Interleucina - Interleukin

Interleucinas (IL) são um grupo de citocinas (secretadas proteínas e moléculas de sinalização ) que foram vistos primeiro a ser expressa por células brancas do sangue (leucócitos). Os ILs podem ser divididos em quatro grupos principais com base em características estruturais distintas. No entanto, sua similaridade de sequência de aminoácidos é bastante fraca (tipicamente 15-25% de identidade). O genoma humano codifica mais de 50 interleucinas e proteínas relacionadas.

A função do sistema imunológico depende em grande parte das interleucinas, e raras deficiências de várias delas foram descritas, todas apresentando doenças autoimunes ou deficiência imunológica . A maioria das interleucinas é sintetizada por linfócitos T CD4 auxiliares , bem como por monócitos , macrófagos e células endoteliais . Eles promovem o desenvolvimento e a diferenciação dos linfócitos T e B e das células hematopoiéticas .

Receptores de interleucina em astrócitos no hipocampo também são conhecidos por estarem envolvidos no desenvolvimento de memórias espaciais em camundongos.

História e nome

O nome "interleucina" foi escolhido em 1979, para substituir os vários nomes diferentes usados ​​por diferentes grupos de pesquisa para designar a interleucina 1 (fator de ativação de linfócitos, proteína mitogênica, fator de substituição de células T III, fator de ativação de células B, diferenciação de células B fator e "Heidikine") e interleucina 2 (TSF, etc.). Esta decisão foi tomada durante o Segundo Workshop Internacional de Linfocinas na Suíça (27-31 de maio de 1979 em Ermatingen ).

O termo interleucina deriva de ( inter- ) “como meio de comunicação” e ( -leucina ) “do fato de muitas dessas proteínas serem produzidas por leucócitos e agirem sobre os leucócitos”. O nome é uma espécie de relíquia; desde então, descobriu-se que as interleucinas são produzidas por uma ampla variedade de células do corpo. O termo foi cunhado pelo Dr. Vern Paetkau, da Universidade de Victoria .

Algumas interleucinas são classificadas como linfocinas , citocinas produzidas por linfócitos que medeiam as respostas imunológicas.

Famílias comuns

Interleucina 1

Interleucina 1/18
Estrutura cristalina da interleucina 1B humana.
Identificadores
Símbolo	IL1
Pfam	PF00340
InterPro	IPR000975
INTELIGENTE	SM00125
PRÓSITO	PDOC00226
SCOP2	1i1b / SCOPe / SUPFAM
Estruturas de proteínas disponíveis: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumo da estrutura

A interleucina 1 alfa e a interleucina 1 beta ( IL1 alfa e IL1 beta ) são citocinas que participam da regulação das respostas imunológicas, reações inflamatórias e hematopoiese. Dois tipos de receptor de IL-1, cada um com três domínios extracelulares semelhantes à imunoglobulina (Ig), similaridade de sequência limitada (28%) e diferentes características farmacológicas foram clonados a partir de linhagens celulares de camundongo e humano: estes foram denominados tipo I e tipo II receptores. Os receptores existem nas formas transmembrana (TM) e solúveis: acredita-se que o receptor solúvel da IL-1 seja derivado pós-tradução da clivagem da porção extracelular dos receptores da membrana.

Ambos os receptores de IL-1 ( CD121a / IL1R1 , CD121b / IL1R2 ) parecem estar bem conservados na evolução e mapeados para a mesma localização cromossômica. Os receptores podem ligar-se às três formas de IL-1 (IL-1 alfa, IL-1 beta e antagonista do receptor de IL-1 ).

As estruturas cristalinas de IL1A e IL1B foram resolvidas, mostrando que elas compartilham a mesma estrutura de folha beta de 12 fitas que os fatores de crescimento de ligação à heparina e os inibidores de tripsina de soja do tipo Kunitz. As folhas beta são dispostas em 4 lóbulos semelhantes em torno de um eixo central, 8 fios formando um barril beta antiparalelo. Várias regiões, especialmente a alça entre as cadeias 4 e 5, foram implicadas na ligação ao receptor.

A clonagem molecular da enzima de conversão da Interleucina 1 Beta é gerada pela clivagem proteolítica de uma molécula precursora inativa. Um DNA complementar que codifica a protease que realiza esta clivagem foi clonado. A expressão recombinante permite que as células processem o precursor Interleucina 1 Beta na forma madura da enzima.

A interleucina 1 também desempenha um papel no sistema nervoso central . A pesquisa indica que camundongos com uma deleção genética do receptor de IL-1 tipo I apresentam funcionamento da memória dependente do hipocampo e potenciação de longo prazo marcadamente prejudicados , embora as memórias que não dependem da integridade do hipocampo pareçam ter sido poupadas. No entanto, quando os camundongos com essa deleção genética têm células precursoras neurais de tipo selvagem injetadas em seu hipocampo e essas células amadurecem em astrócitos contendo os receptores de interleucina-1, os camundongos exibem função de memória dependente do hipocampo normal e restauração parcial de longa - potenciação de termo .

Interleucina 2

Os linfócitos T regulam o crescimento e a diferenciação das células T e de certas células B por meio da liberação de fatores proteicos secretados. Esses fatores, que incluem a interleucina 2 (IL2), são secretados por células T estimuladas por lectina ou antígeno e têm vários efeitos fisiológicos. IL2 é uma linfocina que induz a proliferação de células T responsivas. Além disso, atua em algumas células B, via ligação específica ao receptor, como fator de crescimento e estimulante da produção de anticorpos. A proteína é secretada como um único polipeptídeo glicosilado e a clivagem de uma sequência de sinal é necessária para sua atividade. Solução NMR sugere que a estrutura de IL2 compreende um feixe de 4 hélices (denominado AD), flanqueado por 2 hélices mais curtas e vários loops mal definidos. Os resíduos na hélice A e na região do loop entre as hélices A e B são importantes para a ligação ao receptor. A análise da estrutura secundária sugeriu semelhança com a IL4 e o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GMCSF).

Interleucina 3

A interleucina 3 (IL3) é uma citocina que regula a hematopoiese por meio do controle da produção, diferenciação e função de granulócitos e macrófagos. A proteína, que existe in vivo como um monômero, é produzida em células T ativadas e mastócitos, e é ativada pela clivagem de uma sequência de sinal N-terminal.

A IL3 é produzida por linfócitos T e linfomas de células T somente após estimulação com antígenos, mitógenos ou ativadores químicos, como ésteres de forbol. No entanto, a IL3 é expressa constitutivamente na linha celular de leucemia mielomonocítica WEHI-3B. Pensa-se que a mudança genética da linha celular para a produção constitutiva de IL3 é o evento chave no desenvolvimento desta leucemia.

Interleucina 4

A interleucina 4 (IL4) é produzida por células T CD4 ⁺ especializadas em fornecer ajuda às células B para proliferar e sofrer recombinação por troca de classe e hipermutação somática. As células Th2, através da produção de IL-4, têm uma função importante nas respostas das células B que envolvem a recombinação de troca de classe para os isotipos IgG1 e IgE.

Interleucina 5

A interleucina 5 (IL5), também conhecida como fator de diferenciação de eosinófilos (EDF), é uma citocina específica de linhagem para a eosinofilpoiese. Ele regula o crescimento e ativação de eosinófilos e, portanto, desempenha um papel importante em doenças associadas a níveis aumentados de eosinófilos, incluindo asma. IL5 tem uma dobra geral semelhante a outras citocinas (por exemplo, IL2, IL4 e GCSF), mas embora existam como estruturas monoméricas, IL5 é um homodímero. A dobra contém um feixe de 4-alfa-hélice antiparalelo com torção para a esquerda, conectado por uma folha beta antiparalela de 2 fitas. Os monômeros são mantidos juntos por 2 ligações dissulfeto intercadeias.

Interleucina 6

A interleucina 6 (IL6), também conhecida como fator estimulador de células B-2 (BSF-2) e interferon beta-2, é uma citocina envolvida em uma ampla variedade de funções biológicas. Desempenha um papel essencial na diferenciação final das células B em células secretoras de imunoglobulina, bem como na indução do crescimento de mieloma / plasmocitoma, diferenciação de células nervosas e, nos hepatócitos, reagentes de fase aguda.

Várias outras citocinas podem ser agrupadas com IL6 com base na similaridade de sequência. Estes incluem fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) e fator de crescimento mielomonocítico (MGF). O GCSF atua na hematopoiese afetando a produção, diferenciação e função de 2 grupos de glóbulos brancos relacionados no sangue. O MGF também atua na hematopoiese, estimulando a proliferação e a formação de colônias de células aviárias normais e transformadas da linhagem mieloide.

As citocinas da família IL6 / GCSF / MGF são glicoproteínas de cerca de 170 a 180 resíduos de aminoácidos que contêm quatro resíduos de cisteína conservados envolvidos em duas ligações dissulfeto. Possuem uma prega globular compacta (semelhante a outras interleucinas), estabilizada por duas ligações dissulfeto. Metade da estrutura é dominada por um feixe de 4-alfa-hélice com uma torção para a esquerda; as hélices são antiparalelas, com duas conexões overhand, que caem em uma folha beta antiparalela de fita dupla. A quarta alfa-hélice é importante para a atividade biológica da molécula.

Interleucina 7

A interleucina 7 (IL-7) é uma citocina que atua como fator de crescimento para as células linfóides iniciais das linhagens de células B e T.

Interleucina 8

A interleucina 8 é uma quimiocina produzida por macrófagos e outros tipos de células, como células epiteliais , células do músculo liso das vias aéreas e células endoteliais. As células endoteliais armazenam IL-8 em suas vesículas de armazenamento, os corpos de Weibel-Palade . Em humanos, a proteína interleucina-8 é codificada pelo gene CXCL8 . A IL-8 é inicialmente produzida como um peptídeo precursor de 99 aminoácidos que então sofre clivagem para criar várias isoformas ativas de IL-8. Em cultura, um peptídeo de 72 aminoácidos é a principal forma secretada pelos macrófagos.

Existem muitos receptores na superfície da membrana capazes de se ligar a IL-8; os tipos mais frequentemente estudados são os receptores de serpentina acoplados à proteína G CXCR1 e CXCR2 . A expressão e afinidade para IL-8 difere entre os dois receptores (CXCR1> CXCR2). Por meio de uma cadeia de reações bioquímicas, a IL-8 é secretada e é um importante mediador da reação imune na resposta do sistema imune inato.

Interleucina 9

A interleucina 9 (IL-9) é uma citocina que suporta o crescimento independente de IL-2 e independente de IL-4 de células T auxiliares. Os primeiros estudos indicaram que as Interleucinas 9 e 7 parecem estar relacionadas evolutivamente e as entradas Pfam, InterPro e PROSITE existem para a família da interleucina 7 / interleucina 9. No entanto, um estudo recente mostrou que a IL-9 está, de fato, muito mais próxima da IL-2 e da IL-15 do que da IL-7. Além disso, o estudo mostrou diferenças estruturais irreconciliáveis ​​entre IL-7 e todas as demais citocinas sinalizando pelo receptor γc (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21).

Interleucina 10

A interleucina 10 (IL-10) é uma proteína que inibe a síntese de várias citocinas, incluindo IFN-gama, IL-2, IL-3, TNF e GM-CSF produzida por macrófagos ativados e por células T auxiliares. Na estrutura, a IL-10 é uma proteína de cerca de 160 aminoácidos que contém quatro cisteínas conservadas envolvidas em ligações dissulfeto. A IL-10 é altamente semelhante à proteína BCRF1 do herpesvírus humano 4 (vírus de Epstein-Barr), que inibe a síntese do interferão gama e à proteína E7 do herpesvírus equidiano 2 (herpesvírus equino 2). Também é semelhante, mas em menor grau, com a proteína humana mda-7. uma proteína que possui propriedades antiproliferativas em células de melanoma humano. Mda-7 contém apenas duas das quatro cisteínas de IL-10.

Interleucina 11

A interleucina 11 (IL-11) é uma proteína secretada que estimula a megacariocitopoiese, inicialmente pensada para levar a um aumento da produção de plaquetas (já foi demonstrado que é redundante para a formação normal de plaquetas), bem como ativa osteoclastos, inibindo a proliferação de células epiteliais e apoptose e inibição da produção de mediadores de macrófagos. Essas funções podem ser particularmente importantes na mediação dos efeitos protetores hematopoiéticos, ósseos e mucosos da interleucina 11.

Interleucina 12

A interleucina 12 (IL-12) é um heterodímero com ligação dissulfeto que consiste em uma subunidade alfa de 35 kDa e uma subunidade beta de 40 kDa. Está envolvida na estimulação e manutenção das respostas imunes celulares Th1, incluindo a defesa normal do hospedeiro contra vários patógenos intracelulares, como Leishmania, Toxoplasma, Vírus do Sarampo e Vírus da Imunodeficiência Humana 1 (HIV). A IL-12 também tem um papel importante no aumento da função citotóxica das células NK e papel nas respostas Th1 patológicas, como na doença inflamatória intestinal e esclerose múltipla. A supressão da atividade da IL-12 em tais doenças pode ter benefício terapêutico. Por outro lado, a administração de IL-12 recombinante pode ter benefício terapêutico em condições associadas a respostas Th2 patológicas.

Interleucina 13

A interleucina 13 (IL-13) é uma citocina pleiotrópica que pode ser importante na regulação das respostas inflamatórias e imunológicas. Ele inibe a produção de citocinas inflamatórias e sinergia com IL-2 na regulação da síntese de interferon-gama. As sequências de IL-4 e IL-13 estão distantemente relacionadas.

Interleucina 15

A interleucina 15 (IL-15) é uma citocina que possui uma variedade de funções biológicas, incluindo estimulação e manutenção de respostas imunes celulares. IL-15 estimula a proliferação de linfócitos T, o que requer interação de IL-15 com IL-15R alfa e componentes de IL-2R, incluindo IL-2R beta e IL-2R gama (cadeia gama comum, γc), mas não IL -2R alfa.

Interleucina 17

A interleucina 17 (IL-17) é uma potente citocina pró-inflamatória produzida por células T de memória ativadas. Acredita-se que a família IL-17 represente um sistema de sinalização distinto que parece ter sido altamente conservado ao longo da evolução dos vertebrados.

Em humanos

Nomes não proprietários internacionais para análogos e derivados

Referências

links externos

• Mídia relacionada a interleucinas no Wikimedia Commons
• Enciclopédia on-line Pathfinder de citocinas e células