Resistência a insulina - Insulin resistance

Resistência a insulina
Especialidade Endocrinologia

A resistência à insulina ( RI ) é uma condição patológica na qual as células não respondem normalmente ao hormônio insulina .

A insulina é um hormônio que permite a entrada da glicose nas células, o que também reduz a glicose no sangue (açúcar no sangue). A insulina é liberada pelo pâncreas em resposta aos carboidratos consumidos na dieta. Em estados de resistência à insulina, a mesma quantidade de insulina não tem o mesmo efeito no transporte de glicose e nos níveis de açúcar no sangue. Existem muitas causas para a resistência à insulina e o processo subjacente ainda não é completamente compreendido. Mas a depleção de sulfato pode ser o fator importante. Os fatores de risco para resistência à insulina incluem obesidade , estilo de vida sedentário , histórico familiar de diabetes, várias condições de saúde e certos medicamentos. A resistência à insulina é considerada um componente da síndrome metabólica . Existem várias maneiras de medir a resistência à insulina, como níveis de insulina em jejum ou testes de tolerância à glicose, mas não são usados ​​com frequência na prática clínica. A resistência à insulina pode ser melhorada ou revertida com abordagens de estilo de vida, como exercícios e mudanças na dieta.

Causa

Fatores de risco

Existem vários fatores de risco para a resistência à insulina, incluindo excesso de peso ou obesidade ou um estilo de vida sedentário . Vários fatores genéticos podem aumentar o risco, como histórico familiar de diabetes, e existem algumas condições médicas específicas associadas à resistência à insulina, como a síndrome dos ovários policísticos .

O Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais declara riscos específicos que podem predispor um indivíduo à resistência à insulina também incluem:

  • ter 45 anos ou mais
  • ter etnias afro-americano, nativo do Alasca, índio americano, asiático-americano, hispânico / latino, nativo do Havaí ou das ilhas do Pacífico
  • ter problemas de saúde, como pressão alta e níveis anormais de colesterol
  • ter um histórico de diabetes gestacional
  • ter histórico de doença cardíaca ou derrame.

Além disso, alguns medicamentos e outras condições de saúde podem aumentar o risco.

Fatores de estilo de vida

Os fatores dietéticos provavelmente contribuem para a resistência à insulina, no entanto, os alimentos causadores são difíceis de determinar devido às limitações da pesquisa nutricional. Os alimentos que foram independentemente associados à resistência à insulina incluem aqueles com alto teor de açúcar e altos índices glicêmicos , alto teor de gordura e frutose na dieta, baixo teor de ômega-3 e fibra, e que são hipersalatáveis, o que aumenta o risco de comer em excesso. O consumo excessivo de refeições e bebidas ricas em gordura e açúcar tem sido proposto como um fator fundamental por trás da epidemia de síndrome metabólica .

A dieta também tem o potencial de alterar a proporção de fosfolipídios poliinsaturados e saturados nas membranas celulares. A porcentagem de ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) é inversamente correlacionada com a resistência à insulina. É hipotetizado que o aumento da fluidez da membrana celular pelo aumento da concentração de PUFA pode resultar em um aumento do número de receptores de insulina, um aumento da afinidade da insulina por seus receptores e redução da resistência à insulina.

A deficiência de vitamina D também foi associada à resistência à insulina.

O estilo de vida sedentário aumenta a probabilidade de desenvolvimento de resistência à insulina. Em estudos epidemiológicos, níveis mais elevados de atividade física (mais de 90 minutos por dia) reduzem o risco de diabetes em 28%.

Estudos têm mostrado consistentemente que existe uma ligação entre a resistência à insulina e o ritmo circadiano, com a sensibilidade à insulina sendo mais alta pela manhã e mais baixa à noite. Uma incompatibilidade entre o ritmo circadiano e o horário das refeições, como nos distúrbios do ritmo circadiano , pode aumentar a resistência à insulina.

Remédios

Alguns medicamentos estão associados à resistência à insulina, incluindo corticosteroides , inibidores da protease (tipo de medicamento para HIV) e antipsicóticos atípicos.

Hormônios

Muitos hormônios podem induzir resistência à insulina, incluindo cortisol , hormônio do crescimento e lactogênio da placenta humana .

O cortisol neutraliza a insulina e pode levar ao aumento da gliconeogênese hepática , redução da utilização periférica da glicose e aumento da resistência à insulina. Ele faz isso diminuindo a translocação de transportadores de glicose (especialmente GLUT4 ) para a membrana celular.

Com base na melhora significativa na sensibilidade à insulina em humanos após cirurgia bariátrica e ratos com remoção cirúrgica do duodeno, foi proposto que alguma substância é produzida na mucosa dessa porção inicial do intestino delgado que sinaliza as células do corpo para se tornarem resistentes à insulina. . Se o tecido produtor for removido, o sinal cessa e as células do corpo voltam à sensibilidade normal à insulina. Nenhuma substância desse tipo foi encontrada ainda, e a existência de tal substância permanece especulativa.

Leptina , um hormônio produzido a partir do gene ob e dos adipócitos. Seu papel fisiológico é regular a fome, alertando o corpo quando ele está cheio. Estudos mostram que a falta de leptina causa obesidade severa e está fortemente ligada à resistência à insulina.

Doenças

A síndrome dos ovários policísticos e a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) estão associadas à resistência à insulina. A hepatite C também torna as pessoas três a quatro vezes mais propensas a desenvolver diabetes tipo 2 e resistência à insulina.

Inflamação

A inflamação aguda ou crônica, como nas infecções, pode causar resistência à insulina. O TNF-α é uma citocina que pode promover a resistência à insulina, promovendo a lipólise, interrompendo a sinalização da insulina e reduzindo a expressão de GLUT4.

Genética

Foi determinado que vários loci genéticos estão associados à insensibilidade à insulina. Isso inclui a variação nos loci próximos aos genes NAT2, GCKR e IGFI associados à resistência à insulina. Outras pesquisas mostraram que os loci próximos aos genes estão ligados à resistência à insulina. No entanto, estima-se que esses loci representem apenas 25-44% do componente genético da resistência à insulina.

Fisiopatologia

No metabolismo normal, a glicose sanguínea elevada instrui as células beta (β) das Ilhotas de Langerhans , localizadas no pâncreas , a liberar insulina no sangue. A insulina faz com que os tecidos sensíveis à insulina no corpo (principalmente células do músculo esquelético , tecido adiposo e fígado ) absorvam a glicose, que fornece energia e também reduz a glicose no sangue. As células beta reduzem a produção de insulina conforme o nível de glicose no sangue cai, permitindo que a glicose no sangue se estabilize em uma constante de aproximadamente 5 mmol / L (90 mg / dL). Em uma pessoa resistente à insulina , os níveis normais de insulina não têm o mesmo efeito no controle dos níveis de glicose no sangue.

Quando o corpo produz insulina em condições de resistência à insulina, as células são incapazes de absorvê-la ou usá-la de forma tão eficaz e ela permanece na corrente sanguínea. Certos tipos de células, como células adiposas e musculares , requerem insulina para absorver a glicose e, quando essas células não respondem adequadamente à insulina circulante, os níveis de glicose no sangue aumentam. O fígado normalmente ajuda a regular os níveis de glicose, reduzindo sua secreção de glicose na presença de insulina. No entanto, na resistência à insulina, essa redução normal na produção de glicose do fígado pode não ocorrer, contribuindo ainda mais para a elevação da glicose no sangue.

A resistência à insulina nas células de gordura resulta na redução da absorção de lipídios circulantes e aumento da hidrólise dos triglicerídeos armazenados . Isso leva a ácidos graxos livres elevados no plasma sanguíneo e pode piorar ainda mais a resistência à insulina. Uma vez que a insulina é o principal sinal hormonal para o armazenamento de energia nas células de gordura , que tendem a reter sua sensibilidade em face da resistência do músculo esquelético e hepático, a resistência à insulina estimula a formação de novo tecido adiposo e acelera o ganho de peso.

Em estados de resistência à insulina, as células beta do pâncreas aumentam sua produção de insulina. Isso faz com que a insulina alta no sangue (hiperinsulinemia) para compensar a glicose alta no sangue. Durante esta fase compensada na resistência à insulina, os níveis de insulina são mais elevados e os níveis de glicose no sangue ainda são mantidos. Se a secreção compensatória de insulina falhar, as concentrações de glicose em jejum (diminuição da glicose em jejum) ou pós-prandial (diminuição da tolerância à glicose) aumentam. Eventualmente, o diabetes tipo 2 ocorre quando os níveis de glicose aumentam à medida que a resistência aumenta e a secreção de insulina compensatória falha. A incapacidade das células β de produzir insulina suficiente em uma condição de hiperglicemia é o que caracteriza a transição da resistência à insulina para o diabetes tipo 2.

A resistência à insulina está fortemente associada à taxa de produção de apoB-48 derivada do intestino em indivíduos resistentes à insulina e pacientes diabéticos tipo 2. A resistência à insulina costuma ser encontrada em pessoas com adiposidade visceral, hipertensão, hiperglicemia e dislipidemia envolvendo triglicerídeos elevados, pequenas partículas densas de lipoproteína de baixa densidade (sdLDL) e níveis diminuídos de colesterol HDL. Com respeito à adiposidade visceral, muitas evidências sugerem duas ligações fortes com a resistência à insulina. Em primeiro lugar, ao contrário do tecido adiposo subcutâneo, as células adiposas viscerais produzem quantidades significativas de citocinas pró- inflamatórias , como fator de necrose tumoral alfa ( TNF-a ) e interleucinas -1 e -6, etc. Em vários modelos experimentais, essas citocinas pró-inflamatórias interrompem a insulina normal ação nas células adiposas e musculares e pode ser um fator importante na causa da resistência à insulina em todo o corpo observada em pacientes com adiposidade visceral. Grande parte da atenção na produção de citocinas pró-inflamatórias tem se concentrado na via IKK-beta / NF-kappa-B , uma rede de proteínas que aumenta a transcrição de marcadores e mediadores inflamatórios que podem causar resistência à insulina. Em segundo lugar, a adiposidade visceral está relacionada a um acúmulo de gordura no fígado, uma condição conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). O resultado da NAFLD é uma liberação excessiva de ácidos graxos livres na corrente sanguínea (devido ao aumento da lipólise) e um aumento na glicogenólise hepática e na produção de glicose hepática, ambos os quais têm o efeito de exacerbar a resistência periférica à insulina e aumentar a probabilidade de Tipo 2 diabetes mellitus .

A expansão excessiva do tecido adiposo que tende a ocorrer sob um balanço energético positivo sustentado (como na alimentação excessiva) foi postulada por Vidal-Puig para induzir efeitos lipotóxicos e inflamatórios que podem contribuir para causar resistência à insulina e os estados de doença que a acompanham.

Além disso, a resistência à insulina frequentemente está associada a um estado hipercoagulável ( fibrinólise prejudicada ) e aumento dos níveis de citocinas inflamatórias.

Mecanismo molecular

No nível molecular, uma célula detecta a insulina por meio de receptores de insulina, com o sinal se propagando por meio de uma cascata de sinalização conhecida coletivamente como via de sinalização PI3K / Akt / mTOR . Estudos recentes sugeriram que a via pode operar como um interruptor biestável em condições fisiológicas para certos tipos de células, e a resposta à insulina pode muito bem ser um fenômeno de limiar. A sensibilidade da via à insulina pode ser atenuada por muitos fatores, como os ácidos graxos livres, causando resistência à insulina. De uma perspectiva mais ampla, entretanto, o ajuste da sensibilidade (incluindo a redução da sensibilidade) é uma prática comum para um organismo se adaptar ao ambiente em mudança ou às condições metabólicas. A gravidez, por exemplo, é uma mudança proeminente das condições metabólicas, sob as quais a mãe tem que reduzir a sensibilidade dos músculos à insulina para poupar mais glicose para o cérebro (o cérebro da mãe e o cérebro do feto). Isso pode ser alcançado através do aumento do limiar de resposta (ou seja, adiando o início da sensibilidade) pela secreção do fator de crescimento da placenta para interferir na interação entre o substrato do receptor de insulina (IRS) e PI3K, que é a essência da chamada hipótese de limiar ajustável de resistência à insulina.

A resistência à insulina foi proposta como uma reação ao excesso de nutrição pela superóxido dismutase na mitocôndria celular, que atua como um mecanismo de defesa antioxidante. Esta ligação parece existir sob diversas causas de resistência à insulina. Também se baseia na descoberta de que a resistência à insulina pode ser revertida rapidamente pela exposição das células a desacopladores mitocondriais, inibidores da cadeia de transporte de elétrons ou miméticos da superóxido dismutase mitocondrial.

Diagnóstico

Níveis de insulina em jejum

Um nível de insulina sérica em jejum superior a 25 mU / L ou 174 pmol / L indica resistência à insulina. Os mesmos níveis aplicam-se três horas após a última refeição.

Teste de tolerância à glicose

Durante um teste de tolerância à glicose (GTT), que pode ser usado para diagnosticar diabetes mellitus, um paciente em jejum toma uma dose oral de 75 gramas de glicose. Em seguida, os níveis de glicose no sangue são medidos nas duas horas seguintes.

A interpretação é baseada nas diretrizes da OMS . Após duas horas, uma glicemia inferior a 7,8 mmol / L (140 mg / dL) é considerada normal, uma glicemia entre 7,8 e 11,0 mmol / L (140 a 197 mg / dL) é considerada como tolerância à glicose diminuída (IGT), e uma glicemia maior ou igual a 11,1 mmol / L (200 mg / dL) é considerada diabetes mellitus .

Um teste de tolerância à glicose oral (OGTT) pode ser normal ou levemente anormal na resistência à insulina simples. Freqüentemente, há níveis elevados de glicose nas primeiras medições, refletindo a perda de um pico pós-prandial (após a refeição) na produção de insulina. A extensão do teste (por mais várias horas) pode revelar uma "queda" hipoglicêmica , que é o resultado de um excesso na produção de insulina após a falha da resposta fisiológica à insulina pós-prandial.

Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico

O padrão ouro para investigar e quantificar a resistência à insulina é o "clamp euglicêmico hiperinsulinêmico", assim chamado porque mede a quantidade de glicose necessária para compensar um nível elevado de insulina sem causar hipoglicemia . É um tipo de técnica de pinça de glicose . O teste raramente é realizado em clínicas, mas é usado em pesquisas médicas, por exemplo, para avaliar os efeitos de diferentes medicamentos. A taxa de infusão de glicose é comumente referida na literatura sobre diabetes como o valor GINF.

O procedimento leva cerca de duas horas. Através de uma veia periférica , a insulina é infundida a 10-120 mU por m 2 por minuto . Para compensar a infusão de insulina , glicose 20% é infundida para manter os níveis de açúcar no sangue entre 5 e 5,5 mmol / L. A taxa de infusão de glicose é determinada pela verificação dos níveis de açúcar no sangue a cada cinco a dez minutos.

A taxa de infusão de glicose durante os últimos trinta minutos do teste determina a sensibilidade à insulina. Se níveis elevados (7,5 mg / min ou mais) forem necessários, o paciente é sensível à insulina. Níveis muito baixos (4,0 mg / min ou menos) indicam que o corpo é resistente à ação da insulina. Níveis entre 4,0 e 7,5 mg / min não são definitivos e sugerem "tolerância à glicose diminuída", um sinal precoce de resistência à insulina.

Esta técnica básica pode ser aprimorada significativamente com o uso de marcadores de glicose. A glicose pode ser marcada com átomos estáveis ​​ou radioativos. Os traçadores comumente usados ​​são glicose 3- 3 H (radioativa), glicose 6,6 2 H (estável) e glicose 1-13 C (estável). Antes de iniciar o período hiperinsulinêmico, uma infusão de marcador de 3h permite determinar a taxa basal de produção de glicose. Durante o clamp, as concentrações do traçador plasmático permitem o cálculo do metabolismo da glicose estimulada pela insulina em todo o corpo, bem como a produção de glicose pelo corpo (ou seja, produção de glicose endógena).

Teste de supressão de insulina modificado

Outra medida da resistência à insulina é o teste de supressão de insulina modificado desenvolvido por Gerald Reaven na Universidade de Stanford. O teste se correlaciona bem com o clamp euglicêmico, com menos erro dependente do operador. Este teste tem sido usado para fazer avançar o grande corpo de pesquisas relacionadas à síndrome metabólica.

Os pacientes recebem inicialmente 25 μg de octreotida (Sandostatina) em 5 mL de solução salina normal durante 3 a 5 minutos por meio de infusão intravenosa (IV) como um bolus inicial e, em seguida, são infundidos continuamente com uma infusão intravenosa de somatostatina (0,27 μg / m 2 / min) para suprimir a secreção endógena de insulina e glicose. Em seguida, insulina e glicose a 20% são infundidas a taxas de 32 e 267 mg / m 2 / min, respectivamente. A glicose no sangue é verificada em zero, 30, 60, 90 e 120 minutos e, a partir daí, a cada 10 minutos durante a última meia hora do teste. Estes últimos quatro valores são calculados em média para determinar o nível de glicose plasmática em estado estacionário (SSPG). Indivíduos com SSPG superior a 150 mg / dL são considerados resistentes à insulina.

Alternativas

Dada a natureza complicada da técnica de "clamp" (e os perigos potenciais da hipoglicemia em alguns pacientes), foram buscadas alternativas para simplificar a medição da resistência à insulina. O primeiro foi a Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA), e um método mais recente é o Índice de verificação de sensibilidade à insulina quantitativa (QUICKI). Ambos empregam insulina em jejum e níveis de glicose para calcular a resistência à insulina, e ambos se correlacionam razoavelmente com os resultados dos estudos de fixação.

Prevenção e gestão

Manter um peso corporal saudável e ser fisicamente ativo pode ajudar a reduzir o risco de desenvolver resistência à insulina.

O tratamento primário para a resistência à insulina é o exercício e a perda de peso . Tanto a metformina quanto as tiazolidinedionas melhoram a resistência à insulina. A metformina é aprovada para pré-diabetes e diabetes tipo 2 e se tornou um dos medicamentos mais comumente prescritos para resistência à insulina.

O Programa de Prevenção de Diabetes (DPP) mostrou que exercícios e dieta eram quase duas vezes mais eficazes que a metformina na redução do risco de progredir para diabetes tipo 2. No entanto, os participantes do estudo DPP recuperaram cerca de 40% do peso que haviam perdido ao final de 2,8 anos, resultando em uma incidência semelhante de desenvolvimento de diabetes tanto na intervenção no estilo de vida quanto nos braços de controle do estudo. Em estudos epidemiológicos, níveis mais elevados de atividade física (mais de 90 minutos por dia) reduzem o risco de diabetes em 28%.

O amido resistente de milho com alto teor de amilose, amilomaize , demonstrou reduzir a resistência à insulina em indivíduos saudáveis, em indivíduos com resistência à insulina e em indivíduos com diabetes tipo 2.

Alguns tipos de ácidos graxos poliinsaturados ( ômega-3 ) podem moderar a progressão da resistência à insulina para diabetes tipo 2, no entanto, os ácidos graxos ômega-3 parecem ter capacidade limitada de reverter a resistência à insulina e deixam de ser eficazes quando o diabetes tipo 2 é estabelecido.

História

O conceito de que a resistência à insulina pode ser a causa subjacente do diabetes mellitus tipo 2 foi apresentado pela primeira vez pelo professor Wilhelm Falta e publicado em Viena em 1931, e confirmado como contribuição por Sir Harold Percival Himsworth do University College Hospital Medical Center em Londres em 1936; entretanto, o diabetes tipo 2 não ocorre, a menos que haja falha concomitante da secreção de insulina compensatória.

Explicações adaptativas

Alguns estudiosos chegam a afirmar que nem a resistência à insulina nem a obesidade são realmente distúrbios metabólicos per se , mas simplesmente respostas adaptativas ao excesso calórico sustentado, destinadas a proteger os órgãos do corpo da lipotoxicidade (níveis inseguros de lipídios na corrente sanguínea e nos tecidos): "A obesidade não deve, portanto, ser considerada como uma patologia ou doença, mas sim como a resposta fisiológica normal ao excedente calórico sustentado ... Como consequência do alto nível de acúmulo de lipídios nos tecidos-alvo da insulina, incluindo músculo esquelético e fígado, foi sugerido que a exclusão de glicose de células carregadas de lipídios é uma defesa compensatória contra maior acúmulo de substrato lipogênico. "

Outros pensamentos predominantes de que a resistência à insulina pode ser uma adaptação evolutiva incluem a hipótese do gene econômico . Essa hipótese levanta a questão de que, se houver um componente genético para a resistência à insulina e diabetes tipo 2, esses fenótipos devem ser selecionados contra. Ainda assim, houve um aumento na resistência média à insulina tanto na população normoglicêmica quanto na população diabética.

JV Neel postula que originalmente em tempos de aumento da fome nos ancestrais humanos antigos, os genes que conferem um mecanismo para o aumento do armazenamento de glicose seriam vantajosos. No ambiente moderno de hoje, entretanto, este não é o caso.

As evidências são contraditórias com Neel em estudos com os índios Pima, que indicam que as pessoas com maior sensibilidade à insulina tendiam a pesar mais e, ao contrário, as pessoas com resistência à insulina tendiam a pesar menos em média nesse grupo demográfico.

Hipóteses modernas sugerem que o metabolismo da insulina é uma adaptação socioecológica com a insulina sendo o meio para diferenciar a alocação de energia para vários componentes do corpo e a sensibilidade à insulina uma adaptação para manipular para onde a energia é desviada. A hipótese da troca comportamental postula que a resistência à insulina resulta em dois métodos para alterar as estratégias reprodutivas e os métodos comportamentais. As duas estratégias são cunhadas como “r para K” e “soldado para diplomata”. A estratégia r para K envolve o desvio de insulina através da placenta para o feto. Isso demonstrou ganho de peso no feto, mas não na mãe, indicando um método de aumento do investimento parental (estratégia K). No “soldado para diplomata”, a insensibilidade do músculo esquelético à insulina poderia desviar a glicose para o cérebro, que não requer receptores de insulina. Isso mostrou aumento no desenvolvimento cognitivo em vários estudos.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

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