. Às vezes, as mitocôndrias formam grandes matrizes nas quais ocorrem constantemente fusão , fissão e trocas de proteínas. mtDNA compartilhado entre as mitocôndrias (apesar do fato de poderem sofrer fusão).

Dano e erro de transcrição

O DNA mitocondrial é suscetível a danos causados ​​por radicais livres de oxigênio devido a erros que ocorrem durante a produção de ATP através da cadeia de transporte de elétrons. Esses erros podem ser causados ​​por doenças genéticas, câncer e variações de temperatura. Esses radicais podem danificar as moléculas de mtDNA ou alterá-las, tornando difícil para a polimerase mitocondrial replicá-las. Ambos os casos podem levar a deleções, rearranjos e outras mutações. Evidências recentes sugerem que as mitocôndrias possuem enzimas que revisam o mtDNA e corrigem mutações que podem ocorrer devido aos radicais livres. Acredita-se que uma recombinase de DNA encontrada em células de mamíferos também esteja envolvida em um processo de recombinação reparadora. Deleções e mutações devido a radicais livres têm sido associadas ao processo de envelhecimento. Acredita-se que os radicais causem mutações que levam a proteínas mutantes, que por sua vez levam a mais radicais. Esse processo leva muitos anos e está associado a alguns processos de envelhecimento envolvidos em tecidos dependentes de oxigênio, como cérebro, coração, músculos e rins. Processos de auto-aprimoramento como esses são possíveis causas de doenças degenerativas, incluindo Parkinson , Alzheimer e doença arterial coronariana .

Erros de replicação do mtDNA mediados por cromossomos

Como o crescimento e a fissão mitocondrial são mediados pelo DNA nuclear, as mutações no DNA nuclear podem ter uma ampla gama de efeitos na replicação do mtDNA. Apesar de os loci de algumas dessas mutações terem sido encontrados em cromossomos humanos, genes e proteínas específicos envolvidos ainda não foram isolados. As mitocôndrias precisam de uma certa proteína para sofrer fissão. Se esta proteína (gerada pelo núcleo) não estiver presente, as mitocôndrias crescem, mas não se dividem. Isso leva a mitocôndrias gigantes e ineficientes. Erros em genes cromossômicos ou seus produtos também podem afetar a replicação mitocondrial mais diretamente, inibindo a polimerase mitocondrial e podem até causar mutações no mtDNA direta e indiretamente. Mutações indiretas são mais freqüentemente causadas por radicais criados por proteínas defeituosas feitas de DNA nuclear.

doenças mitocondriais

Contribuição do genoma mitocondrial versus nuclear

No total, a mitocôndria hospeda cerca de 3.000 tipos diferentes de proteínas, mas apenas cerca de 13 delas são codificadas no DNA mitocondrial. A maioria dos 3.000 tipos de proteínas está envolvida em uma variedade de processos além da produção de ATP, como a síntese de porfirina . Apenas cerca de 3% deles codificam proteínas de produção de ATP. Isso significa que a maior parte da informação genética que codifica a composição proteica das mitocôndrias está no DNA cromossômico e está envolvida em outros processos além da síntese de ATP. Isso aumenta as chances de que uma mutação que afete uma mitocôndria ocorra no DNA cromossômico, que é herdado em um padrão mendeliano. Outro resultado é que uma mutação cromossômica afetará um tecido específico devido às suas necessidades específicas, sejam elas altas exigências de energia ou uma necessidade de catabolismo ou anabolismo de um neurotransmissor ou ácido nucléico específico. Como várias cópias do genoma mitocondrial são transportadas por cada mitocôndria (2 a 10 em humanos), as mutações mitocondriais podem ser herdadas maternamente por mutações do mtDNA que estão presentes nas mitocôndrias dentro do oócito antes da fertilização ou (como afirmado acima) através de mutações no cromossomos.

Apresentação

As doenças mitocondriais variam em gravidade de assintomáticas a fatais e são mais comumente devidas a mutações herdadas do que adquiridas do DNA mitocondrial. Uma determinada mutação mitocondrial pode causar várias doenças dependendo da gravidade do problema na mitocôndria e do tecido em que se encontram as mitocôndrias afetadas. Por outro lado, várias mutações diferentes podem apresentar-se como a mesma doença. Essa caracterização quase específica do paciente das doenças mitocondriais (consulte Medicina personalizada ) torna muito difícil reconhecê-las, diagnosticá-las e rastreá-las com precisão. Algumas doenças são observáveis ​​no nascimento ou mesmo antes dele (muitas causando a morte), enquanto outras não se manifestam até o final da idade adulta (distúrbios de início tardio). Isso ocorre porque o número de mitocôndrias mutantes versus de tipo selvagem varia entre células e tecidos e está mudando continuamente. Como as células têm múltiplas mitocôndrias, diferentes mitocôndrias na mesma célula podem ter diferentes variações do mtDNA . Esta condição é referida como heteroplasmia . Quando um determinado tecido atinge uma certa proporção de mitocôndrias mutantes versus de tipo selvagem, uma doença se apresentará. A proporção varia de pessoa para pessoa e de tecido para tecido (dependendo de suas necessidades específicas de energia, oxigênio e metabolismo e dos efeitos da mutação específica). As doenças mitocondriais são muito numerosas e diferentes. Além de doenças causadas por anormalidades no DNA mitocondrial, muitas doenças são suspeitas de estarem associadas em parte a disfunções mitocondriais, como diabetes mellitus , formas de câncer e doenças cardiovasculares , acidose láctica , formas específicas de miopatia , osteoporose , doença de Alzheimer , doença de Parkinson. , acidente vascular cerebral , infertilidade masculina e que também desempenham um papel no processo de envelhecimento .

Uso em perícia

O mtDNA humano também pode ser usado para ajudar a identificar indivíduos. Os laboratórios forenses ocasionalmente usam a comparação do mtDNA para identificar restos humanos e, especialmente, para identificar restos de esqueletos não identificados mais antigos. Embora, ao contrário do DNA nuclear, o mtDNA não seja específico para um indivíduo, ele pode ser usado em combinação com outras evidências (evidências antropológicas, evidências circunstanciais e similares) para estabelecer a identificação. O mtDNA também é usado para excluir possíveis correspondências entre pessoas desaparecidas e restos mortais não identificados. Muitos pesquisadores acreditam que o mtDNA é mais adequado para a identificação de restos esqueléticos mais antigos do que o DNA nuclear porque o maior número de cópias de mtDNA por célula aumenta a chance de obter uma amostra útil e porque uma correspondência com um parente vivo é possível, mesmo que numerosos gerações separam os dois.

Exemplos

Os restos mortais do bandido americano Jesse James foram identificados usando uma comparação entre o mtDNA extraído de seus restos mortais e o mtDNA do filho da bisneta da linhagem feminina de sua irmã.

Da mesma forma, os restos mortais de Alexandra Feodorovna (Alix de Hesse) , última imperatriz da Rússia, e seus filhos foram identificados por comparação de seu DNA mitocondrial com o do príncipe Philip, duque de Edimburgo , cuja avó materna era a irmã de Alexandra, Vitória de Hesse .

Da mesma forma, para identificar os restos mortais do Imperador Nicolau II, seu DNA mitocondrial foi comparado com o de James Carnegie, 3º Duque de Fife , cuja bisavó materna Alexandra da Dinamarca (Rainha Alexandra) era irmã da mãe de Nicolau II, Dagmar da Dinamarca (Imperatriz Maria Feodorovna).

Da mesma forma, os restos mortais do rei Ricardo III .

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

  • Instituto Nacional de Saúde. "DNA mitocondrial" . Genética Home Referência . Recuperado 2017-05-06 .
  • ^ "Societat Catalana de Neurologia" . Arquivado do original em 18 de novembro de 2005 . Recuperado em 5 de dezembro de 2005 .
  • ^ "Genoma MITOMAP" (PDF) . Arquivado do original (PDF) em 8 de abril de 2005 . Recuperado em 5 de dezembro de 2005 .