Hidroaminação - Hydroamination
A hidroaminação é a adição de uma ligação NH de uma amina através de uma ligação múltipla carbono-carbono de um alceno , alcino , dieno ou aleno . No caso ideal, a hidroaminação é um átomo econômico e verde . As aminas são comuns nas indústrias química fina, farmacêutica e agrícola. A hidroaminação pode ser usada intramolecularmente para criar heterociclos ou intermolecularmente com uma amina separada e um composto insaturado. O desenvolvimento de catalisadores para hidroaminação permanece uma área ativa, especialmente para alquenos. Embora as reações práticas de hidroaminação possam ser efetuadas para dienos e alquenos eletrofílicos, o termo hidroaminação frequentemente implica reações em processos catalisados por metal.
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História
A hidroaminação é uma tecnologia bem estabelecida para a geração de fragrâncias de mirceno . Nesta conversão, a dietilamina é adicionada através do substituinte dieno, a reação sendo catalisada por dietilamida de lítio. Hidroaminações intramoleculares foram relatadas por Tobin J. Marks em 1989 usando metaloceno derivado de metais de terras raras , como lantânio , lutécio e samário . As taxas catalíticas correlacionaram-se inversamente com o raio iônico do metal, talvez como consequência da interferência estérica dos ligantes. Em 1992, Marks desenvolveu os primeiros catalisadores de hidroaminação quirais usando um auxiliar quiral, que foram os primeiros catalisadores de hidroaminação a favorecer apenas um estereoisômero específico . Auxiliares quirais nos ligantes de metaloceno foram usados para ditar a estereoquímica do produto. Os primeiros catalisadores quirais não metalocenos foram relatados em 2003 e usaram ligantes bisarilamido e aminofenolato para dar maior enantiosseletividade .
Escopo de reação
A hidroaminação foi examinada com uma variedade de aminas, substratos insaturados e catalisadores muito diferentes. As aminas que foram investigadas abrangem um amplo escopo, incluindo primárias, secundárias, cíclicas, acíclicas e anilinas com diversos substituintes estéricos e eletrônicos . Os substratos insaturados que foram investigados incluem alcenos, dienos, alcinos e alenos. Para hidroaminação intramolecular, vários aminoalcenos foram examinados.
Produtos
A adição através da ligação carbono-carbono insaturada pode ser Markovnikov ou anti-Markovnikov dependendo do catalisador. Ao considerar a possibilidade de quiralidade R / S, quatro produtos podem ser obtidos: Markovnikov com R ou S e adição de anti-Markovnikov com R ou S. Embora haja muitos relatos de hidroaminação catalítica com uma ampla gama de metais, há muito menos catálise enantiosseletiva descrevendo para fazer seletivamente um dos quatro produtos possíveis. Recentemente, houve relatos de fazer seletivamente o produto termodinâmico ou cinético , que pode estar relacionado às estruturas racêmicas de Markovnikov ou anti-Markovnikov (consulte Produto Termodinâmico e Cinético abaixo).
Catalisadores e ciclo catalítico
As reações de hidroaminação são processos com eficiência de átomos que geralmente usam materiais de partida baratos e prontamente disponíveis, portanto, uma estratégia catalítica geral é altamente desejável. Além disso, as estratégias de hidroaminação catalítica direta têm, em princípio, benefícios significativos em relação aos métodos mais clássicos para preparar compostos contendo amina, incluindo a redução no número de etapas sintéticas necessárias.
No entanto, as reações de hidroaminação apresentam alguns desafios difíceis para a catálise: forte repulsão de elétrons do par solitário de átomos de nitrogênio e a ligação múltipla carbono-carbono rica em elétrons, juntamente com reações de hidroaminação sendo entropicamente desfavorecidas (particularmente a versão intermolecular), resulta em uma grande barreira de reação . Problemas de regiosseletividade também dificultam a utilidade sintética dos produtos resultantes, com a adição de Markovnikov da amina sendo o resultado mais comum em relação à adição de anti-Markovnikov menos favorecida (veja a figura). Como resultado, existem agora numerosos catalisadores que podem ser utilizados na hidroaminação de substratos de alqueno, aleno e alquino, incluindo vários catalisadores heterogêneos à base de metal, complexos de metais de transição precoce (por exemplo, titânio e zircônio), complexos de metais de transição tardia (por exemplo rutênio e paládio), complexos de lantanídeos e actinídeos (por exemplo, samário e lantânio), bem como ácidos e bases de Brønsted.
Catalisadores
Muitas combinações de metal-ligante foram relatadas para catalisar a hidroaminação, incluindo elementos do grupo principal, incluindo metais alcalinos, como lítio , metais do grupo 2, como cálcio , bem como metais do grupo 3, como alumínio , índio e bismuto . Além desses exemplos de grupos principais, uma extensa pesquisa foi conduzida nos metais de transição com relatórios de metais iniciais, médios e tardios, bem como elementos de primeira, segunda e terceira linha. Finalmente, os lantanídeos foram investigados exaustivamente. Os zeólitos também mostraram utilidade na hidroaminação.
Ciclos catalíticos
O mecanismo de hidroaminação catalisada por metal foi bem estudado. Particularmente bem estudada é a hidroaminação intramolecular catalisada por organolantanídeos de alcenos. Primeiro, o catalisador é ativado por troca de amida, gerando o catalisador ativo (i). Em seguida, o alceno se insere na ligação Ln-N (ii). Finalmente, a protonólise ocorre gerando o produto ciclizado enquanto também regenera o catalisador ativo (iii). Embora esse mecanismo represente o uso de um catalisador de lantanídeo, ele é a base para catalisadores baseados em terras raras, actinídeos e metais alcalinos .
Os catalisadores de hidroaminação de metal de transição tardia têm vários modelos com base na etapa de determinação regiosseletiva. As quatro categorias principais são (1) ataque nucleofílico a um alcino alcino, ou ligante de alila e (2) inserção do alceno na ligação metal-amida. Os ciclos catalíticos genéricos aparecem abaixo. Os mecanismos são apoiados por estudos de taxas , marcação isotópica e captura dos intermediários propostos.
Termodinâmica e cinética
A reação de hidroaminação é aproximadamente termoquimicamente neutra. A reação, entretanto, sofre de uma alta barreira de ativação , talvez devido à repulsão do substrato rico em elétrons e do nucleófilo da amina . A reação intermolecular também é acompanhada por uma mudança de entropia altamente negativa , tornando-a desfavorável em temperaturas mais altas.
Conseqüentemente, os catalisadores são necessários para que essa reação prossiga. Como de costume na química, os processos intramoleculares ocorrem em taxas mais rápidas do que as versões intermoleculares.
Produto termodinâmico vs cinético
Em geral, a maioria dos catalisadores de hidroaminação requer temperaturas elevadas para funcionar de forma eficiente e, como tal, apenas o produto termodinâmico é observado. O isolamento e caracterização do produto cinético alil amina mais raro e mais valioso sinteticamente foi relatado quando alenos foram usados no substrato insaturado. Um sistema utilizou temperaturas de 80 ° C com um catalisador de ródio e derivados de anilina como amina. O outro sistema relatado utilizou um catalisador de paládio à temperatura ambiente com uma ampla faixa de aminas cíclicas e acíclicas primárias e secundárias. Ambos os sistemas produziram as alilaminas desejadas com alto rendimento, que contêm um alceno que pode ser posteriormente funcionalizado por meio de reações orgânicas tradicionais.
Hidroaminação catalisada por base
As bases fortes catalisam a hidroaminação, sendo um exemplo a etilação de piperidina usando eteno :
Essas reações catalisadas por base prosseguem bem com eteno, mas os alcenos superiores são menos reativos.
Hidroaminação catalisada por complexos do grupo (IV)
Certos complexos de titânio e zircônio catalisam a hidroaminação intermolecular de alcinos e alenos. Ambas as variantes estequiométricas e catalíticas foram inicialmente examinadas com complexos de bis (amido) de zirconoceno . Os complexos de titanoceno amido e sulfonamido catalisam a hidroaminação intramolecular de aminoalcenos por meio de uma cicloadição [2 + 2] que forma o azametalaciclobutano correspondente, conforme ilustrado na figura abaixo. A protonólise subsequente pelo substrato de entrada dá o produto α-vinil-pirrolidina ( 1 ) ou tetra-hidropiridina ( 2 ). Evidências experimentais e teóricas apóiam o intermediário imido proposto e o mecanismo com catalisadores neutros do grupo IV.
Hidroaminação formal
A adição de hidrogênio e um grupo amino (NR 2 ) usando reagentes diferentes da amina HNR 2 é conhecida como uma reação de "hidroaminação formal". Embora as vantagens da economia de átomos e / ou disponibilidade imediata da fonte de nitrogênio sejam diminuídas como resultado, a maior força motriz termodinâmica, bem como a capacidade de ajustar o reagente de aminação são potencialmente úteis. No lugar da amina, ésteres de hidroxilamina e nitroarenos foram relatados como fontes de nitrogênio.
Formulários
A hidroaminação pode encontrar aplicações devido à natureza valiosa da amina resultante, bem como ao verdura do processo. As alilaminas funcionalizadas , que podem ser produzidas por hidroaminação, têm ampla aplicação farmacêutica, embora atualmente tais espécies não sejam preparadas por hidroaminação. A hidroaminação tem sido utilizada para sintetizar a alilamina Cinnarizina em rendimento quantitativo. A cinarizina trata as náuseas relacionadas com vertigem e enjôo .
A hidroaminação também é promissora para a síntese de alcalóides . Um exemplo foi a etapa de hidroaminação usada na síntese total de (-) - epimyrtina.
Veja também
- Ammoxidação - reação de amônia com alcenos para dar nitrilos
- Hidroboração
- Hidrosililação
- (Olefina) Hidratação
- Hidrofuncionalização
Referências
Este artigo incorpora texto de David Michael Barber disponível sob a licença CC BY 2.5 .