Lassa mammarenavirus -Lassa mammarenavirus

Lassa mammarenavirus
Micrografia TEM de vírions "Lassa mammarenavirus"
Micrografia TEM de vírions de Lassa mammarenavirus
Classificação de vírus e
(não classificado): Vírus
Reino : Riboviria
Reino: Orthornavirae
Filo: Negarnaviricota
Classe: Ellioviricetes
Pedido: Bunyavirales
Família: Arenaviridae
Gênero: Mammarenavirus
Espécies:
Lassa mammarenavirus
Sinônimos
  • Vírus Lassa

O Lassa mammarenavirus ( LASV ) é um arenavírus que causa a febre hemorrágica de Lassa , um tipo de febre hemorrágica viral (VHF), em humanos e outros primatas . O Lassa mammarenavirus é um vírus emergente e um agente selecionado , que requer contenção equivalente ao Nível de Biossegurança 4 . É endêmica em países da África Ocidental, especialmente Serra Leoa , República da Guiné , Nigéria e Libéria , onde a incidência anual de infecção está entre 300.000 e 500.000 casos, resultando em 5.000 mortes por ano.

A partir de 2012, as descobertas na região do rio Mano na África ocidental expandiram a zona endêmica entre as duas regiões endêmicas de Lassa conhecidas, indicando que o LASV é mais amplamente distribuído por toda a ecozona de savana tropical arborizada na África ocidental. Não existem vacinas aprovadas contra a febre de Lassa para uso em humanos.

Descoberta

Em 1969, a enfermeira missionária Laura Wine adoeceu com uma doença misteriosa que contraiu de uma paciente obstétrica em Lassa, um vilarejo no estado de Borno , Nigéria. Ela foi então transportada para Jos , Nigéria, onde morreu. Posteriormente, outras duas pessoas foram infectadas, uma das quais era a enfermeira Lily Pinneo, de 52 anos, que cuidava de Laura Wine. Amostras de Pinneo foram enviadas para a Universidade de Yale em New Haven, onde um novo vírus, que mais tarde seria conhecido como Lassa mammarenavirus , foi isolado pela primeira vez por Jordi Casals , Sonja Buckley e outros. Casals contraiu a febre e quase perdeu a vida; um técnico morreu por causa disso. Em 1972, descobriu-se que o rato multimamato, Mastomys natalensis , era o principal reservatório do vírus na África Ocidental, capaz de liberar o vírus em sua urina e fezes sem apresentar sintomas visíveis.

Virologia

Estrutura e genoma

Estrutura e genoma do vírus Lassa. Figura de Fehling et al., 2012

Os vírus Lassa são vírus de RNA ambisense envolto, de fita simples, bissegmentado . Seu genoma está contido em dois segmentos de RNA que codificam para duas proteínas cada, uma em cada sentido, para um total de quatro proteínas virais. O segmento grande codifica uma pequena proteína dedo de zinco (Z) que regula a transcrição e replicação, e a RNA polimerase (L). O segmento pequeno codifica a nucleoproteína (NP) e o precursor da glicoproteína de superfície (GP, também conhecido como pico viral ), que é clivado proteoliticamente nas glicoproteínas GP1 e GP2 do envelope que se ligam ao receptor alfa-distroglicano e medeiam a entrada na célula hospedeira.

A febre de Lassa causa febre hemorrágica frequentemente demonstrada por imunossupressão. Lassa mammarenavirus se replica muito rapidamente e demonstra controle temporal na replicação. A primeira etapa de replicação é a transcrição de cópias de mRNA do genoma de sentido negativo ou negativo. Isso garante um fornecimento adequado de proteínas virais para as etapas subsequentes de replicação, à medida que as proteínas NP e L são traduzidas do mRNA. O genoma com sentido positivo ou positivo, então, faz cópias de RNA complementar viral (vcRNA) de si mesmo. As cópias de RNA são um modelo para a produção de progênie de sentido negativo, mas o mRNA também é sintetizado a partir dele. O mRNA sintetizado a partir de vcRNA é traduzido para formar as proteínas GP e Z. Esse controle temporal permite que as proteínas de pico sejam produzidas por último e, portanto, atrasem o reconhecimento pelo sistema imunológico do hospedeiro.

Estudos de nucleotídeos do genoma mostraram que Lassa tem quatro linhagens: três encontradas na Nigéria e a quarta na Guiné, Libéria e Serra Leoa. As cepas nigerianas parecem ter sido ancestrais das outras, mas trabalho adicional é necessário para confirmar isso.

Receptores

Mecanismos de entrada de arenavírus do Velho e do Novo Mundo.

O Lassa mammarenavirus ganha entrada na célula hospedeira por meio do receptor de superfície celular, o alfa-distroglicano (alfa-DG), um receptor versátil para proteínas da matriz extracelular . Ele compartilha esse receptor com o vírus da coriomeningite linfocítica prototípica do Arenavírus do Velho Mundo . O reconhecimento do receptor depende de uma modificação específica do açúcar do alfa-distroglicano por um grupo de glicosiltransferases conhecidas como proteínas LARGE. Variantes específicas dos genes que codificam essas proteínas parecem estar sob seleção positiva na África Ocidental, onde Lassa é endêmica. O alfa-distroglicano também é usado como receptor por vírus do clado C arenavírus do Novo Mundo (vírus Oliveros e Latino). Em contraste, os arenavírus do Novo Mundo dos clados A e B, que incluem os importantes vírus Machupo , Guanarito , Junin e Sabia , além do vírus não patogênico Amapari, usam o receptor de transferrina 1 . Um pequeno aminoácido alifático na posição 260 do aminoácido da glicoproteína GP1 é necessário para a ligação de alta afinidade a alfa-DG. Além disso, a posição 259 do aminoácido GP1 também parece ser importante, uma vez que todos os arenavírus que apresentam ligação alfa-DG de alta afinidade possuem um aminoácido aromático volumoso (tirosina ou fenilalanina) nesta posição.

Ao contrário da maioria dos vírus envelopados que usam fossos revestidos de clatrina para a entrada celular e se ligam aos seus receptores de uma forma dependente do pH, Lassa e o vírus da coriomeningite linfocítica usam uma via endocitótica independente da clatrina, caveolina , dinamina e actina . Uma vez dentro da célula, os vírus são rapidamente entregues aos endossomos via tráfego vesicular, embora seja amplamente independente das pequenas GTPases Rab5 e Rab7 . Em contato com o endossomo, a fusão da membrana dependente do pH ocorre mediada pela glicoproteína do envelope, que no pH mais baixo do endossomo se liga à proteína do lisossoma LAMP1 que resulta na fusão da membrana e escape do endossomo.

Vida útil

Ciclo de vida do vírus Lassa. Figura de Fehling et al., 2012

O ciclo de vida do Lassa mammarenavirus é semelhante ao dos arenavírus do Velho Mundo. O Lassa mammarenavirus entra na célula por endocitose mediada por receptor . Ainda não se sabe qual via endocitótica é usada, mas pelo menos a entrada celular é sensível à depleção do colesterol. Foi relatado que a internalização do vírus é limitada após a depleção do colesterol. O receptor usado para a entrada na célula é o alfa- distroglicano , um receptor de superfície celular altamente conservado e expresso de forma ubíqua para proteínas da matriz extracelular. O distroglicano, que mais tarde é clivado em alfa-distroglicano e beta-distroglicano, é originalmente expresso na maioria das células para tecidos maduros e fornece uma ligação molecular entre a MEC e o citoesqueleto à base de actina. Depois que o vírus entra na célula por endocitose mediada por alfa-distroglicano, o ambiente de baixo pH desencadeia a fusão da membrana dependente do pH e libera o complexo RNP (ribonucleoproteína viral) no citoplasma. O RNA viral é desempacotado e a replicação e a transcrição iniciam-se no citoplasma. Como é iniciado de replicação, ambos os genomas S e L de ARN sintetizar o antigenico S e L ARN, e a partir dos ARN antigenico, S genómico e ARN L são sintetizados. Ambos os RNAs genômicos e antigenômicos são necessários para a transcrição e tradução . O S RNA codifica as proteínas GP e NP (proteína do nucleocapsídeo viral), enquanto o L RNA codifica as proteínas Z e L. A proteína L provavelmente representa a RNA polimerase dependente de RNA viral. Quando a célula é infectada pelo vírus, a L polimerase é associada ao RNP viral e inicia a transcrição do RNA genômico. As regiões promotoras virais de 19 nt terminais 5 'e 3' de ambos os segmentos de RNA são necessárias para o reconhecimento e ligação da polimerase viral . A transcrição primária primeiro transcreve mRNAs dos RNAs S e L genômicos, que codificam as proteínas NP e L, respectivamente. A transcrição termina na estrutura haste-alça (SL) dentro da região intergenômica. Os arenavírus usam uma estratégia de captura de tampa para obter as estruturas de tampa dos mRNAs celulares e é mediado pela atividade de endonuclease da polimerase L e a atividade de ligação de tampa de NP. O RNA antigenômico transcreve os genes virais GPC e Z, codificados na orientação genômica, dos segmentos S e L, respectivamente. O RNA antigenômico também serve como molde para a replicação. Após a tradução do GPC, ele é modificado pós- translacionalmente no retículo endoplasmático . GPC é clivado em GP1 e GP2 na fase posterior da via secretora. Foi relatado que a protease celular SKI-1 / S1P é responsável por esta clivagem. As glicoproteínas clivadas são incorporadas ao envelope do vírion quando o vírus brota e é liberado da membrana celular.

Patogênese

A febre de Lassa é causada principalmente pelo Lassa mammarenavirus . Os sintomas incluem doença semelhante à gripe caracterizada por febre, fraqueza geral, tosse, dor de garganta, dor de cabeça e manifestações gastrointestinais. As manifestações hemorrágicas incluem permeabilidade vascular.

Após a entrada, o Lassa mammarenavirus infecta quase todos os tecidos do corpo humano. Começa com a mucosa , intestino, pulmões e sistema urinário e, em seguida, progride para o sistema vascular.

Os principais alvos do vírus são as células apresentadoras de antígenos , principalmente as células dendríticas ) e as células endoteliais. Em 2012, foi relatado como a nucleoproteína (NP) de Lassa mammarenavirus sabota a resposta do sistema imunológico inato do hospedeiro . Geralmente, quando um patógeno entra em um hospedeiro, o sistema de defesa inato reconhece os padrões moleculares associados ao patógeno (PAMP) e ativa uma resposta imune. Um dos mecanismos detecta o RNA de fita dupla (dsRNA), que só é sintetizado por vírus de sentido negativo . No citoplasma, receptores de dsRNA, como RIG-I (gene I indutível por ácido retinóico) e MDA-5 (gene 5 associado à diferenciação de melanoma), detectam dsRNAs e iniciam vias de sinalização que translocam IRF-3 ( fator regulador de interferon 3) e outros fatores de transcrição para o núcleo. Os fatores de transcrição translocados ativam a expressão dos interferons 𝛂 e 𝛃, e estes iniciam a imunidade adaptativa . NP codificado em Lassa mammarenavirus é essencial na replicação e transcrição viral , mas também suprime a resposta inata de IFN do hospedeiro ao inibir a translocação de IRF-3. É relatado que NP de Lassa mammarenavirus tem uma atividade de exonuclease apenas para dsRNAs. a atividade de exonuclease de NP dsRNA neutraliza as respostas de IFN digerindo os PAMPs, permitindo assim que o vírus evite as respostas imunes do hospedeiro.

Veja também

Referências