INPP5D - INPP5D
O domínio de homologia 2 de Src (SH2) contendo inositol polifosfato 5-fosfatase 1 (SHIP1) é uma enzima com atividade de fosfatase . O SHIP1 é estruturado por múltiplos domínios e é codificado pelo gene INPP5D em humanos. O SHIP1 é expresso predominantemente por células hematopoiéticas, mas também, por exemplo, por osteoblastos e células endoteliais . Esta fosfatase é importante para a regulação da ativação celular. Não apenas catalíticas, mas também atividades adaptadoras dessa proteína estão envolvidas nesse processo. Seu movimento do citosol para a membrana citoplasmática , onde predominantemente desempenha sua função, é mediado pela fosforilação da tirosina das cadeias intracelulares de receptores de superfície celular aos quais o SHIP1 se liga. A regulação insuficiente do SHIP1 leva a diferentes patologias .
Estrutura e regulação da atividade
SHIP1 é uma proteína grande de 145 kDa e membro da família inositol polifosfato-5-fosfatase (INPP5). Variantes de splice da transcrição alternativa , codificando diferentes isoformas , foram caracterizadas.
No terminal N da proteína, o domínio SH2 é formado. Este domínio é importante para a interação de SHIP1 com as cadeias de proteínas fosforiladas que se ligam a SHIP1. O domínio de fosfatase altamente conservado está na parte central da proteína. Este domínio catalítico é flanqueado no lado N-terminal pelo domínio semelhante a PH que se liga a fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI (3,4,5) P 3 ) e é sobreposto no terminal C com o C2 domínio que se liga ao fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI (4, 5) P 2 ). A cauda C não está estruturada, mas contém uma região rica em prolina que forma o motivo para a ligação do domínio SH3 e também contém a sequência contendo tirosina 915 (Y915) e tirosina 1022 (Y1022) (em célula humana) que é típica para interação com o domínio de ligação de fosfotirosina (domínio PTB).
A atividade da fosfatase de SHIP1 pode ser regulada alostérica por fosforilação do domínio catalítico na serina 440 (Ser440), esta fosforilação é mediada pela proteína quinase A dependente de cAMP (PKA). A segunda regulação alostérica é mediada pela ligação de PI (3,4) P 2 ao domínio C2. Além disso, a ligação do domínio PDB ao terminal C de SHIP1 é regulada pela fosforilação Y915 e Y1022.
Função
Na membrana plasmática, a proteína hidrolisa o 5 'fosfato de fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato e inositol-1,3,4,5-tetraquisfosfato , influenciando assim a ligação de muitas proteínas à membrana citoplasmática, afetando assim múltiplos vias de sinalização . Para acessar o substrato que está localizado na membrana citoplasmática, o SHIP1 se move do citosol para a membrana plasmática. Esse movimento é mediado pela ligação de seu domínio SH2 às cadeias intracelulares fosforiladas de receptores de superfície celular. A ligação de SHIP1 a motivos de inibição à base de tirosina imunorreceptor fosforilado (ITIM) de FcγRIIB inibe a ativação de células B, incluindo o influxo de Ca 2+ . O SHIP1 também pode interagir com outros receptores inibitórios e contribuir para a sinalização negativa. No geral, a proteína funciona como um regulador negativo da proliferação e sobrevivência celular. No entanto, SHIP1 também pode se ligar a motivos de ativação baseados em tirosina imunorreceptores parcialmente fosforilados (ITAM) de alguns receptores de superfície celular, por exemplo , receptor de células T (TCR) e CD79 a / b. O SHIP1 não se liga apenas às cadeias intracelulares do receptor da superfície celular. Seu domínio SH2 também pode interagir com proteínas citoplasmáticas fosforiladas, como SHC1 e DOK1 .
A regulação da sinalização por SHIP1 não depende apenas de sua atividade catalítica. O SHIP1 também pode afetar as vias de sinalização celular independentemente de sua atividade catalítica, servindo como uma ponte para outras proteínas, regulando assim as interações proteína-proteína .
Interações
INPP5D demonstrou interagir com DOK2 , LYN , CD22 , Grb2 , CRKL , CD31 , DOK1 e SHC1 .
Remédios
A regulação deficiente da função SHIP1 leva a diferentes patologias. Por outro lado, seu aumento de atividade está associado à tumorogênese . Por outro lado, sua baixa atividade leva a doenças autoinflamatórias . Esse conhecimento é usado no desenvolvimento de medicamentos . No caso das doenças autoinflamatórias, tenta-se aumentar a atividade catalítica do SHIP1 pela ligação da pequena molécula ao domínio C2. Este molekule deve atuar como ativador alostérico . Actualmente, algumas moléculas estão em desenvolvimento e testado como potencial anti-inflamatório de drogas . AQX-1125 (Rosiptor) e AQX-MN100 estão em ensaios clínicos .
Referências
Leitura adicional
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links externos
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- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q9ES52 (Fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato 5-fosfatase 1 de camundongo ) no PDBe-KB .