Doença de Huntington - Huntington's disease

Doença de Huntington
Outros nomes Coréia de Huntington
Vários neurônios coloridos de amarelo e tendo um grande núcleo central com até duas dúzias de gavinhas ramificando-se deles, o núcleo do neurônio em primeiro plano contém uma mancha laranja com cerca de um quarto de seu diâmetro
Uma imagem microscópica editada de um neurônio espinhoso médio (amarelo) com um corpo de inclusão (laranja), que ocorre como parte do processo da doença (largura da imagem 360  µm )
Especialidade Neurologia
Sintomas Problemas com habilidades motoras, incluindo coordenação e marcha, humor e habilidades mentais
Complicações Pneumonia , doenças cardíacas , lesões físicas por quedas, suicídio
Início usual 30-50 anos
Duração Longo prazo
Causas Genético (herdado ou nova mutação)
Método de diagnóstico Teste genético
Diagnóstico diferencial Coreia de Sydenham , coreia hereditária benigna , lúpus , síndrome paraneoplásica , doença de Wilson
Tratamento Cuidados de suporte
Medicamento Tetrabenazina
Prognóstico 15-20 anos a partir do início dos sintomas
Frequência 4-15 em 100.000 (descendência europeia)

A doença de Huntington ( DH ), também conhecida como coreia de Huntington , é uma doença neurodegenerativa que é principalmente hereditária . Os primeiros sintomas costumam ser problemas sutis de humor ou habilidades mentais. Uma falta geral de coordenação e uma marcha instável costumam ocorrer. É também uma doença dos gânglios da base que causa um distúrbio hipercinético do movimento conhecido como coreia . À medida que a doença avança, os movimentos corporais involuntários e descoordenados da coreia tornam-se mais aparentes. As habilidades físicas pioram gradualmente até que o movimento coordenado se torne difícil e a pessoa seja incapaz de falar. As habilidades mentais geralmente declinam para a demência . Os sintomas específicos variam um pouco entre as pessoas. Os sintomas geralmente começam entre 30 e 50 anos de idade, mas podem começar em qualquer idade. A doença pode se desenvolver mais cedo em cada geração sucessiva . Cerca de oito por cento dos casos começam antes dos 20 anos de idade e são conhecidos como DH juvenil , que normalmente se apresentam com os sintomas de movimento lento da doença de Parkinson em vez de coréia.

A DH é normalmente herdada de um pai afetado , que é portador de uma mutação no gene huntingtina (HTT). No entanto, até 10% dos casos são devido a uma nova mutação. O gene huntingtin fornece a informação genética para a proteína huntingtina (Htt). A expansão das repetições CAG de citosina - adenina - guanina (conhecida como expansão de repetição de trinucleotídeo ) no gene que codifica a proteína huntingtina resulta em uma proteína mutante anormal (mHtt), que gradualmente danifica as células cerebrais por meio de vários mecanismos possíveis. O diagnóstico é feito por teste genético , que pode ser feito a qualquer momento, independentemente da presença de sintomas ou não. Esse fato levanta vários debates éticos: a idade em que um indivíduo é considerado maduro o suficiente para escolher o teste; se os pais têm o direito de que seus filhos sejam testados; e gestão da confidencialidade e divulgação dos resultados dos testes.

Nenhuma cura para a DH é conhecida e cuidados em tempo integral são necessários nas fases posteriores. Os tratamentos podem aliviar alguns sintomas e, em alguns, melhorar a qualidade de vida . A melhor evidência para o tratamento dos problemas de movimento é com a tetrabenazina . A DH afeta cerca de 4 a 15 em 100.000 pessoas de ascendência europeia. É raro entre os japoneses, enquanto a taxa de ocorrência na África é desconhecida. A doença afeta igualmente homens e mulheres. Complicações como pneumonia , doenças cardíacas e lesões físicas causadas por quedas reduzem a expectativa de vida. O suicídio é a causa da morte em cerca de 9% dos casos. A morte normalmente ocorre de 15 a 20 anos a partir da data em que a doença foi detectada pela primeira vez.

A descrição mais antiga conhecida da doença foi em 1841, pelo médico americano Charles Oscar Waters. A condição foi descrita em maiores detalhes em 1872 pelo médico americano George Huntington . A base genética foi descoberta em 1993 por um esforço colaborativo internacional liderado pela Hereditary Disease Foundation . Organizações de pesquisa e apoio começaram a se formar no final dos anos 1960 para aumentar a conscientização pública, fornecer suporte para indivíduos e suas famílias e promover pesquisas. As direções da pesquisa incluem determinar o mecanismo exato da doença, melhorar os modelos animais para ajudar na pesquisa, testar medicamentos para tratar os sintomas ou retardar a progressão da doença e estudar procedimentos como terapia com células-tronco com o objetivo de substituir danos ou perdas neurônios.

sinais e sintomas

Os sinais e sintomas da doença de Huntington mais comumente se tornam perceptíveis entre as idades de 30 e 50 anos, mas podem começar em qualquer idade e se apresentar como uma tríade de sintomas motores, cognitivos e psiquiátricos. Em 50% dos casos, os sintomas psiquiátricos aparecem primeiro. Sua progressão é frequentemente descrita em estágios iniciais, estágios intermediários e estágios finais com uma fase prodrômica anterior . Nos estágios iniciais, ocorrem mudanças sutis de personalidade, problemas de cognição e habilidades físicas, irritabilidade e alterações de humor, que podem passar despercebidas e geralmente precedem os sintomas motores. Quase todas as pessoas com DH apresentam eventualmente sintomas físicos semelhantes, mas o início, a progressão e a extensão dos sintomas cognitivos e comportamentais variam significativamente entre os indivíduos.

Os sintomas físicos iniciais mais característicos são movimentos espasmódicos, aleatórios e incontroláveis ​​chamados coreia . Muitas pessoas não têm consciência de seus movimentos involuntários ou são impedidas por eles. A coreia pode ser inicialmente exibida como inquietação geral, pequenos movimentos iniciados de forma não intencional ou incompletos, falta de coordenação ou movimentos oculares sacádicos lentos . Essas anormalidades motoras menores geralmente precedem os sinais mais óbvios de disfunção motora em pelo menos três anos. O aparecimento claro de sintomas como rigidez, movimentos de contorção ou postura anormal aparecem à medida que o distúrbio progride. Esses são sinais de que o sistema cerebral responsável pelo movimento foi afetado. As funções psicomotoras tornam-se cada vez mais prejudicadas, de modo que qualquer ação que requeira controle muscular é afetada. As consequências comuns são instabilidade física, expressão facial anormal e dificuldades para mastigar, engolir e falar . Distúrbios do sono e perda de peso também são sintomas associados. Dificuldades alimentares geralmente causam perda de peso e podem levar à desnutrição. A DH juvenil geralmente progride em um ritmo mais rápido com maior declínio cognitivo, e a coreia é exibida brevemente, se é que ocorre; a variante de Westphal de lentidão de movimento , rigidez e tremores é mais típica na DH juvenil, assim como as convulsões .

As habilidades cognitivas são progressivamente prejudicadas e tendem a declinar geralmente para a demência . Especialmente afetadas são as funções executivas , que incluem planejamento, flexibilidade cognitiva, pensamento abstrato , aquisição de regras, iniciação de ações apropriadas e inibição de ações inadequadas. À medida que a doença progride, tendem a aparecer déficits de memória . As deficiências relatadas variam de déficits de memória de curto prazo a dificuldades de memória de longo prazo , incluindo déficits na memória episódica (memória da vida), processual (memória do corpo de como realizar uma atividade) e memória operacional .

Os sinais neuropsiquiátricos relatados são ansiedade , depressão , redução da exibição de emoções , egocentrismo , agressão e comportamento compulsivo , o último dos quais pode causar ou agravar vícios , incluindo alcoolismo , jogo e hipersexualidade . Dificuldades em reconhecer as expressões negativas de outras pessoas também foram observadas. A prevalência desses sintomas é altamente variável entre os estudos, com taxas estimadas de prevalência de transtornos psiquiátricos ao longo da vida entre 33 e 76%. Para muitos portadores e suas famílias, esses sintomas estão entre os aspectos mais angustiantes da doença, muitas vezes afetando o funcionamento diário e constituindo motivo de institucionalização . As mudanças iniciais de comportamento na DH resultam em um risco aumentado de suicídio. Freqüentemente, os indivíduos têm consciência reduzida de coreia, deficiências cognitivas e emocionais.

A huntingtina mutante é expressa por todo o corpo e associada a anomalias nos tecidos periféricos que são causadas directamente por tal expressão fora do cérebro. Essas anormalidades incluem atrofia muscular , insuficiência cardíaca , tolerância à glicose diminuída , perda de peso , osteoporose e atrofia testicular .

Genética

Todo mundo tem duas cópias do gene huntingtina ( HTT ), que codifica a proteína huntingtina (Htt). O HTT também é chamado de gene HD e gene IT15 ( transcrição 15 interessante ). Parte desse gene é uma seção repetida chamada expansão de repetição de trinucleotídeo - uma repetição curta , que varia em comprimento entre os indivíduos e pode mudar de comprimento entre gerações. Se a repetição estiver presente em um gene saudável, uma mutação dinâmica pode aumentar a contagem de repetições e resultar em um gene defeituoso. Quando o comprimento dessa seção repetida atinge um certo limite, ela produz uma forma alterada da proteína, chamada proteína huntingtina mutante (mHtt). As diferentes funções dessas proteínas são a causa de alterações patológicas, que por sua vez causam os sintomas da doença. A mutação da doença de Huntington é geneticamente dominante e quase totalmente penetrante ; a mutação de qualquer um dos alelos HTT de uma pessoa causa a doença. Não é herdado de acordo com o sexo, mas pelo comprimento da seção repetida do gene, portanto, sua gravidade pode ser influenciada pelo sexo do pai afetado.

Mutação genética

A DH é uma das várias doenças de repetição de trinucleotídeos que são causadas pelo comprimento de uma seção repetida de um gene que excede um intervalo normal. O gene HTT está localizado no braço curto do cromossomo 4 em 4p16.3. O HTT contém uma sequência de três bases de DNA - citosina-adenina-guanina (CAG) - repetida várias vezes (isto é ... CAGCAGCAG ...), conhecida como repetição de trinucleotídeo. CAG é o código genético de três letras ( códon ) para o aminoácido glutamina , então uma série deles resulta na produção de uma cadeia de glutamina conhecida como trato poliglutamina (ou trato polyQ), e a parte repetida do gene, a região polyQ .

Gráfico mostrando a faixa normal superior de repetições e a faixa de repetições causadora de doenças.
Classificação de repetições de trinucleotídeos e status da doença resultante, dependendo do número de repetições de CAG
Contagem de repetição Classificação Status da doença Risco para a prole
<27 Normal Não será afetado Nenhum
27-35 Intermediário Não será afetado Elevado, mas <50%
36-39 Penetração reduzida Pode ou não ser afetado 50%
Mais de 40 Penetração total Será afetado 50%

Geralmente, as pessoas têm menos de 36 glutaminas repetidas na região polyQ, o que resulta na produção da proteína citoplasmática huntingtina. Porém, uma sequência de 36 ou mais glutaminas resulta na produção de uma proteína com características diferentes. Essa forma alterada, chamada de huntingtina mutante (mHtt), aumenta a taxa de decaimento de certos tipos de neurônios . As regiões do cérebro têm diferentes quantidades e dependem desses tipos de neurônios e são afetadas de acordo. Geralmente, o número de repetições CAG está relacionado ao quanto esse processo é afetado e é responsável por cerca de 60% da variação da idade de início dos sintomas. A variação restante é atribuída ao ambiente e outros genes que modificam o mecanismo da DH. Cerca de 36 a 39 repetições resultam em uma forma de penetração reduzida da doença, com início muito mais tarde e progressão mais lenta dos sintomas. Em alguns casos, o início pode ser tão tardio que os sintomas nunca são percebidos. Com contagens de repetição muito grandes (mais de 60), o início da DH pode ocorrer abaixo dos 20 anos, conhecido como DH juvenil. A DH juvenil é tipicamente da variante Westphal que se caracteriza por lentidão de movimento, rigidez e tremores. Isso representa cerca de 7% das operadoras de HD.

Herança

Diagrama mostrando um pai carregando o gene e uma mãe não afetada, fazendo com que alguns de seus filhos fossem afetados;  os afetados também são mostrados com alguns descendentes afetados;  aqueles não afetados não têm descendência afetada
A doença de Huntington é herdada de forma autossômica dominante . A probabilidade de cada filho herdar um gene afetado é de 50%. A herança é independente do sexo e o fenótipo não pula gerações.

A doença de Huntington tem herança autossômica dominante , o que significa que um indivíduo afetado normalmente herda uma cópia do gene com uma repetição de trinucleotídeo expandida (o alelo mutante ) de um pai afetado. Como a penetrância da mutação é muito alta, quem tem uma cópia mutada do gene terá a doença. Nesse tipo de padrão de herança, cada filho de um indivíduo afetado tem um risco de 50% de herdar o alelo mutante, portanto, são afetados pela doença (veja a figura). Essa probabilidade independe do sexo.

As repetições do trinucleotídeo CAG com mais de 28 são instáveis ​​durante a replicação e essa instabilidade aumenta com o número de repetições presentes. Isso geralmente leva a novas expansões conforme as gerações passam ( mutações dinâmicas ) em vez de reproduzir uma cópia exata da repetição do trinucleotídeo. Isso faz com que o número de repetições mude em gerações sucessivas, de modo que um pai não afetado com um número "intermediário" de repetições (28-35), ou "penetrância reduzida" (36-40), pode transmitir uma cópia do gene com um aumento no número de repetições que produz HD totalmente penetrante. Esses aumentos no número de repetições (e, portanto, na idade mais precoce de início e na gravidade da doença) em gerações sucessivas são conhecidos como antecipação genética . A instabilidade é maior na espermatogênese do que na oogênese ; os alelos herdados da mãe geralmente têm um comprimento de repetição semelhante, enquanto os herdados do pai têm uma chance maior de aumentar de comprimento. Raramente a doença de Huntington é causada por uma nova mutação , em que nenhum dos pais tem mais de 36 repetições CAG.

Nas raras situações em que ambos os pais têm um gene de DH expandido, o risco aumenta para 75% e, quando um dos pais tem duas cópias expandidas, o risco é de 100% (todas as crianças serão afetadas). Os indivíduos com ambos os genes afetados são raros. Por algum tempo, pensou-se que a DH era a única doença para a qual a posse de um segundo gene mutado não afetava os sintomas e a progressão, mas desde então descobriu-se que ela pode afetar o fenótipo e a taxa de progressão.

Mecanismos

A proteína Huntingtina interage com mais de 100 outras proteínas e parece ter várias funções. O comportamento da proteína mutada (mHtt) não é completamente compreendido, mas é tóxico para certos tipos de células, particularmente as células cerebrais . O dano inicial é mais evidente nos gânglios basais subcorticais , inicialmente no estriado , mas à medida que a doença progride, outras áreas do cérebro também são afetadas, incluindo regiões do córtex cerebral . Os primeiros sintomas são atribuíveis às funções do corpo estriado e suas conexões corticais - a saber, controle sobre o movimento, humor e função cognitiva superior. A metilação do DNA também parece ser alterada na DH.

Função Huntingtin

O Htt é expresso em todas as células, com as concentrações mais altas encontradas no cérebro e testículos , e quantidades moderadas no fígado , coração e pulmões . Suas funções não são claras, mas ele interage com proteínas envolvidas na transcrição, sinalização celular e transporte intracelular . Em animais geneticamente modificados para exibir DH, várias funções do Htt foram identificadas. Nestes animais, o Htt é importante para o desenvolvimento embrionário, pois sua ausência está relacionada à morte embrionária. Acredita-se que a caspase , uma enzima que desempenha um papel na catálise da apoptose , seja ativada pelo gene mutado ao danificar o sistema ubiquitina-protease. Também atua como um agente antiapoptótico , prevenindo a morte celular programada e controla a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro , uma proteína que protege os neurônios e regula sua criação durante a neurogênese . Htt também facilita o transporte vesicular sináptico e a transmissão sináptica , e controla a transcrição do gene neuronal. Se a expressão de Htt é aumentada, a sobrevivência das células cerebrais é melhorada e os efeitos de mHtt são reduzidos, ao passo que, quando a expressão de Htt é reduzida, as características resultantes são mais como vistas na presença de mHtt. Conseqüentemente, acredita-se que a doença não seja causada pela produção inadequada de Htt, mas por um ganho de função tóxico de mHtt no corpo.

Mudanças celulares

Visão mais próxima do neurônio com um grande núcleo central com várias gavinhas se ramificando, algumas das quais ramificam novamente, o núcleo do contém uma gota laranja com cerca de um quarto de seu diâmetro
Uma imagem microscópica de um neurônio com um corpo de inclusão (corado de laranja) causado por HD, largura da imagem 250  µm

A ação tóxica do mHtt pode se manifestar e produzir a patologia da DH por meio de múltiplas alterações celulares. Em sua forma mutante (poliglutamina expandida), a proteína é mais propensa à clivagem que cria fragmentos mais curtos contendo a expansão da poliglutamina. Esses fragmentos de proteína têm uma propensão a sofrer dobramento incorreto e agregação, produzindo agregados fibrilares nos quais cadeias β de poliglutamina não nativa de múltiplas proteínas são ligadas entre si por ligações de hidrogênio. Esses agregados compartilham a mesma arquitetura beta-amilóide cruzada fundamental observada em outras doenças de deposição de proteínas . Com o tempo, os agregados se acumulam para formar corpos de inclusão dentro das células, interferindo na função neuronal. As inclusões neuronais geram interferência indireta. Os corpos de inclusão foram encontrados no núcleo e no citoplasma da célula . Os corpos de inclusão nas células do cérebro são uma das primeiras alterações patológicas, e alguns experimentos descobriram que eles podem ser tóxicos para a célula, mas outros experimentos mostraram que eles podem se formar como parte do mecanismo de defesa do corpo e ajudar a proteger as células.

Várias vias pelas quais o mHtt pode causar a morte celular foram identificadas. Isso inclui efeitos nas proteínas chaperonas , que ajudam a dobrar as proteínas e remover as mal dobradas; interações com caspases , que desempenham um papel no processo de remoção de células ; os efeitos tóxicos da glutamina nas células nervosas ; diminuição da produção de energia dentro das células; e efeitos na expressão de genes.

Descobriu-se que a proteína huntingtina mutante desempenha um papel chave na disfunção mitocondrial . O comprometimento do transporte mitocondrial de elétrons pode resultar em níveis mais elevados de estresse oxidativo e liberação de espécies reativas de oxigênio .

A glutamina é conhecida por ser excitotóxica quando presente em grandes quantidades e as excitotoxinas causam danos a numerosas estruturas celulares. A glutamina não é encontrada em quantidades excessivamente altas na DH, mas as interações da proteína huntingtina alterada com numerosas proteínas nos neurônios levam a um aumento da vulnerabilidade à glutamina. Acredita-se que o aumento da vulnerabilidade resulte em efeitos excitotóxicos dos níveis normais de glutamina.

Mudanças macroscópicas

Diagrama de uma vista lateral do cérebro e parte da medula espinhal, a frente do cérebro está à esquerda, no centro estão as massas vermelhas e azuis, a massa vermelha sobrepõe-se amplamente à azul e tem um braço que começa na extremidade esquerda região e forma uma espiral um pouco afastada afinando e terminando em um nódulo diretamente abaixo da massa principal
A área do cérebro mais danificada no início da doença de Huntington é o estriado dorsal formado pelo núcleo caudado e pelo putâmen .

Inicialmente, o dano ao cérebro é regionalmente específico, com o estriado dorsal nos gânglios da base subcortical sendo afetado principalmente, seguido posteriormente pelo envolvimento cortical em todas as áreas. Outras áreas dos gânglios da base afetadas incluem a substância negra ; o envolvimento cortical inclui as camadas corticais 3, 5 e 6 ; também é evidente o envolvimento do hipocampo , células de Purkinje no cerebelo , núcleos tuberais laterais do hipotálamo e partes do tálamo . Essas áreas são afetadas de acordo com sua estrutura e os tipos de neurônios que contêm, diminuindo de tamanho à medida que perdem células. Neurônios espinhosos do meio estriatal são os mais vulneráveis, particularmente aqueles com projeções para o globo pálido externo , com interneurônios e células espinhosas projetando-se para o globo pálido interno sendo menos afetados. HD também provoca um aumento anormal nos astrócitos e activação de células do cérebro imune, microglia .

Os gânglios da base desempenham um papel fundamental no controle do movimento e do comportamento. Suas funções não são totalmente compreendidas, mas teorias propõem que façam parte do sistema executivo cognitivo e do circuito motor. Os gânglios da base normalmente inibem um grande número de circuitos que geram movimentos específicos. Para iniciar um movimento específico, o córtex cerebral envia um sinal aos gânglios da base que faz com que a inibição seja liberada. Danos aos gânglios da base podem fazer com que a liberação ou restabelecimento das inibições seja errática e descontrolada, o que resulta em um início de movimento estranho ou movimentos a serem iniciados involuntariamente, ou um movimento a ser interrompido antes ou depois de sua conclusão pretendida. Os danos acumulados nesta área causam os movimentos erráticos característicos associados à DH, conhecidos como coreia, uma discinesia . Devido à incapacidade dos gânglios da base de inibir os movimentos, os indivíduos afetados por ele inevitavelmente experimentam uma capacidade reduzida de produzir fala e engolir alimentos e líquidos (disfagia).

Desregulação transcricional

A proteína de ligação a CREB (CBP), um corregulador transcricional, é essencial para a função celular porque, como um coativador em um número significativo de promotores, ativa a transcrição de genes para as vias de sobrevivência. Além disso, os aminoácidos que formam o CBP incluem uma faixa de 18 glutaminas. Assim, as glutaminas no CBP interagem diretamente com o aumento do número de glutamina na cadeia HTT e o CBP é afastado de sua localização típica próxima ao núcleo. Especificamente, CBP contém um domínio de acetiltransferase ao qual o HTT se liga por meio de seu domínio contendo poliglutamina. Descobriu-se também que cérebros autopsiados de pessoas com doença de Huntington apresentam quantidades incrivelmente reduzidas de CBP. Além disso, quando o CBP é superexpresso, a morte induzida pela poliglutamina é diminuída, demonstrando ainda que o CBP desempenha um papel importante na doença de Huntington e nos neurônios em geral.

Diagnóstico

O diagnóstico do início da DH pode ser feito após o aparecimento dos sintomas físicos específicos da doença. O teste genético pode ser usado para confirmar um diagnóstico físico se não houver história familiar de DH. Mesmo antes do início dos sintomas, o teste genético pode confirmar se um indivíduo ou embrião carrega uma cópia expandida da repetição de trinucleotídeos (CAG) no gene HTT que causa a doença. O aconselhamento genético está disponível para fornecer aconselhamento e orientação durante todo o procedimento de teste e sobre as implicações de um diagnóstico confirmado. Essas implicações incluem o impacto na psicologia, na carreira, nas decisões de planejamento familiar, nos parentes e nos relacionamentos de um indivíduo. Apesar da disponibilidade de testes pré-sintomáticos, apenas 5% das pessoas em risco de herdar a DH optam por fazê-lo.

Clínico

Seção transversal de um cérebro mostrando tecidos ondulados com lacunas entre eles, duas grandes lacunas estão uniformemente espaçadas em torno do centro.
Corte coronal de uma ressonância magnética cerebral de um paciente com HD, mostrando atrofia das cabeças dos núcleos caudados , alargamento dos chifres frontais dos ventrículos laterais (hidrocefalia ex vacuo ) e atrofia cortical generalizada

Um exame físico , às vezes combinado com um exame psicológico , pode determinar se o início da doença começou. Movimentos excessivos não intencionais de qualquer parte do corpo costumam ser o motivo para a consulta médica. Se forem abruptos e tiverem tempo e distribuição aleatórios, eles sugerem um diagnóstico de DH. Sintomas cognitivos ou comportamentais raramente são os primeiros sintomas diagnosticados; eles geralmente são reconhecidos apenas em retrospectiva ou quando se desenvolvem ainda mais. O quanto a doença progrediu pode ser medido usando a escala unificada de classificação da doença de Huntington, que fornece um sistema de classificação geral baseado em avaliações motoras, comportamentais, cognitivas e funcionais. Imagens médicas , como tomografia computadorizada ou ressonância magnética , podem mostrar atrofia dos núcleos caudados no início da doença, como pode ser visto na ilustração à direita, mas essas alterações não são, por si mesmas, diagnósticas de HD. A atrofia cerebral pode ser observada nos estágios avançados da doença. As técnicas de neuroimagem funcional , como a ressonância magnética funcional (fMRI) e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), podem mostrar mudanças na atividade cerebral antes do início dos sintomas físicos, mas são ferramentas experimentais e não são usadas clinicamente.

Teste genético preditivo

Como a DH segue um padrão de herança autossômico dominante, existe uma forte motivação para que os indivíduos que correm o risco de herdá-la busquem um diagnóstico. O teste genético para HD consiste em um exame de sangue, que conta o número de repetições CAG em cada um dos alelos HTT . Os cortes são dados da seguinte forma:

  • Em 40 ou mais repetições CAG, existe o alelo de penetrância total (FPA). Um " teste positivo " ou "resultado positivo" geralmente se refere a este caso. Um resultado positivo não é considerado diagnóstico, pois pode ser obtido décadas antes do início dos sintomas. No entanto, um teste negativo significa que o indivíduo não carrega a cópia expandida do gene e não desenvolverá DH. O teste dirá a uma pessoa que originalmente tinha 50% de chance de herdar a doença se o risco sobe para 100% ou é eliminado. Pessoas com teste positivo para a doença desenvolverão DH em algum momento de suas vidas, desde que vivam o suficiente para que a doença apareça.
  • Com 36 a 39 repetições, o alelo de penetrância incompleta ou reduzida (RPA) pode causar sintomas, geralmente mais tarde na vida adulta. O risco máximo é de 60% de que uma pessoa com RPA seja sintomática aos 65 anos e 70% aos 75.
  • Em 27 a 35 repetições, o alelo intermediário (IA), ou alelo normal grande, não está associado à doença sintomática no indivíduo testado, mas pode expandir após herança adicional para dar sintomas na prole.
  • Com 26 ou menos repetições, o resultado não está associado a HD.

O teste antes do início dos sintomas é um evento de mudança de vida e uma decisão muito pessoal. A principal razão apresentada para a escolha do teste de DH é para auxiliar nas decisões profissionais e familiares. Antes de 1993, nenhum teste estava disponível para os indivíduos descobrirem se carregavam o gene de Huntington. Naquela época, as pesquisas indicaram que 50-70% dos indivíduos em risco estariam interessados ​​em fazer o teste, mas, uma vez que o teste preditivo foi oferecido, muito menos escolhem fazer o teste. Mais de 95% dos indivíduos com risco de herdar a DH não prosseguem com o teste, principalmente porque não há tratamento. Uma questão importante é a ansiedade que um indivíduo sente por não saber se acabará por desenvolver DH, em comparação com o impacto de um resultado positivo. Independentemente do resultado, os níveis de estresse são menores dois anos após o teste, mas o risco de suicídio aumenta após um resultado positivo do teste. Os indivíduos que não herdaram o transtorno podem sentir culpa do sobrevivente em relação aos familiares afetados. Outros fatores levados em consideração ao considerar o teste incluem a possibilidade de discriminação e as implicações de um resultado positivo, o que geralmente significa que um dos pais tem um gene afetado e que os irmãos do indivíduo correm o risco de herdá-lo. Em um estudo, a discriminação genética foi encontrada em 46% dos indivíduos em risco para a doença de Huntington. Ocorreu em taxas mais altas nas relações pessoais do que no seguro saúde ou nas relações de trabalho. O aconselhamento genético em DH pode fornecer informações, conselhos e suporte para a tomada de decisão inicial e, depois, se escolhido, em todas as fases do processo de teste. Devido às implicações deste teste, os pacientes que desejam fazer o teste devem completar três sessões de aconselhamento que fornecem informações sobre a doença de Huntington.

Aconselhamento e orientações sobre o uso de testes genéticos para DH tornaram-se modelos para outras doenças genéticas, como a ataxia cerebelar autossômica dominante . O teste pré-sintomático para HD também influenciou o teste de outras doenças com variantes genéticas, como doença renal policística , doença de Alzheimer familiar e câncer de mama . A Rede Europeia de Qualidade da Genética Molecular publicou um esquema anual de avaliação de qualidade externa para testes de genética molecular para esta doença e desenvolveu diretrizes de melhores práticas para testes genéticos para HD para auxiliar nos testes e relatórios de resultados.

Diagnóstico genético pré-implantação

Embriões produzidos por fertilização in vitro podem ser testados geneticamente para HD usando o diagnóstico genético pré-implantação . Esta técnica, onde uma ou duas células são extraídas de um embrião tipicamente de 4 a 8 células e depois testadas quanto à anormalidade genética, pode então ser usada para garantir que os embriões afetados com genes de DH não sejam implantados, de modo que qualquer prole não herde o doença. Algumas formas de diagnóstico genético pré-implantação - teste de não divulgação ou exclusão - permitem que pessoas em risco tenham filhos livres de DH sem revelar seu próprio genótipo parental, sem fornecer informações sobre se eles próprios estão destinados a desenvolver DH. Nos testes de exclusão, o DNA do embrião é comparado com o dos pais e avós para evitar a herança da região cromossômica que contém o gene da DH do avô afetado. No teste de não divulgação, apenas embriões livres de doença são substituídos no útero, enquanto o genótipo parental e, portanto, o risco parental para HD nunca são divulgados.

Teste pré-natal

A obtenção do diagnóstico pré - natal de um embrião ou feto no útero também é possível, usando material genético fetal adquirido por meio de biópsia de vilosidade coriônica . Uma amniocentese pode ser realizada se a gravidez estiver mais avançada, dentro de 14–18 semanas. Este procedimento analisa o líquido amniótico que envolve o bebê em busca de indicadores da mutação na DH. Isso também pode ser combinado com o teste de exclusão para evitar a divulgação do genótipo parental. O teste pré-natal pode ser feito quando os pais foram diagnosticados com DH, quando fizeram o teste genético que mostra a expansão do gene HTT ou quando têm 50% de chance de herdar a doença. Os pais podem ser aconselhados sobre suas opções, que incluem a interrupção da gravidez e sobre as dificuldades de uma criança com o gene identificado.

Além disso, em gestações de risco devido a um parceiro masculino afetado, o diagnóstico pré-natal não invasivo pode ser realizado por meio da análise de DNA fetal livre de células em uma amostra de sangue retirada da mãe (por punção venosa ) entre seis e 12 semanas de gravidez. Não apresenta risco de aborto espontâneo relacionado ao procedimento.

Diagnóstico diferencial

Cerca de 99% dos diagnósticos de DH com base nos sintomas típicos e em uma história familiar da doença são confirmados por testes genéticos para ter a repetição expandida do trinucleotídeo que causa a DH. A maioria dos restantes são chamados de síndromes semelhantes a HD (HDL) . A causa da maioria das doenças HDL é desconhecida, mas aquelas com causas conhecidas são devido a mutações no gene da proteína príon (HDL1), o gene junctophilin 3 (HDL2), um gene desconhecido herdado recessivamente (HDL3 - encontrado apenas em duas famílias e mal compreendido), e o gene que codifica a proteína de ligação à caixa TATA ( SCA17, às vezes chamada de HDL4 ). Outras doenças autossômicas dominantes que podem ser diagnosticadas erroneamente como DH são a atrofia dentatorubral-pallidoluysiana e a neuroferritinopatia . Além disso, alguns distúrbios autossômicos recessivos se assemelham a casos esporádicos de DH. Estes incluem coréia acantocitose e neurodegeneração associada a pantotenato quinase . Um distúrbio ligado ao X desse tipo é a síndrome de McLeod .

Gestão

Ilustração de um relato de caso em 1977 de uma pessoa com doença de Huntington

Existem tratamentos disponíveis para reduzir a gravidade de alguns dos sintomas da DH. Para muitos desses tratamentos, as evidências para confirmar sua eficácia no tratamento dos sintomas da DH especificamente são incompletas. Como os avanços da doença, a capacidade de cuidar de si mesmo declina, e cuidadosamente gerido multidisciplinar cuidado torna-se cada vez mais necessário. Embora relativamente poucos estudos de exercícios e terapias tenham se mostrado úteis para reabilitar os sintomas cognitivos da DH, algumas evidências mostram a utilidade da fisioterapia , terapia ocupacional e terapia da fala .

Terapia

A perda de peso e problemas alimentares devido à disfagia e outras descoordenações musculares são comuns, tornando o manejo nutricional cada vez mais importante à medida que a doença avança. Os agentes espessantes podem ser adicionados aos líquidos, pois os líquidos mais espessos são mais fáceis e seguros de engolir. Também pode ser útil lembrar a pessoa afetada de comer devagar e de colocar pedaços menores de comida na boca para evitar asfixia. Se comer se tornar muito perigoso ou desconfortável, a opção de usar uma gastrostomia endoscópica percutânea está disponível. Este tubo de alimentação, permanentemente conectado através do abdômen até o estômago , reduz o risco de aspirar o alimento e fornece um melhor controle nutricional. Recomenda-se a avaliação e o manejo por fonoaudiólogos com experiência na doença de Huntington.

Pessoas com doença de Huntington podem consultar um fisioterapeuta para formas não invasivas e não medicamentosas de controlar os sintomas físicos. Os fisioterapeutas podem implementar avaliação e prevenção do risco de queda, bem como exercícios de fortalecimento, alongamento e cardiovasculares. Auxiliares de marcha podem ser prescritos conforme apropriado. Os fisioterapeutas também prescrevem exercícios respiratórios e técnicas de desobstrução das vias aéreas com o desenvolvimento de problemas respiratórios. Diretrizes de consenso sobre fisioterapia na doença de Huntington foram produzidas pela European HD Network . Os objetivos das intervenções de reabilitação precoce são a prevenção da perda de função. A participação em programas de reabilitação durante o estágio inicial e médio da doença pode ser benéfica, pois se traduz na manutenção a longo prazo do desempenho motor e funcional. A reabilitação na fase tardia visa compensar as perdas motoras e funcionais. Para gerenciamento independente de longo prazo, o terapeuta pode desenvolver programas de exercícios em casa para pessoas apropriadas.

Além disso, um número cada vez maior de pessoas com DH está recorrendo aos cuidados paliativos, que visam melhorar a qualidade de vida por meio do tratamento dos sintomas e do estresse de doenças graves, além de seus outros tratamentos.

Remédios

diagrama mostrando 19 átomos de carbono, 27 hidrogênio, 3 átomos de oxigênio e 1 nitrogênio ligados entre si
Estrutura química da tetrabenazina , um composto aprovado para o tratamento da coreia na DH

A tetrabenazina foi aprovada em 2000 para o tratamento da coreia na doença de Huntington na UE e em 2008 nos EUA. Embora outras drogas tenham sido usadas " off label ", a tetrabenazina foi o primeiro tratamento aprovado para a doença de Huntington nos Estados Unidos. O composto é conhecido desde a década de 1950. Outros medicamentos que ajudam a reduzir a coreia incluem antipsicóticos e benzodiazepínicos . Compostos como amantadina ou remacemida ainda estão sob investigação, mas mostraram resultados positivos preliminares. Hipocinesia e rigidez, especialmente em casos juvenis, podem ser tratadas com drogas antiparkinsonianas , e a hipercinesia mioclônica pode ser tratada com ácido valpróico . Evidências provisórias descobriram que o ácido etil eicosapentaenóico melhora os sintomas motores em um ano. Em 2017, a deutetrabenazina, uma forma mais pesada de medicamento tetrabenazina para o tratamento da coreia em HD, foi aprovada pelo FDA. É comercializado como Austedo e é o primeiro medicamento de molécula pequena a receber a aprovação do FDA dos EUA.

Os sintomas psiquiátricos podem ser tratados com medicamentos semelhantes aos usados ​​na população em geral. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina e a mirtazapina têm sido recomendados para a depressão, enquanto os antipsicóticos atípicos são recomendados para psicose e problemas comportamentais. A opinião neuropsiquiátrica especializada é recomendada, pois as pessoas podem precisar de tratamento de longo prazo com vários medicamentos combinados.

Educação

As famílias dos indivíduos e da sociedade em geral que herdaram ou estão em risco de herdar a DH têm gerações de experiência com a DH, mas podem não estar cientes dos avanços recentes na compreensão da doença e da disponibilidade de testes genéticos. O aconselhamento genético beneficia esses indivíduos ao atualizar seus conhecimentos, buscando dissipar quaisquer crenças infundadas que possam ter e ajudando-os a considerar suas opções e planos futuros. O Programa de Educação do Paciente para a Doença de Huntington foi criado para ajudar a educar os membros da família, cuidadores e pessoas diagnosticadas com a doença de Huntington. Também são abordadas informações sobre as opções de planejamento familiar, gerenciamento de cuidados e outras considerações.

Prognóstico

O comprimento da repetição do trinucleotídeo é responsável por 60% da variação da idade de início dos sintomas e sua taxa de progresso. Uma repetição mais longa resulta em um início mais precoce e uma progressão mais rápida dos sintomas. Indivíduos com mais de 60 repetições costumam desenvolver a doença antes dos 20 anos, enquanto aqueles com menos de 40 repetições podem permanecer assintomáticos. A variação restante se deve a fatores ambientais e outros genes que influenciam o mecanismo da doença.

A expectativa de vida na DH é geralmente de cerca de 20 anos após o início dos sintomas visíveis. A maioria das complicações com risco de vida resulta da coordenação muscular e, em menor grau, das mudanças comportamentais induzidas pelo declínio da função cognitiva. O maior risco é a pneumonia , que causa a morte em um terço das pessoas com DH. À medida que a capacidade de sincronizar os movimentos se deteriora, a dificuldade de limpar os pulmões e o risco aumentado de aspirar alimentos ou bebidas aumentam o risco de contrair pneumonia. O segundo maior risco é a doença cardíaca , que causa quase um quarto das mortes de pessoas com DH. O suicídio é a terceira maior causa de mortes, com 7,3% das pessoas com DH tirando a própria vida e até 27% tentando fazê-lo. Não está claro até que ponto os pensamentos suicidas são influenciados por sintomas comportamentais, pois eles significam o desejo dos sofredores de evitar os estágios mais avançados da doença. Outros riscos associados incluem asfixia, lesões físicas por quedas e desnutrição.

Epidemiologia

O início tardio da doença de Huntington significa que geralmente não afeta a reprodução. A prevalência mundial de DH é de 5 a 10 casos por 100.000 pessoas, mas varia muito geograficamente como resultado da etnia, migração local e padrões de imigração anteriores. A prevalência é semelhante para homens e mulheres. A taxa de ocorrência é maior em pessoas de ascendência europeia ocidental, com média de cerca de sete por 100.000 pessoas, e é menor no resto do mundo; por exemplo, um por milhão de pessoas de ascendência asiática e africana. Um estudo epidemiológico de 2013 sobre a prevalência da doença de Huntington no Reino Unido entre 1990 e 2010 descobriu que a prevalência média no Reino Unido era de 12,3 por 100.000. Além disso, algumas áreas localizadas têm uma prevalência muito maior do que sua média regional. Uma das maiores incidências é nas populações isoladas da região do Lago Maracaibo , na Venezuela , onde a DH afeta até 700 por 100.000 pessoas. Outras áreas de alta localização foram encontradas na Tasmânia e em regiões específicas da Escócia , País de Gales e Suécia . O aumento da prevalência em alguns casos ocorre devido a um efeito fundador local , uma migração histórica de portadores para uma área de isolamento geográfico . Alguns desses portadores foram rastreados há centenas de anos por meio de estudos genealógicos . Os haplótipos genéticos também podem fornecer pistas sobre as variações geográficas de prevalência. A Islândia , pelo contrário, tem uma prevalência bastante baixa de 1 por 100.000, apesar do fato de que os islandeses, como um povo, descendem das primeiras tribos germânicas da Escandinávia, que também deram origem aos suecos ; todos os casos, com exceção de um que remonta a quase dois séculos, derivaram da prole de um casal que viveu no início do século XIX. A Finlândia também tem uma baixa incidência de apenas 2,2 por 100.000 pessoas.

Até a descoberta de um teste genético, as estatísticas só podiam incluir o diagnóstico clínico com base em sintomas físicos e uma história familiar de DH, excluindo aqueles que morreram por outras causas antes do diagnóstico. Esses casos agora podem ser incluídos nas estatísticas; e, à medida que o teste se torna mais amplamente disponível, as estimativas da prevalência e incidência do transtorno tendem a aumentar.

História

À direita está um jovem, vestido de terno e gravata, com bigode e tufos de cabelo no queixo;  à esquerda está a metade superior de um jornal médico intitulado 'Medical and Surgical Reporter'
Em 1872, George Huntington descreveu a doença em seu primeiro artigo " On Chorea " aos 22 anos.

Embora a DH tenha sido reconhecida como uma doença pelo menos desde a Idade Média , a causa era desconhecida até bem recentemente. A doença de Huntington recebeu diferentes nomes ao longo da história, à medida que a compreensão da doença mudou. Originalmente chamada simplesmente de 'coreia' para os movimentos espasmódicos e dançantes associados à doença, a DH também foi chamada de "coreia hereditária" e "coreia progressiva crônica". A primeira menção definitiva de HD foi em uma carta de Charles Oscar Waters , publicada na primeira edição de Robley Dunglison 's Practice of Medicine em 1842. Waters descreveu "uma forma de coreia, vulgarmente chamada de magrums", incluindo descrições precisas da coreia , sua progressão e a forte hereditariedade da doença. Em 1846, Charles Gorman observou como a prevalência mais alta parecia ocorrer em regiões localizadas. Independentemente de Gorman e Waters, ambos alunos de Dunglison no Jefferson Medical College na Filadélfia, Johan Christian Lund também produziu uma descrição inicial em 1860. Ele observou especificamente que em Setesdalen , um vale isolado na montanha na Noruega , a alta prevalência de demência estava associada a um padrão de distúrbios de movimento brusco que ocorre em famílias.

A primeira descrição completa da doença foi feita por George Huntington em 1872. Examinando a história médica combinada de várias gerações de uma família que exibia sintomas semelhantes, ele percebeu que suas condições deviam estar relacionadas; ele apresentou sua definição detalhada e precisa da doença como seu primeiro artigo. Huntington descreveu o padrão exato de herança da doença autossômica dominante anos antes da redescoberta pelos cientistas da herança mendeliana .

De sua natureza hereditária. Quando um ou ambos os pais apresentam manifestações da doença ... um ou mais filhos quase invariavelmente sofrem da doença ... Mas se por acaso esses filhos passarem a vida sem ela, o fio se quebra e os netos e os bisnetos dos shakers originais podem ter a certeza de que estão livres da doença.

Sir William Osler estava interessado no distúrbio e na coreia em geral e ficou impressionado com o artigo de Huntington, afirmando: "Na história da medicina, há poucos casos em que uma doença foi descrita de forma mais precisa, mais gráfica ou mais resumida." O interesse contínuo de Osler pela DH, combinado com sua influência no campo da medicina, ajudou a espalhar rapidamente a consciência e o conhecimento da doença por toda a comunidade médica. Grande interesse foi demonstrado por cientistas da Europa, incluindo Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi e Joseph Jules Dejerine , e até o final do século, muitas das pesquisas sobre DH eram de origem europeia. No final do século 19, pesquisas e relatórios sobre DH foram publicados em muitos países e a doença foi reconhecida como uma condição mundial.

Durante a redescoberta da herança mendeliana na virada do século 20, a DH foi usada provisoriamente como um exemplo de herança autossômica dominante. O biólogo inglês William Bateson usou os pedigrees das famílias afetadas para estabelecer que a DH tinha um padrão de herança autossômico dominante. O forte padrão de herança levou vários pesquisadores, incluindo Smith Ely Jelliffe , a tentar rastrear e conectar membros da família de estudos anteriores. Jelliffe coletou informações de Nova York e publicou vários artigos sobre a genealogia da DH na Nova Inglaterra . A pesquisa de Jelliffe despertou o interesse de seu amigo de faculdade, Charles Davenport , que contratou Elizabeth Muncey para produzir o primeiro estudo de campo na costa leste dos Estados Unidos de famílias com DH e construir seus pedigrees. Davenport usou essas informações para documentar a idade variável de início e a gama de sintomas da DH; ele afirmou que a maioria dos casos de DH nos Estados Unidos pode ser rastreada até um punhado de indivíduos. Esta pesquisa foi ainda mais embelezada em 1932 por PR Vessie , que popularizou a ideia de que três irmãos que deixaram a Inglaterra em 1630 com destino a Boston eram os progenitores da DH nos Estados Unidos. A alegação de que os primeiros progenitores haviam sido estabelecidos e o preconceito eugênico do trabalho de Muncey, Davenport e Vessie contribuíram para mal-entendidos e preconceitos sobre a DH. Muncey e Davenport também popularizaram a ideia de que, no passado, alguns sofredores de DH podem ter sido considerados possuídos por espíritos ou vítimas de bruxaria , e às vezes eram evitados ou exilados pela sociedade. Essa ideia não foi comprovada. Os pesquisadores encontraram evidências contrárias; por exemplo, a comunidade da família estudada por George Huntington acomodava abertamente aqueles que exibiam sintomas de DH.

A busca pela causa dessa condição foi intensificada consideravelmente em 1968, quando a Hereditary Disease Foundation (HDF) foi criada por Milton Wexler , um psicanalista baseado em Los Angeles , Califórnia , cuja esposa Leonore Sabin havia sido diagnosticada no início daquele ano com doença de Huntington . Os três irmãos da esposa de Wexler também sofriam dessa doença.

A fundação estava envolvida no recrutamento de mais de 100 cientistas para o Projeto Colaborativo da Doença de Huntington EUA-Venezuela, que durante um período de 10 anos a partir de 1979, trabalhou para localizar a causa genética. Isso foi alcançado em 1983, quando um gene causal foi localizado aproximadamente, e em 1993, o gene estava precisamente localizado no cromossomo 4 (4p16.3). O estudo se concentrou nas populações de duas aldeias venezuelanas isoladas , Barranquitas e Lagunetas, onde havia uma prevalência excepcionalmente alta da doença. Envolveu mais de 18.000 pessoas, a maioria de uma única família extensa, e resultou em fazer da DH o primeiro locus de doença autossômica encontrado usando a análise de ligação genética . Entre outras inovações, o projeto desenvolveu métodos de marcação de DNA que foram um passo importante para tornar possível o Projeto Genoma Humano .

Ao mesmo tempo, descobertas importantes sobre os mecanismos da doença estavam sendo feitas, incluindo as conclusões do grupo de pesquisa de Anita Harding sobre os efeitos do comprimento do gene.

A modelagem da doença em vários tipos de animais, como o camundongo transgênico desenvolvido em 1996, possibilitou experimentos em larga escala. Como esses animais têm metabolismos mais rápidos e expectativa de vida muito mais curta do que os humanos, os resultados dos experimentos são recebidos mais cedo, acelerando as pesquisas. A descoberta de 1997 de que fragmentos mHtt mal dobrados levou à descoberta das inclusões nucleares que eles causam. Esses avanços levaram a pesquisas cada vez mais extensas sobre as proteínas envolvidas na doença, potenciais tratamentos com drogas, métodos de tratamento e o próprio gene.

A condição era anteriormente chamada de coreia de Huntington, mas este termo foi substituído por doença de Huntington porque nem todos os pacientes desenvolvem coreia e devido à importância dos problemas cognitivos e comportamentais.

Sociedade e cultura

Ética

Os testes genéticos para a doença de Huntington levantaram várias questões éticas. As questões dos testes genéticos incluem definir a maturidade de um indivíduo antes de ser considerado elegível para o teste, garantir a confidencialidade dos resultados e se as empresas devem ter permissão para usar os resultados dos testes para decisões sobre emprego, seguro de vida ou outras questões financeiras. Houve controvérsia quando Charles Davenport propôs em 1910 que a esterilização compulsória e o controle de imigração fossem usados ​​para pessoas com certas doenças, incluindo a DH, como parte do movimento eugênico . A fertilização in vitro apresenta alguns problemas em relação ao uso de embriões. Algumas pesquisas sobre DH apresentam problemas éticos devido ao uso de testes em animais e células-tronco embrionárias .

O desenvolvimento de um teste diagnóstico preciso para a doença de Huntington causou preocupações sociais, legais e éticas quanto ao acesso e uso dos resultados de uma pessoa. Muitas diretrizes e procedimentos de teste têm procedimentos rígidos de divulgação e confidencialidade para permitir que os indivíduos decidam quando e como receber seus resultados e também para quem os resultados serão disponibilizados. As instituições financeiras e as empresas enfrentam a questão de usar os resultados dos testes genéticos ao avaliar um indivíduo, como para seguro de vida ou emprego. As seguradoras do Reino Unido concordaram com o Departamento de Saúde e Assistência Social que até 2017 os clientes não precisariam divulgar testes genéticos preditivos para eles, mas este acordo excluiu explicitamente o teste aprovado pelo governo para Huntington ao redigir apólices com um valor acima de GB £ 500.000 . Como acontece com outras doenças genéticas intratáveis ​​com início tardio, é eticamente questionável realizar o teste pré-sintomático em uma criança ou adolescente, pois não haveria nenhum benefício médico para aquele indivíduo. Há consenso para testar apenas indivíduos considerados cognitivamente maduros, embora haja um contra-argumento de que os pais têm o direito de tomar a decisão em nome de seus filhos. Na falta de um tratamento eficaz, testar uma pessoa menor de idade que não seja considerada competente é considerado antiético na maioria dos casos.

Existem preocupações éticas relacionadas ao teste genético pré - natal ou ao diagnóstico genético pré - implantação para garantir que uma criança não nasça com uma determinada doença. Por exemplo, o teste pré-natal levanta a questão do aborto seletivo, uma escolha considerada inaceitável por alguns. Por se tratar de uma doença dominante, existem dificuldades em situações em que os pais não querem saber o seu próprio diagnóstico. Isso exigiria que partes do processo fossem mantidas em segredo do pai.

Organizações de apoio

Em 1968, após experimentar a DH na família de sua esposa, o Dr. Milton Wexler se inspirou para fundar a Hereditary Disease Foundation (HDF), com o objetivo de curar doenças genéticas por meio da coordenação e apoio à pesquisa. A fundação e a filha de Wexler, Nancy Wexler , foram peças-chave da equipe de pesquisa na Venezuela que descobriu o gene da DH.

Quase ao mesmo tempo que o HDF se formou, Marjorie Guthrie ajudou a fundar o Comitê de Combate à Doença de Huntington (agora a Huntington's Disease Society of America ), depois que seu marido Woody Guthrie morreu de complicações de DH.

Desde então, organizações de apoio e pesquisa foram formadas em muitos países ao redor do mundo e ajudaram a aumentar a conscientização pública sobre a DH. Vários deles colaboram em organizações de cúpula, como a International Huntington Association e a European HD network . Muitas organizações de apoio realizam um evento anual de conscientização sobre a DH, alguns dos quais foram endossados ​​por seus respectivos governos. Por exemplo, 6 de junho é designado "Dia Nacional de Conscientização da Doença de Huntington" pelo Senado dos EUA .

O maior financiador da pesquisa da doença de Huntington em todo o mundo é a Cure Huntington's Disease Initiative Foundation (CHDI), uma fundação biomédica sem fins lucrativos dos EUA que visa "descobrir e desenvolver rapidamente medicamentos que retardam ou retardam a doença de Huntington". A CHDI era anteriormente conhecida como High Q Foundation. Em 2006, gastou US $ 50 milhões na pesquisa da doença de Huntington. CHDI colabora com muitos laboratórios acadêmicos e comerciais em todo o mundo e se envolve na supervisão e gestão de projetos de pesquisa, bem como financiamento. Existem muitas organizações para apoiar e informar as pessoas afetadas pela DH, incluindo a Huntington's Disease Association no Reino Unido.

Instruções de pesquisa

A investigação sobre o mecanismo da DH centra-se na identificação do funcionamento do Htt, como o mhtt difere ou interfere nele e na patologia cerebral produzida pela doença. A pesquisa é conduzida usando métodos in vitro , modelos animais e voluntários humanos. Os modelos animais são essenciais para a compreensão dos mecanismos fundamentais que causam a doença e para apoiar os estágios iniciais do desenvolvimento de drogas . Animais com lesão cerebral induzida quimicamente exibem sintomas semelhantes aos da DH e foram inicialmente usados, mas não imitaram as características progressivas da doença. A identificação do gene causador permitiu o desenvolvimento de muitos modelos animais transgênicos , incluindo vermes nematódeos , moscas da fruta Drosophila , camundongos, ratos, ovelhas, porcos e macacos que expressam a huntingtina mutante e desenvolvem neurodegeneração progressiva e sintomas semelhantes aos da DH.

A pesquisa está sendo conduzida em muitas abordagens diferentes para prevenir a doença de Huntington ou retardar sua progressão. As estratégias de modificação da doença podem ser amplamente agrupadas em três categorias: redução do nível da proteína huntingtina mutante (incluindo splicing e silenciamento de genes ); abordagens destinadas a melhorar a sobrevivência neuronal, reduzindo os danos causados ​​pela proteína a vias e mecanismos celulares específicos (incluindo homeostase da proteína e inibição da histona desacetilase ); e estratégias para substituir neurônios perdidos. Além disso, novas terapias para melhorar o funcionamento do cérebro estão em desenvolvimento; estes procuram produzir terapias sintomáticas em vez de modificadoras da doença e incluem inibidores da fosfodiesterase .

Em 2020, a CHDI Foundation iniciou uma colaboração de pesquisa computacional de pequenas moléculas com a OpenEye Scientific com foco em tratamentos de pequenas moléculas, usando uma plataforma de design molecular da OpenEye conhecida como Orion .

Reduzindo a produção de Huntingtina

O silenciamento de genes visa reduzir a produção da proteína mutante, uma vez que a DH é causada por um único gene dominante que codifica uma proteína tóxica. Experimentos de silenciamento de genes em modelos de camundongos mostraram que, quando a expressão de mhtt é reduzida, os sintomas melhoram. A segurança da interferência de RNA e métodos de oligonucleotídeo específico de alelo (ASO) de silenciamento de genes foi demonstrada em camundongos e no cérebro de macacos primatas maiores. O silenciamento específico de alelo tenta silenciar o mutante htt, deixando o Htt de tipo selvagem intocado. Uma maneira de fazer isso é identificar polimorfismos presentes em apenas um alelo e produzir drogas silenciadoras de genes que visam polimorfismos apenas no alelo mutante. O primeiro ensaio de silenciamento de genes envolvendo humanos com DH começou em 2015, testando a segurança do IONIS-HTTRx, produzido pela Ionis Pharmaceuticals e liderado pelo UCL Institute of Neurology . A Huntingtina mutante foi detectada e quantificada pela primeira vez no líquido cefalorraquidiano de portadores da mutação da doença de Huntington em 2015 usando um novo imunoensaio de "contagem de molécula única" , fornecendo uma maneira direta de avaliar se os tratamentos para redução da huntingtina estão alcançando o efeito desejado. Um ensaio de fase 3 deste composto, renomeado tominersen e patrocinado pela Roche Pharmaceuticals , começou em 2019, mas foi interrompido em 2021 depois que o conselho de monitoramento de segurança concluiu que a relação risco-benefício era desfavorável. Um ensaio de terapia gênica de redução de huntingtina executado pela Uniqure começou em 2019, e vários ensaios de compostos moduladores de splicing de redução de huntingtina administrados por via oral foram anunciados. Técnicas de splicing de genes estão sendo estudadas para tentar reparar um genoma com o gene errôneo que causa a DH, usando ferramentas como o CRISPR / Cas9 .

Aumento da depuração de huntingtina

Outra estratégia para reduzir o nível de huntingtina mutante é aumentar a taxa em que as células são capazes de eliminá-la. Como o mHtt (e muitos outros agregados de proteínas ) são degradados pela autofagia , aumentar a taxa de autofagia tem o potencial de reduzir os níveis de mHtt e, assim, melhorar a doença. Os indutores farmacológicos e genéticos da autofagia foram testados em uma variedade de modelos da doença de Huntington; muitos mostraram reduzir os níveis de mHtt e diminuir a toxicidade.

Melhorando a sobrevivência celular

Entre as abordagens que visam melhorar a sobrevivência celular na presença de huntingtina mutante estão a correção da regulação da transcrição usando inibidores da histona desacetilase , modulação da agregação da huntingtina, melhoria do metabolismo e função mitocondrial e restauração da função das sinapses .

Substituição neuronal

A terapia com células-tronco é usada para substituir neurônios danificados por meio do transplante de células-tronco em regiões afetadas do cérebro. Os experimentos produziram resultados mistos usando esta técnica em modelos animais e ensaios clínicos humanos preliminares . Qualquer que seja seu futuro potencial terapêutico, as células-tronco já são uma ferramenta valiosa para estudar a doença de Huntington em laboratório.

Testes clínicos

Em 2020, havia 197 ensaios clínicos relacionados a terapias variadas e biomarcadores para a doença de Huntington listados como em andamento, recrutamento ou recém-concluídos.

Os compostos testados , que não conseguiram prevenir ou retardar a progressão da doença de Huntington, incluem remacemida , coenzima Q10 , riluzol , creatina , minociclina , etil-EPA , fenilbutirato e dimebon .

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas