Interleucina 6 - Interleukin 6
A interleucina 6 ( IL-6 ) é uma interleucina que atua tanto como citocina pró-inflamatória quanto como mioquina antiinflamatória . Em humanos, é codificado pelo gene IL6 .
Além disso, os osteoblastos secretam IL-6 para estimular a formação de osteoclastos . As células musculares lisas da túnica média de muitos vasos sanguíneos também produzem IL-6 como uma citocina pró-inflamatória . O papel da IL-6 como um anti-inflamatório miocina é mediado por seus efeitos inibitórios sobre o TNF-alfa e IL-1 e sua ativação de IL-1ra e IL-10 .
Há algumas evidências iniciais de que a IL-6 pode ser usada como um marcador inflamatório para infecção COVID-19 grave com prognóstico ruim, no contexto de uma pandemia de coronavírus mais ampla .
Função
Sistema imunológico
IL-6 é secretada por macrófagos em resposta a moléculas microbianos específicos, referidos como patógeno -associated padrões moleculares ( PAMP ). Esses PAMPs se ligam a um importante grupo de moléculas de detecção do sistema imune inato , chamados de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), incluindo os receptores Toll-like ( TLRs ). Estes estão presentes na superfície celular e nos compartimentos intracelulares e induzem cascatas de sinalização intracelular que dão origem à produção de citocinas inflamatórias. A IL-6 é um importante mediador da febre e da resposta de fase aguda .
A IL-6 é responsável por estimular a síntese protéica de fase aguda, bem como a produção de neutrófilos na medula óssea. Suporta o crescimento de células B e é antagônico às células T regulatórias .
Metabólico
É capaz de cruzar a barreira hematoencefálica e iniciar a síntese de PGE 2 no hipotálamo , alterando assim o ponto de ajuste da temperatura corporal. No músculo e no tecido adiposo, a IL-6 estimula a mobilização de energia que leva ao aumento da temperatura corporal. A 4 graus C, tanto o consumo de oxigênio quanto a temperatura central foram menores na IL-6 - / - em comparação com os camundongos do tipo selvagem, sugerindo uma termogênese induzida pelo frio mais baixa em camundongos IL-6 - / -.
Na ausência de inflamação, 10–35% da IL-6 circulante pode vir do tecido adiposo. A IL-6 é produzida por adipócitos e é considerada a razão pela qual indivíduos obesos apresentam níveis endógenos mais elevados de PCR . A IL-6 pode exercer uma supressão tônica da gordura corporal em camundongos maduros, uma vez que o nocaute do gene da IL-6 causa obesidade de início maduro. Além disso, a IL-6 pode suprimir a massa de gordura corporal por meio de efeitos no SNC. O efeito anti-obesidade da IL-6 em roedores é exercido ao nível do cérebro, presumivelmente no hipotálamo e no rombencéfalo.). Por outro lado, a trans-sinalização central aumentada de IL-6 pode melhorar a homeostase de energia e glicose na obesidade. A trans-sinalização implica que uma forma solúvel de IL-6R (sIL-6R) compreendendo a porção extracelular do receptor pode se ligar a IL-6 com uma afinidade semelhante à do IL-6R ligado à membrana. O complexo de IL-6 e sIL-6R pode ligar-se a gp130 em células, que não expressam IL-6R e que não respondem a IL-6.
Estudos em animais experimentais indicam que a IL-6 no SNC medeia parcialmente a supressão da ingestão de alimentos e do peso corporal exercida pela estimulação do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) .
Fora do SNC, parece que a IL-6 estimula a produção de GLP-1 no pâncreas endócrino e no intestino. A amilina é outra substância que pode reduzir o peso corporal e que pode interagir com a IL-6. A produção de IL-6 induzida por amilina no hipotálamo ventromedial (VMH) é um possível mecanismo pelo qual o tratamento com amilina poderia interagir com a sinalização da leptina VMH para aumentar seu efeito na perda de peso.
Presume-se que a interleucina 6 no fígado ativa o homólogo da expressão do gene da longevidade humana mINDY por meio da ligação ao seu receptor de IL-6, que está associado à ativação do fator de transcrição STAT3 (que se liga ao sítio de ligação no promotor mIndy ) e, portanto, aumento da captação de citrato e da lipogênese hepática.
Sistema nervoso central
A IL-6 administrada por via intranasal demonstrou melhorar a consolidação de memórias emocionais associada ao sono .
Existem indicações de interações entre o GLP-1 e a IL-6 em várias partes do cérebro. Um exemplo são os núcleos parabraquiais da ponte , onde o GLP-1 aumenta os níveis de IL-6 e onde a IL-6 exerce um efeito anti-obesidade acentuado.
Papel como mioquina
A IL-6 também é considerada uma miocina , uma citocina produzida a partir do músculo, que é elevada em resposta à contração muscular. É significativamente elevado com exercícios e precede o aparecimento de outras citocinas na circulação. Durante o exercício, acredita-se que ele atue de maneira semelhante a um hormônio para mobilizar substratos extracelulares e / ou aumentar a distribuição de substrato.
Como em humanos, parece haver um aumento na expressão de IL-6 no músculo ativo e na concentração plasmática de IL-6 durante o exercício em roedores. Estudos em camundongos com nocaute do gene IL-6 indicam que a falta de IL-6 em camundongos afeta a função de exercício.
Foi demonstrado que a redução da obesidade abdominal pelo exercício em humanos adultos pode ser revertida pelo anticorpo bloqueador do receptor da IL-6, tocilizumabe . Juntamente com as descobertas de que a IL-6 previne a obesidade, estimula a lipólise e é liberada do músculo esquelético durante o exercício, a descoberta do tocilizumabe indica que a IL-6 é necessária para o exercício para reduzir a massa de tecido adiposo visceral. O osso pode ser outro órgão afetado pela IL-6 induzida pelo exercício, visto que foi relatado que a interleucina 6 derivada do músculo aumenta a capacidade de exercício por sinalização nos osteoblastos.
A IL-6 tem extensas funções antiinflamatórias em seu papel como mioquina . IL-6 foi a primeira mioquina a ser secretada na corrente sanguínea em resposta às contrações musculares. O exercício aeróbico provoca uma resposta sistêmica de citocinas, incluindo, por exemplo, IL-6, antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. A IL-6 foi descoberta por acaso como uma mioquina devido à observação de que aumentava de forma exponencial proporcional à duração do exercício e à quantidade de massa muscular envolvida no exercício. Tem sido consistentemente demonstrado que a concentração plasmática de IL-6 aumenta durante o exercício muscular. Esse aumento é seguido pelo aparecimento de IL-1ra e da citocina antiinflamatória IL-10. Em geral, a resposta das citocinas ao exercício e à sepse difere em relação ao TNF-α. Assim, a resposta das citocinas ao exercício não é precedida por um aumento do TNF-α plasmático. Após o exercício, a concentração plasmática basal de IL-6 pode aumentar até 100 vezes, mas aumentos menos dramáticos são mais frequentes. O aumento da IL-6 plasmática induzido pelo exercício ocorre de forma exponencial e o pico do nível de IL-6 é atingido ao final do exercício ou logo após. É a combinação de modo, intensidade e duração do exercício que determina a magnitude do aumento da IL-6 plasmática induzido pelo exercício.
A IL-6 havia sido classificada anteriormente como uma citocina pró-inflamatória. Portanto, pensou-se inicialmente que a resposta da IL-6 induzida pelo exercício estava relacionada ao dano muscular. No entanto, tornou-se evidente que o exercício excêntrico não está associado a um aumento maior na IL-6 plasmática do que o exercício envolvendo contrações musculares concêntricas "não prejudiciais". Esse achado demonstra claramente que o dano muscular não é necessário para provocar um aumento na IL-6 plasmática durante o exercício. Na verdade, o exercício excêntrico pode resultar em um pico atrasado e uma diminuição muito mais lenta da IL-6 plasmática durante a recuperação.
Trabalhos recentes mostraram que as vias de sinalização tanto a montante quanto a jusante para IL-6 diferem acentuadamente entre miócitos e macrófagos. Parece que, ao contrário da sinalização de IL-6 em macrófagos, que depende da ativação da via de sinalização NFκB, a expressão de IL-6 intramuscular é regulada por uma rede de cascatas de sinalização, incluindo as vias Ca2 + / NFAT e glicogênio / p38 MAPK. Assim, quando IL-6 está sinalizando em monócitos ou macrófagos, ela cria uma resposta pró-inflamatória, enquanto a ativação e sinalização de IL-6 no músculo é totalmente independente de uma resposta TNF anterior ou ativação de NFκB, e é antiinflamatória.
A IL-6, entre um número crescente de outras mioquinas recentemente identificadas, continua sendo um tópico importante na pesquisa de mioquinas. Ele aparece no tecido muscular e na circulação durante o exercício em níveis até cem vezes as taxas basais, conforme observado, e é visto como tendo um impacto benéfico na saúde e no funcionamento corporal quando elevado em resposta ao exercício físico .
Receptor
A IL-6 sinaliza através de um complexo de receptor de citocina tipo I de superfície celular que consiste na cadeia de IL-6Rα de ligação ao ligante ( CD126 ) e no componente transdutor de sinal gp130 (também denominado CD130). CD130 é o transdutor de sinal comum para várias citocinas, incluindo fator inibidor de leucemia (LIF), fator neurotrópico ciliar , oncostatina M , IL-11 e cardiotrofina-1 , e é quase ubiquamente expresso na maioria dos tecidos. Em contraste, a expressão de CD126 é restrita a certos tecidos. À medida que a IL-6 interage com seu receptor, ela ativa as proteínas gp130 e IL-6R para formar um complexo, ativando assim o receptor. Esses complexos reúnem as regiões intracelulares de gp130 para iniciar uma cascata de transdução de sinal por meio de certos fatores de transcrição , Janus quinases (JAKs) e Transdutores e Ativadores de Transcrição de Sinais ( STATs ).
A IL-6 é provavelmente a mais estudada das citocinas que usam a gp130 , também conhecida como transdutor de sinal da IL-6 (IL6ST), em seus complexos de sinalização. Outras citocinas que sinalizam através de receptores contendo gp130 são Interleucina 11 (IL-11), Interleucina 27 (IL-27), fator neurotrófico ciliar (CNTF), cardiotrofina-1 (CT-1), citocina semelhante à cardiotrofina (CLC), leucemia fator inibitório (LIF), oncostatina M (OSM), proteína semelhante à interleucina 6 do herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi ( KSHV-IL6 ). Essas citocinas são comumente referidas como o semelhante a IL-6 ou gp130 utilizando citocinas.
Além do receptor ligado à membrana, uma forma solúvel de IL-6R (sIL-6R) foi purificada a partir de soro humano e urina. Muitas células neuronais não respondem à estimulação pela IL-6 sozinha, mas a diferenciação e a sobrevivência das células neuronais podem ser mediadas pela ação de sIL-6R. O complexo sIL-6R / IL-6 pode estimular o crescimento de neuritos e promover a sobrevivência dos neurônios e, portanto, pode ser importante na regeneração do nervo por meio da remielinização.
Interações
Foi demonstrado que a interleucina-6 interage com o receptor da interleucina-6 , glicoproteína 130 e galectina-3 .
Há uma considerável sobreposição funcional e interação entre a substância P (SP), o ligante natural para o receptor de neuroquinina tipo 1 (NK1R, um mediador da atividade imunomoduladora) e IL-6.
Papel na doença
IL-6 estimula os processos inflamatórios e autoimunes em muitas doenças, como esclerose múltipla , distúrbio do espectro da neuromielite óptica (NMOSD), diabetes , aterosclerose , depressão , doença de Alzheimer , lúpus eritematoso sistêmico , mieloma múltiplo , câncer de próstata , doença de Behçet , reumatóide artrite e hemorragia intracerebral.
Portanto, há interesse no desenvolvimento de agentes anti-IL-6 como terapia contra muitas dessas doenças. O primeiro deles é o tocilizumabe , que foi aprovado para artrite reumatóide , doença de Castleman e artrite idiopática juvenil sistêmica . Outros estão em ensaios clínicos.
Artrite reumatóide
O primeiro tratamento anti-IL-6 aprovado pela FDA foi para a artrite reumatóide.
Câncer
A terapia anti-IL-6 foi inicialmente desenvolvida para o tratamento de doenças autoimunes , mas devido ao papel da IL-6 na inflamação crônica, o bloqueio da IL-6 também foi avaliado para o tratamento do câncer. IL-6 foi visto como tendo papéis na regulação do microambiente tumoral, produção de células-tronco do câncer de mama , metástases através da regulação negativa da caderina-E e alteração da metilação do DNA no câncer oral.
Pacientes com câncer avançado / metastático apresentam níveis mais elevados de IL-6 no sangue. Um exemplo disso é o câncer de pâncreas , com elevação observada de IL-6 presente em pacientes correlacionando-se com baixas taxas de sobrevida.
Doenças
Enterovírus 71
Níveis elevados de IL-6 estão associados ao desenvolvimento de encefalite em crianças e modelos de camundongos imunodeficientes infectados com Enterovírus 71 ; esse vírus altamente contagioso normalmente causa uma doença mais branda chamada doença das mãos, pés e boca, mas pode causar encefalite com risco de vida em alguns casos. Os pacientes com EV71 com um certo polimorfismo genético em IL-6 também parecem ser mais suscetíveis ao desenvolvimento de encefalite.
Modificações epigenéticas
Foi demonstrado que a IL-6 leva a várias doenças neurológicas por meio de seu impacto na modificação epigenética no cérebro. A IL-6 ativa a via da Fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) e um alvo a jusante dessa via é a proteína quinase B (PKB) (Hodge et al., 2007). PKB ativado por IL-6 pode fosforilar o sinal de localização nuclear na DNA metiltransferase-1 (DNMT1). Essa fosforilação causa movimento de DNMT1 para o núcleo, onde pode ser transcrito. DNMT1 recruta outros DNMTs, incluindo DNMT3A e DNMT3B, que, como um complexo, recrutam HDAC1 . Este complexo adiciona grupos metila às ilhas CpG em promotores de genes, reprimindo a estrutura da cromatina em torno da sequência de DNA e inibindo a maquinaria transcricional de acessar o gene para induzir a transcrição. O aumento da IL-6, portanto, pode hipermetilar as sequências de DNA e, subsequentemente, diminuir a expressão gênica por meio de seus efeitos na expressão de DNMT1.
Esquizofrenia
A indução da modificação epigenética pela IL-6 foi proposta como um mecanismo na patologia da esquizofrenia por meio da hipermetilação e repressão do promotor GAD67 . Essa hipermetilação pode potencialmente levar à diminuição dos níveis de GAD67 vistos no cérebro de pessoas com esquizofrenia. O GAD67 pode estar envolvido na patologia da esquizofrenia por meio de seu efeito nos níveis de GABA e nas oscilações neurais . As oscilações neurais ocorrem quando os neurônios GABAérgicos inibitórios disparam sincronicamente e causam a inibição de uma infinidade de neurônios excitatórios alvo ao mesmo tempo, levando a um ciclo de inibição e desinibição. Essas oscilações neurais são prejudicadas na esquizofrenia, e essas alterações podem ser responsáveis por sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
Envelhecimento
A IL-6 é comumente encontrada nos fatores do fenótipo secretor associado à senescência (SASP) secretados pelas células senescentes (um tipo de célula tóxica que aumenta com o envelhecimento ). A invasividade do câncer (uma doença que aumenta com a idade) é promovida principalmente por meio das ações dos fatores SASP metaloproteinase , quimiocina , IL-6 e interleucina 8 (IL-8). IL-6 e IL-8 são os recursos mais conservados e robustos do SASP.
Depressão e transtorno depressivo maior
Os efeitos epigenéticos da IL-6 também foram implicados na patologia da depressão . Os efeitos da IL-6 na depressão são mediados pela repressão da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no cérebro; DNMT1 hipermetila o promotor BDNF e reduz os níveis de BDNF. A função alterada do BDNF foi implicada na depressão, que é provavelmente devido à modificação epigenética após a regulação positiva de IL-6. O BDNF é um fator neurotrófico implicado na formação, densidade e morfologia da coluna vertebral nos neurônios. A regulação negativa do BDNF, portanto, pode causar diminuição da conectividade no cérebro. A depressão é marcada por conectividade alterada, em particular entre o córtex cingulado anterior e várias outras áreas límbicas, como o hipocampo . O córtex cingulado anterior é responsável por detectar incongruências entre a expectativa e a experiência percebida. A conectividade alterada do córtex cingulado anterior na depressão, portanto, pode causar emoções alteradas após certas experiências, levando a reações depressivas. Esta conectividade alterada é mediada por IL-6 e seu efeito na regulação epigenética do BDNF.
Dados pré-clínicos e clínicos adicionais sugerem que a substância P [SP] e a IL-6 podem atuar em conjunto para promover a depressão maior. SP, um híbrido neurotransmissor-citocina, é co-transmitido com o BDNF por meio de um circuito paleo-espinotalâmico da periferia com colaterais para áreas-chave do sistema límbico. No entanto, tanto IL6 quanto SP atenuam a expressão de BDNF em regiões do cérebro associadas a afeto negativo e memória. SP e IL6 relaxam as junções estreitas da barreira hematoencefálica, de modo que os efeitos observados em experimentos de fMRI com essas moléculas podem ser uma mistura bidirecional de efeitos neuronais, gliais, capilares, sinápticos, parácrinos ou semelhantes aos endócrinos. No nível celular, observa-se que SP aumenta a expressão da interleucina-6 (IL-6) por meio das vias de PI-3K, p42 / 44 e p38 MAP quinase. Os dados sugerem que a translocação nuclear de NF-κB regula a superexpressão de IL-6 em células estimuladas por SP. Isso é de grande interesse como: 1) uma meta-análise indica uma associação de transtorno depressivo maior, proteína C reativa e concentrações plasmáticas de IL6, 2) antagonistas de NK1R [cinco moléculas] estudados por 3 grupos independentes em mais de 2.000 pacientes de 1998 a 2013 validar o mecanismo como um antidepressivo totalmente eficaz e relacionado à dose, com um perfil de segurança único. (ver Resumo de NK1RAs na Depressão Maior) , 3) a observação preliminar de que as concentrações plasmáticas de IL6 são elevadas em pacientes deprimidos com câncer, e 4) NK1RAs seletivos podem eliminar o aumento endógeno da secreção de IL-6 induzido por estresse por SP endógeno pré-clinicamente. Estes e muitos outros relatórios sugerem que um estudo clínico de um antagonista neutralizante de IL-6 biológico ou baseado em drogas é provavelmente garantido em pacientes com transtorno depressivo maior, com ou sem doenças inflamatórias crônicas comórbidas; que a combinação de NK1RAs e bloqueadores de IL6 pode representar uma abordagem nova e potencialmente biomarcável para depressão maior e, possivelmente, transtorno bipolar .
O anticorpo IL-6 sirukumab está agora a ser submetido a ensaios clínicos contra a perturbação depressiva major .
Asma
A obesidade é um fator de risco conhecido no desenvolvimento de asma grave. Dados recentes sugerem que a inflamação associada à obesidade, potencialmente mediada por IL-6, desempenha um papel em causar função pulmonar deficiente e aumento do risco de desenvolver exacerbações de asma.
Superfamília de proteínas
A interleucina é o principal membro da superfamília IL-6 ( Pfam PF00489 ), que também inclui G-CSF , IL23A e CLCF1 . Uma versão viral da IL6 é encontrada no herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi .