L -DOPA - L-DOPA
Dados clínicos | |
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Pronúncia | / ˌ ɛ l d oʊ p ə / , / ˌ l ɛ v oʊ d oʊ p ə / |
Nomes comerciais | Larodopa, Dopar, Inbrija, outros |
AHFS / Drugs.com | Fatos sobre drogas profissionais |
MedlinePlus | a619018 |
Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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Vias de administração |
Via oral , intravenosa |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | 30% |
Metabolismo | Aromatic- l -amino-ácido descarboxilase |
Meia-vida de eliminação | 0,75-1,5 horas |
Excreção | renal 70-80% |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.405 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 9 H 11 N O 4 |
Massa molar | 197,190 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
l- DOPA , também conhecido como levodopa e l -3,4-dihidroxifenilalanina , é um aminoácido que é produzido e usado como parte da biologia normaldos humanos, bem como de alguns animais e plantas. Os humanos, assim como uma parte dos outros animais que utilizam o l- DOPA em sua biologia, o fazem por meio da biossíntese do aminoácido l- tirosina . l- DOPA é o precursor dos neurotransmissores dopamina , norepinefrina (noradrenalina) e epinefrina (adrenalina), que são conhecidos coletivamente como catecolaminas . Além disso, opróprio l- DOPA medeia aliberação de fator neurotrófico pelo cérebro e pelo SNC. O l- DOPA pode ser fabricado e, em sua forma pura, é comercializado como medicamento psicoativo com o INN levodopa; nomes comerciais incluem Sinemet, Pharmacopa, Atamet e Stalevo. Como medicamento, é utilizado no tratamento clínicoda doença de Parkinson e distonia responsiva à dopamina .
l -DOPA tem uma contraparte com quiralidade oposta , d -DOPA . Como acontece com muitas moléculas, o corpo humano produz apenas um desses isômeros (a forma l- DOPA). A pureza enantiomérica de 1- DOPA pode ser analisada por determinação da rotação óptica ou por cromatografia em camada fina quiral ( TLC quiral ).
Uso médico
l- DOPA atravessa a barreira hematoencefálica protetora , enquanto a dopamina em si não consegue. Assim, l- DOPA é usado para aumentar as concentrações de dopamina no tratamento da doença de Parkinson e distonia responsiva à dopamina . Uma vez que L -DOPA entrou no sistema nervoso central , ela é convertida em dopamina pela enzima aromático l -amino descarboxilase do ácido , também conhecido como descarboxilase DOPA . O fosfato de piridoxal (vitamina B 6 ) é um cofator necessário nessa reação e pode ser administrado ocasionalmente junto com 1- DOPA, geralmente na forma de piridoxina .
Em humanos, a conversão de l- DOPA em dopamina não ocorre apenas no sistema nervoso central . As células do sistema nervoso periférico realizam a mesma tarefa. Assim, a administração de l- DOPA sozinho também levará a um aumento da sinalização de dopamina na periferia. A sinalização de dopamina periférica excessiva é indesejável, pois causa muitos dos efeitos colaterais adversos observados com a administração única de L- DOPA. Para contornar esses efeitos, é prática clínica padrão coadministrar (com l- DOPA) um inibidor periférico da descarboxilase DOPA (DDCI), como carbidopa (medicamentos contendo carbidopa, isoladamente ou em combinação com l- DOPA, são marcados como Lodosyn ( Aton Pharma ) Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa e Stalevo ( Orion Corporation ) ou com uma benserazida (medicamentos combinados são da marca Madopar ou Prolopa), para prevenir a síntese periférica de dopamina de l -DOPA).
Inbrija (anteriormente conhecido como CVT-301) é uma formulação em pó inalado de levodopa indicada para o tratamento intermitente de episódios off em pacientes com doença de Parkinson atualmente em tratamento com carbidopa / levodopa . Foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos em 21 de dezembro de 2018 e é comercializado pela Acorda Therapeutics .
A co-administração de piridoxina sem DDCI acelera a descarboxilação periférica de l- DOPA a tal ponto que anula os efeitos da administração de l- DOPA, um fenômeno que historicamente causou grande confusão.
Além disso, l- DOPA, coadministrado com um DDCI periférico, é eficaz para o tratamento de curto prazo da síndrome das pernas inquietas .
Os dois tipos de resposta observados com a administração de l- DOPA são:
- A resposta de curta duração está relacionada à meia-vida da droga.
- A resposta de maior duração depende do acúmulo de efeitos ao longo de pelo menos duas semanas, durante as quais ΔFosB se acumula nos neurônios nigroestriatais . No tratamento da doença de Parkinson, essa resposta é evidente apenas no início da terapia, pois a incapacidade do cérebro de armazenar dopamina ainda não é uma preocupação.
Papel biológico
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O l- DOPA é produzido a partir do aminoácido l - tirosina pela enzima tirosina hidroxilase . l- DOPA pode atuar como um mimético de l- tirosina e ser incorporado em proteínas por células de mamíferos no lugar de L-tirosina, gerando proteínas resistentes à protease e propensas a agregados in vitro e pode contribuir para a neurotoxicidade com a administração crônica de l- DOPA. É também o precursor dos neurotransmissores monoamina ou catecolamina dopamina, norepinefrina (noradrenalina) e epinefrina (adrenalina). A dopamina é formada pela descarboxilação de l- DOPA pela aromática l- aminoácido descarboxilase (AADC).
O l- DOPA pode ser metabolizado diretamente pela catecol- O- metil transferase em 3- O- metildopa e, em seguida, em ácido vanilático . Esta via metabólica é inexistente no corpo saudável, mas torna-se importante após a administração periférica de l- DOPA em pacientes com doença de Parkinson ou nos raros casos de pacientes com deficiência da enzima AADC.
l- fenilalanina, l- tirosina e l- DOPA são todos precursores do pigmento biológico melanina . A enzima tirosinase catalisa a oxidação de l- DOPA para o intermediário reativo dopaquinona , que reage posteriormente, levando a oligômeros de melanina . Além disso, a tirosinase pode converter a tirosina diretamente em l- DOPA na presença de um agente redutor, como o ácido ascórbico .
Efeitos colaterais e reações adversas
Os efeitos colaterais de l- DOPA podem incluir:
- Hipertensão , especialmente se a dosagem for muito alta
- Arritmias , embora sejam incomuns
- Náusea , que geralmente é reduzida ao tomar o medicamento com alimentos, embora a proteína reduza a absorção do medicamento. l- DOPA é um aminoácido, então a proteína inibe competitivamente a absorção de l- DOPA.
- Sangramento gastrointestinal
- Respiração perturbada , que nem sempre é prejudicial e pode realmente beneficiar pacientes com obstrução das vias aéreas superiores
- Perda de cabelo
- Desorientação e confusão
- Estados emocionais extremos , particularmente ansiedade , mas também libido excessiva
- Sonhos vívidos ou insônia
- Alucinações auditivas ou visuais
- Efeitos na aprendizagem; algumas evidências indicam que melhora a memória de trabalho , enquanto prejudica outras funções complexas
- Sonolência e narcolepsia
- Uma condição semelhante à psicose estimulante
Embora muitos efeitos adversos estejam associados ao l- DOPA, em particular os psiquiátricos, ele tem menos do que outros agentes antiparkinsonianos , como anticolinérgicos e agonistas do receptor de dopamina .
Mais sérios são os efeitos da administração crônica de l- DOPA no tratamento da doença de Parkinson, que incluem:
- Deterioração da função no final da dose
- Oscilações liga / desliga
- Congelamento durante o movimento
- Falha na dose ( resistência ao medicamento )
- Discinesia na dose de pico ( discinesia induzida por levodopa )
- Possível desregulação da dopamina: O uso a longo prazo de l- DOPA na doença de Parkinson tem sido associado à chamada síndrome de desregulação da dopamina .
Os médicos tentam evitar esses efeitos colaterais e reações adversas, limitando as doses de l- DOPA tanto quanto possível até que seja absolutamente necessário.
O uso a longo prazo de L-Dopa aumenta o estresse oxidativo por meio da monoamina oxidase, levando à degradação enzimática da dopamina sintetizada, causando danos neuronais e citotoxicidade. O estresse oxidativo é causado pela formação de espécies reativas de oxigênio (H 2 O 2 ) durante o metabolismo da dopamina conduzido pela monoamina oxidase. É ainda perpetuado pela riqueza de íons Fe 2+ no estriado por meio da reação de Fenton e da auto-oxidação intracelular. O aumento da oxidação pode potencialmente causar mutações no DNA devido à formação da 8-oxoguanina, que é capaz de emparelhar com a adenosina.
História
No trabalho que lhe rendeu o Prêmio Nobel em 2000, o cientista sueco Arvid Carlsson mostrou pela primeira vez na década de 1950 que a administração de l- DOPA a animais com sintomas parkinsonianos induzidos por drogas (reserpina) causou uma redução na intensidade dos sintomas dos animais. Em 1960/61, Oleh Hornykiewicz , depois de descobrir níveis bastante reduzidos de dopamina em cérebros autopsiados de pacientes com doença de Parkinson, publicou junto com o neurologista Walther Birkmayer os dramáticos efeitos antiparkinsonianos terapêuticos da administração intravenosa de l- DOPA em pacientes. Este tratamento foi posteriormente estendido ao envenenamento por manganês e posteriormente ao parkinsonismo por George Cotzias e seus colegas de trabalho, pelos quais ganharam o Prêmio Lasker de 1969 , que usaram doses orais muito aumentadas. O neurologista Oliver Sacks descreve esse tratamento em pacientes humanos com encefalite letárgica em seu livro Awakenings , no qual se baseia o filme de mesmo nome . O primeiro estudo relatando melhorias em pacientes com doença de Parkinson resultantes do tratamento com L-dopa foi publicado em 1968.
O Prêmio Nobel de Química de 2001 também foi relacionado a l -DOPA: o Comitê Nobel concedeu um quarto do prêmio a William S. Knowles por seu trabalho em reações de hidrogenação catalisadas por quiralidade , o exemplo mais notável do qual foi usado para a síntese de l -DOPA.
Suplementos dietéticos
Extratos de ervas contendo l- DOPA estão disponíveis; fontes de alto rendimento incluem Mucuna pruriens (fava de veludo) e Vicia faba (fava), enquanto outras fontes incluem os gêneros Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia e Dalbergia .
Adesão marinha
l- DOPA é um composto chave na formação de proteínas adesivas marinhas , como as encontradas nos mexilhões . Acredita-se que seja responsável pela resistência à água e capacidade de cura rápida dessas proteínas. O I- DOPA também pode ser usado para evitar que as superfícies fiquem incrustadas ligando polímeros anti-incrustantes a um substrato suscetível .
Pesquisar
Em 2015, uma análise retrospectiva comparando a incidência de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) entre pacientes que tomam e não tomam l- DOPA descobriu que a droga atrasou o início da DMRI em cerca de 8 anos. Os autores afirmam que efeitos significativos foram obtidos para DMRI seca e úmida.
Veja também
- d- DOPA (Dextrodopa)
- I -DOPS (Droxidopa)
- Metildopa (Aldomet, Apo-Metildopa, Dopamet, Novomedopa, etc.)
- Dopamina (Intropan, Inovan, Revivan, Rivimine, Dopastat, Dynatra, etc.)
- Ciladopa
- Síndrome maligna neuroléptica
- Melanina (um metabólito)
Referências
links externos
- "Levodopa" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.