Interleucina 17 - Interleukin 17

Família da interleucina 17
Identificadores
Símbolo IL-17_fam
Pfam PF06083
InterPro IPR010345
Interleucina 17A
Identificadores
Símbolo IL17A
Alt. símbolos IL17, CTLA8
Gene NCBI 3605
HGNC 5981
OMIM 603149
RefSeq NP_002181
UniProt Q16552
Outros dados
Locus Chr. 6 p12
Interleucina 17B
Identificadores
Símbolo IL17B
Alt. símbolos ZCOTO7
Gene NCBI 27190
HGNC 5982
OMIM 604627
RefSeq NP_055258
UniProt Q9UHF5
Outros dados
Locus Chr. 5 q32-34
Interleucina 17C
Identificadores
Símbolo IL17C
Alt. símbolos CX2
Gene NCBI 27189
HGNC 5983
OMIM 604628
RefSeq NP_037410
UniProt Q9P0M4
Outros dados
Locus Chr. 16 q24
Interleucina 17D
Identificadores
Símbolo IL17D
Gene NCBI 53342
HGNC 5984
OMIM 607587
RefSeq NP_612141
UniProt Q8TAD2
Outros dados
Locus Chr. 13 q11
Interleucina 17E
Identificadores
Símbolo IL17E
Alt. símbolos IL-25
Gene NCBI 64806
HGNC 13765
OMIM 605658
RefSeq NP_073626
UniProt Q9H293
Outros dados
Locus Chr. 14 q11.2
Interleucina 17F
IL17F 1JPY.png
Estrutura cristalográfica da IL-17f humana dimérica.
Identificadores
Símbolo IL17F
Alt. símbolos ML-1
Gene NCBI 112744
HGNC 16404
OMIM 606496
PDB 1JPY
RefSeq NP_443104
UniProt Q96PD4
Outros dados
Locus Chr. 6 p12

A família da interleucina 17 ( família IL17 ) é uma família de citocinas de nó de cistina pró-inflamatórias . Eles são produzidos por um grupo de células T auxiliares conhecidas como células T auxiliares 17 em resposta à sua estimulação com IL-23 . Originalmente, Th17 foi identificado em 1993 por Rouvier et al. que isolou o transcrito de IL17A de um hibridoma de células T de roedor . A proteína codificada por IL17A é um membro fundador da família IL-17 (ver abaixo). A proteína IL17A exibe uma alta homologia com uma proteína semelhante a IL-17 viral ( O40633 ) codificada no genoma do rhadinovírus T-linfotrópico Herpesvírus saimiri . Em roedores, a IL-17A é frequentemente referida como CTLA8.

A IL-17 biologicamente ativa interage com o receptor de superfície celular tipo I IL-17R . Por sua vez, existem pelo menos três variantes de IL-17R referidas como IL17RA , IL17RB e IL17RC . Após se ligar ao receptor, a IL-17 ativa várias cascatas de sinalização que, por sua vez, levam à indução de quimiocinas . Atuando como quimioatraentes, essas quimiocinas recrutam as células do sistema imunológico, como monócitos e neutrófilos, para o local da inflamação. Normalmente, os eventos de sinalização mencionados acima seguem uma invasão do corpo por patógenos. Promovendo a inflamação, a IL-17 atua em conjunto com o fator de necrose tumoral e a interleucina-1 . Além disso, uma ativação da sinalização de IL-17 é frequentemente observada na patogênese de várias doenças autoimunes, como a psoríase .

Membros da família

A família IL-17 em humanos compreende IL17A (às vezes confundidamente chamada de "IL-17"), IL17B , IL17C , IL17D , IL17E e IL17F . IL-17E também é conhecido como IL-25 . Todos os membros da família IL-17 têm uma estrutura de proteína semelhante . Suas sequências de proteínas contêm quatro resíduos de cisteína altamente conservados . Esses resíduos de cisteína conservados são essenciais para a forma tridimensional correta de toda a molécula de proteína. Para referência, os membros da família IL-17 não exibem uma homologia de sequência significativa com outras citocinas. Entre os membros da família IL-17, as isoformas 1 e 2 de IL-17F (ML-1) têm a maior homologia de sequência com IL-17A (55 e 40%, respectivamente). Eles seguem por IL-17B, que tem 29% de semelhança com IL-17A, IL-17D (25%), IL-17C (23%) e IL-17E (17%). Em mamíferos , as sequências dessas citocinas são altamente conservadas. Por exemplo, a homologia de sequência entre as proteínas humanas e de camundongo correspondentes é geralmente entre 62-88%.

Função

Numerosas funções regulatórias imunológicas foram relatadas para a família de citocinas IL-17, presumivelmente devido à sua indução de muitas moléculas de sinalização imunológica. O papel mais notável da IL-17 é seu envolvimento na indução e mediação de respostas pró-inflamatórias. A IL-17 está comumente associada a respostas alérgicas. IL-17 induz a produção de muitas outras citocinas (como IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), quimiocinas (incluindo IL-8 , GRO-α e MCP-1) e prostaglandinas (por exemplo, PGE 2 ) de muitos tipos de células ( fibroblastos , células endoteliais , células epiteliais , queratinócitos e macrófagos ). A IL-17 atua com a IL-22 (produzida principalmente pelas células T helper 22 em humanos, mas pelas células T helper 17 em camundongos) para induzir a expressão de peptídeo antimicrobiano pelos queratinócitos .

A liberação de citocinas causa diversas funções, como a remodelação das vias aéreas, característica das respostas à IL-17. O aumento da expressão de quimiocinas atrai outras células, incluindo neutrófilos, mas não eosinófilos. A função da IL-17 também é essencial para um subconjunto de células T CD4 + chamadas células T auxiliares 17 (T h 17). Como resultado dessas funções, a família IL-17 tem sido associada a muitas doenças relacionadas imunes / autoimunes, incluindo artrite reumatóide , asma , lúpus , rejeição de aloenxerto , imunidade antitumoral e recentemente psoríase , esclerose múltipla e hemorragia intracerebral.

Expressão genetica

O gene da IL-17A humana tem 1874 pares de bases e foi clonado a partir de células T CD4 +. Cada membro da família IL-17 possui um padrão distinto de expressão celular . A expressão de IL-17A e IL-17F parece estar restrita a um pequeno grupo de células T ativadas e regulada positivamente durante a inflamação . A IL-17B é expressa em vários tecidos periféricos e tecidos imunes. A IL-17C também é altamente regulada em condições inflamatórias , embora em condições de repouso seja baixa em abundância. A IL-17D é altamente expressa no sistema nervoso e no músculo esquelético e a IL-17E é encontrada em níveis baixos em vários tecidos periféricos.

Muito progresso foi feito no entendimento da regulamentação da IL-17. A princípio, Aggarwal et al. mostraram que a produção de IL-17 era dependente de IL-23 . Mais tarde, um grupo coreano descobriu que as vias de sinalização STAT3 e NF-κB são necessárias para esta produção de IL-17 mediada por IL-23. Consistente com esse achado, Chen et al. mostraram que outra molécula, SOCS3 , desempenha um papel importante na produção de IL-17. Na ausência de SOCS3, a fosforilação de STAT3 induzida por IL-23 é aumentada e o STAT3 fosforilado se liga às regiões promotoras de IL-17A e IL-17F, aumentando sua atividade gênica. Em contraste, alguns cientistas acreditam que a indução de IL-17 é independente da IL-23. Vários grupos identificaram formas de induzir a produção de IL-17 in vitro e in vivo por citocinas distintas, denominadas TGF-β e IL-6 , sem a necessidade de IL-23. Embora IL-23 não seja necessária para a expressão de IL-17 nesta situação, IL-23 pode desempenhar um papel na promoção da sobrevivência e / ou proliferação das células T produtoras de IL-17 . Recentemente, Ivanov et al. descobriram que o receptor nuclear específico do timo , ROR-γ , direciona a diferenciação de células T produtoras de IL-17.

Estrutura

IL-17 (A) é uma proteína de 155 aminoácidos que é uma glicoproteína secretada homodimérica , ligada por dissulfeto com uma massa molecular de 35 kDa. Cada subunidade do homodímero tem aproximadamente 15-20 KDa. A estrutura da IL-17 consiste em um peptídeo sinal de 23 aminoácidos (aa) seguido por uma região de cadeia de 123-aa característica da família IL-17. Um local de glicosilação N-ligado na proteína foi identificado pela primeira vez após a purificação da proteína revelou duas bandas, uma a 15 KDa e outra a 20 KDa. A comparação de diferentes membros da família IL-17 revelou quatro cisteínas conservadas que formam duas ligações dissulfeto . A IL-17 é única por não ter nenhuma semelhança com outras interleucinas conhecidas . Além disso, a IL-17 não tem nenhuma semelhança com quaisquer outras proteínas ou domínios estruturais conhecidos.

A estrutura cristalina de IL-17F, que é 50% homóloga a IL-17A, revelou que IL-17F é estruturalmente semelhante à família de proteínas de nó de cistina que inclui as neurotrofinas . A dobra do nó de cistina é caracterizada por dois conjuntos de fitas β emparelhadas estabilizadas por três interações dissulfeto. No entanto, em contraste com as outras proteínas de nó de cistina, IL-17F não possui a terceira ligação dissulfeto. Em vez disso, uma serina substitui a cisteína nesta posição. Esta característica única é conservada nos outros membros da família IL-17. A IL-17F também se dimeriza de forma semelhante ao fator de crescimento do nervo (NGF) e outras neurotrofinas.

Papel na psoríase

Trabalhos recentes sugerem que a via da IL-23 / IL-17 desempenha um papel importante no transtorno autoimune da psoríase . Nessa condição, as células imunológicas reagem às moléculas inflamatórias liberadas na pele ao redor das articulações e do couro cabeludo. Essa resposta faz com que as células epidérmicas se reciclem mais rapidamente do que o normal, o que leva à formação de lesões vermelhas e escamosas e inflamação crônica da pele. A análise de biópsias retiradas de lesões de pacientes com psoríase mostra um enriquecimento de células T citotóxicas e neutrófilos contendo IL-17. Isso indica uma infiltração excessiva de células imunes pró-inflamatórias e as citocinas IL-17 estão associadas ao desenvolvimento de psoríase.

Estudos conduzidos em ratos demonstram que a remoção de IL-23 ou IL-17 diminui a progressão da psoríase. Os camundongos injetados com anticorpos monoclonais direcionados à IL-17 bloquearam ou neutralizaram a sinalização a jusante dessa citocina e diminuíram a hiperplasia epidérmica . Da mesma forma, a modificação genética de camundongos para não expressar os receptores de IL-23 ou IL-17 reduziu significativamente o desenvolvimento de lesões psoriáticas após estimulação com o promotor tumoral causador de lesões 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato .

A IL-17 promove a psoríase ao contribuir para a resposta inflamatória que danifica e reverte as células dos queratinócitos da camada epidérmica. A inflamação começa com as células dos queratinócitos entrando nos estágios finais de seu ciclo celular, o que ativa as células dendríticas (CD) imaturas . As citocinas liberadas das DCs estimulam os queratinócitos moribundos a secretar TNF-alfa , IL-1 e IL-6, levando à quimiotaxia de células T , células natural killer e monócitos para a epiderme. Essas células liberam IL-23 que induzem células Th17 a produzir IL-17.

A interação da IL-17 com os receptores da IL-17RA, abundantes na superfície das células dos queratinócitos, incita as células epidérmicas a aumentar a expressão de IL-6, peptídeos antimicrobianos , IL-8 e CCL20 . O aumento da concentração de IL-6 altera o ambiente epidérmico, diminuindo a capacidade das células T reguladoras de controlar o comportamento das células Th17 . A regulação reduzida permite a proliferação desinibida de células Th17 e a produção de IL-17 em lesões psoriáticas, aumentando a sinalização de IL-17. Peptídeos antimicrobianos e IL-8 atraem neutrófilos para o local da lesão, onde essas células removem as células de queratinócitos danificadas e inflamadas. Novas DCs imaturas também são recrutadas pelo CCL20 via quimiotaxia, onde sua ativação é reiniciada e amplifica o ciclo de inflamação. IL-17 e citocinas adicionais liberadas do influxo de neutrófilos, células T e dendríticas medeiam efeitos em leucócitos e queratinócitos localizados que apóiam a progressão da psoríase ao incitar a inflamação crônica.

Papel na asma

O gene IL-17F foi descoberto em 2001 e está localizado no cromossomo 6p12. Notavelmente, entre esta família, o IL-17F foi bem caracterizado tanto in vitro quanto in vivo e demonstrou ter um papel pró-inflamatório na asma . IL-17F é claramente expresso nas vias aéreas dos asmáticos e seu nível de expressão está correlacionado com a gravidade da doença. Além disso, uma variante da região codificadora (H161R) do gene IL-17F está inversamente associada à asma e codifica um antagonista para o IL-17F de tipo selvagem. IL-17F é capaz de induzir várias citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão em células epiteliais brônquicas, células endoteliais de veias, fibroblastos e eosinófilos. IL-17F utiliza IL-17RA e IL-17RC como seus receptores e ativa a via relacionada à MAP quinase . IL-17F é derivado de vários tipos de células, como células Th17, mastócitos e basófilos, e mostra um amplo padrão de expressão em tecidos, incluindo pulmão. A superexpressão do gene IL-17F nas vias aéreas de camundongos está associada à neutrofilia das vias aéreas, à indução de muitas citocinas, ao aumento da hiper-reatividade das vias aéreas e à hipersecreção de muco. Portanto, a IL-17F pode ter um papel crucial na inflamação alérgica das vias aéreas e ter implicações terapêuticas importantes na asma.

Alvo terapêutico

Devido ao seu envolvimento nas funções regulatórias imunológicas, os inibidores da IL-17 estão sendo investigados como possíveis tratamentos para doenças autoimunes , como artrite reumatóide , psoríase e doença inflamatória intestinal . Em janeiro de 2015, o FDA aprovou o uso de secucinumabe (nome comercial Cosentyx ), um anticorpo monoclonal inibidor de IL-17 , para o tratamento de psoríase em placas moderada a grave. Além disso, o Cosentyx foi aprovado no Japão para uso no tratamento da artrite psoriática . O anticorpo anti-IL-23 ustekinumabe também pode ser usado para tratar a psoríase de forma eficaz, reduzindo indiretamente a IL-17.

Com base em evidências emergentes de modelos animais, a IL-17 foi sugerida como um alvo para terapias antiinflamatórias para melhorar a recuperação pós-AVC e reduzir a formação de câncer de pele. A IL-17 também foi implicada na esclerose múltipla .

Foi descoberto que a forma ativa da vitamina D "prejudica gravemente" a produção das citocinas IL-17 e IL-17F pelas células Th17 .

Receptores

A família de receptores de IL-17 consiste em cinco receptores amplamente distribuídos (IL-17RA, B, C, D e E) que apresentam especificidades individuais de ligante. Dentro desta família de receptores, IL-17RA é o mais bem descrito. IL-17RA liga-se a IL-17A e IL-17F e é expresso em vários tecidos: células endoteliais vasculares, células T periféricas, linhagens de células B, fibroblastos, pulmão, células mielomonocíticas e células do estroma da medula. A transdução de sinal para IL-17A e IL-17F requer a presença de um complexo heterodimérico que consiste em IL-17RA e IL-17RC e a ausência de qualquer um dos receptores resulta na transdução de sinal ineficaz. Este padrão é recíproco para outros membros da família IL-17, como IL-17E, que requer um complexo IL-17RA-IL-17RB (também conhecido como IL-17Rh1, IL-17BR ou IL-25R) para uma função eficaz.

Outro membro desta família de receptores, IL-17RB, liga-se a IL-17B e IL-17E. Além disso, é expresso no rim, pâncreas, fígado, cérebro e intestino. IL-17RC é expresso pela próstata, cartilagem, rim, fígado, coração e músculo, e seu gene pode sofrer splicing alternativo para produzir um receptor solúvel além de sua forma ligada à membrana celular. De maneira semelhante, o gene para IL-17RD pode sofrer splicing alternativo para produzir um receptor solúvel. Esse recurso pode permitir que esses receptores inibam os efeitos estimuladores de seus ligantes ainda indefinidos. O menos descrito desses receptores, IL-17RE, é conhecido por ser expresso no pâncreas, cérebro e próstata.

A transdução de sinal por esses receptores é tão diversa quanto sua distribuição. Esses receptores não apresentam similaridade significativa na sequência de aminoácidos extracelular ou intracelular quando comparados a outros receptores de citocinas. Fatores de transcrição como TRAF6 , JNK , Erk1 / 2 , p38, AP-1 e NF-κB têm sido implicados na sinalização mediada por IL-17 de uma maneira dependente de estimulação e específica de tecido. Outros mecanismos de sinalização também foram propostos, mas mais trabalho é necessário para elucidar completamente as verdadeiras vias de sinalização usadas por esses diversos receptores.

Referências