Troca de classe de imunoglobulina - Immunoglobulin class switching

Mecanismo de recombinação de troca de classe que permite a troca de isotipo em células B ativadas.

A troca de classe de imunoglobulina , também conhecida como troca de isotipo , comutação isotípica ou recombinação de troca de classe ( CSR ), é um mecanismo biológico que altera a produção de imunoglobulina de uma célula B de um tipo para outro, como do isotipo IgM para o isotipo IgG . Durante este processo, a porção da região constante da cadeia pesada do anticorpo é alterada, mas a região variável da cadeia pesada permanece a mesma (os termos variável e constante referem-se a alterações ou falta delas entre anticorpos que têm como alvo diferentes epítopos ). Uma vez que a região variável não muda, a troca de classe não afeta a especificidade do antígeno. Em vez disso, o anticorpo retém afinidade para os mesmos antígenos, mas pode interagir com diferentes moléculas efetoras .

Mecanismo

A troca de classe ocorre após a ativação de uma célula B madura por meio de sua molécula de anticorpo ligada à membrana (ou receptor de célula B ) para gerar as diferentes classes de anticorpo, todas com os mesmos domínios variáveis ​​que o anticorpo original gerado na célula B imatura durante o processo de recombinação V (D) J , mas possuindo domínios constantes distintos em suas cadeias pesadas .

As células B maduras ingênuas produzem IgM e IgD , que são os dois primeiros segmentos da cadeia pesada no locus da imunoglobulina . Após a ativação pelo antígeno, essas células B proliferam. Se essas células B ativadas encontram moléculas de sinalização específicas por meio de seus receptores de CD40 e citocinas (ambos modulados por células T auxiliares ), elas passam por uma troca de classe de anticorpos para produzir anticorpos IgG, IgA ou IgE. Durante a troca de classe, a região constante da cadeia pesada da imunoglobulina muda, mas as regiões variáveis ​​e, portanto, a especificidade antigênica permanecem as mesmas. Isso permite que diferentes células-filhas da mesma célula B ativada produzam anticorpos de diferentes isotipos ou subtipos (por exemplo, IgG1, IgG2 etc.).

Em humanos, a ordem dos exões da cadeia pesada é a seguinte:

1. μ - IgM
2. δ - IgD
3. γ ₃ - IgG3
4. γ ₁ - IgG1
5. α ₁ - IgA 1
6. γ ₂ - IgG2
7. γ ₄ - IgG4
8. ε - IgE
9. α ₂ - IgA2

A troca de classe ocorre por um mecanismo chamado ligação de recombinação de troca de classe (CSR). A recombinação de troca de classe é um mecanismo biológico que permite que a classe de anticorpo produzida por uma célula B ativada mude durante um processo conhecido como isotipo ou troca de classe. Durante a CSR, porções do locus da cadeia pesada do anticorpo são removidas do cromossomo e os segmentos gênicos que circundam a porção deletada são reunidos para reter um gene de anticorpo funcional que produz anticorpo de um isotipo diferente . As quebras de fita dupla são geradas no DNA em motivos de nucleotídeos conservados , chamados regiões switch (S), que estão a montante dos segmentos gênicos que codificam as regiões constantes das cadeias pesadas do anticorpo ; estes ocorrem adjacentes a todos os genes da região constante da cadeia pesada, com exceção da cadeia δ. O DNA é cortado e quebrado em duas regiões S selecionadas pela atividade de uma série de enzimas , incluindo desaminase (AID) induzida por ativação (citidina ), glicosilase de DNA de uracila e endonucleases apirimídicas / apurínicas (AP) . O DNA interveniente entre as regiões S é subsequentemente excluído do cromossomo, removendo os exons indesejados da região constante da cadeia pesada μ ou δ e permitindo a substituição de um segmento gênico da região constante γ, α ou ε. As extremidades livres do DNA são reunidas por um processo denominado união de extremidades não homólogas (NHEJ) para ligar o exão do domínio variável ao exão do domínio constante a jusante desejado da cadeia pesada do anticorpo. Na ausência de junção de extremidade não homóloga, as extremidades livres do DNA podem ser reunidas por uma via alternativa enviesada para junções de microhomologia. Com exceção dos genes μ e δ, apenas uma classe de anticorpos é expressa por uma célula B em qualquer momento. Embora a recombinação de troca de classe seja principalmente um processo de deleção, reorganizando um cromossomo em "cis", ela também pode ocorrer (em 10 a 20% dos casos, dependendo da classe de Ig) como uma translocação intercromossômica que mistura genes de cadeia pesada de imunoglobulina de ambos alelos.

Citocinas responsáveis ​​pela mudança de classe

As citocinas de células T modulam a mudança de classe em camundongos (Tabela 1) e humanos (Tabela 2). Essas citocinas podem ter efeito supressor na produção de IgM.

Sequências regulatórias de genes responsáveis ​​pela mudança de classe

Além da estrutura altamente repetitiva das regiões S alvo, o processo de troca de classe precisa que as regiões S sejam primeiro transcritas e separadas dos transcritos da cadeia pesada de imunoglobulina (onde eles se encontram dentro dos íntrons). Remodelação da cromatina, acessibilidade à transcrição e à AID e sinapsis de regiões S quebradas estão sob o controle de um grande super intensificador, localizado a jusante do gene Calpha mais distal, a região reguladora 3 '(3'RR). Em algumas ocasiões, o super-intensificador 3'RR pode ser ele próprio alvo de AID e sofrer quebras de DNA e junção com Sμ, que então deleta o locus da cadeia pesada de Ig e define a recombinação suicida do locus (LSR).

Veja também

• Anticorpo
• Recombinação genética
• Ponto de verificação imunológico
• Imunogenética

Referências

links externos

• Imunoglobulina + classe + comutação na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)