Leucodistrofia - Leukodystrophy

Leucodistrofia
Adrenoleukodystrophy.jpg
A varredura axial ponderada em T2 ao nível das cabeças caudadas demonstra perda acentuada da substância branca posterior , com volume reduzido e aumento da intensidade do sinal. A substância branca anterior é poupada. Características são consistentes com X-linked adrenoleucodistrofia .
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As leucodistrofias são um grupo de doenças geralmente hereditárias, caracterizadas pela degeneração da substância branca do cérebro . A palavra leucodistrofia vem das raízes gregas leuko , "branco", dis , "anormal" e troféu , "crescimento". As leucodistrofias são causadas pelo crescimento ou desenvolvimento imperfeito da bainha de mielina , o isolante de gordura que cobre as fibras nervosas . As leucodistrofias podem ser classificadas como doenças hipomielinizantes ou desmielinizantes , dependendo se o dano está presente antes do nascimento ou ocorre depois. Outras doenças desmielinizantes geralmente não são congênitas e têm uma causa tóxica ou autoimune .

Quando ocorre dano à substância branca, as respostas imunológicas podem levar à inflamação no sistema nervoso central (SNC), junto com a perda de mielina. A degeneração da substância branca pode ser observada em uma ressonância magnética e usada para diagnosticar a leucodistrofia. A leucodistrofia é caracterizada por sintomas específicos, incluindo diminuição da função motora, rigidez muscular e eventual degeneração da visão e audição. Embora a doença seja fatal, a idade de início é um fator chave, pois os bebês têm uma expectativa de vida típica de 2 a 8 anos, enquanto os adultos vivem mais de uma década após o início. As opções de tratamento são limitadas, embora os transplantes de células-tronco hematopoéticas usando medula óssea ou sangue do cordão pareçam ajudar em certos tipos, enquanto pesquisas adicionais estão sendo feitas.

A incidência combinada de leucodistrofias é estimada em 1 em 7.600. A maioria dos tipos envolve a herança de um traço recessivo ligado ao X ou dominante ligado ao X , enquanto outros, embora envolvam um gene defeituoso, são o resultado de mutação espontânea e não de herança genética .

Sintomas e sinais

Alguns sintomas específicos variam de um tipo de leucodistrofia para outro, mas a grande maioria dos sintomas é compartilhada, pois as causas da doença geralmente têm os mesmos efeitos. Os sintomas dependem da idade de início, que é predominantemente na primeira infância, embora a hora exata de início possa ser difícil de determinar. Hiperirritabilidade e hipersensibilidade ao ambiente são comuns, bem como alguns sinais físicos reveladores, incluindo rigidez muscular e cabeça inclinada para trás. A terapia com botox é freqüentemente usada para tratar pacientes com espasticidade. Os inícios de adolescentes e adultos apresentam sintomas semelhantes, incluindo diminuição ou perda de audição e visão. Embora as crianças experimentem degeneração óptica e auditiva, o curso da doença geralmente é muito rápido, causando a morte de forma relativamente rápida, enquanto os adultos podem viver com essas condições por muitos anos. Em crianças, a atividade espástica freqüentemente precede a ataxia progressiva e a rápida deterioração cognitiva, que foi descrita como retardo mental . A epilepsia é comum para pacientes de todas as idades. Pacientes mais progredidos mostram fraqueza na deglutição , levando a crises de tosse espástica devido à saliva inalada. A progressão sintomática clássica da adrenoleucodistrofia juvenil ligada ao X é mostrada no filme de 1992, Lorenzo's Oil .

O curso e o cronograma dependem da idade de início, com bebês com expectativa de vida de 2 a 8 anos, jovens de 2 a 10 anos e adultos normalmente com mais de 10 anos. Os adultos geralmente passam por um longo período de estabilidade seguido por um declínio para um estado vegetativo e morte. Embora existam tratamentos, a maioria está em fase experimental e só pode prometer uma parada na progressão dos sintomas, embora algumas terapias genéticas tenham mostrado alguma melhora sintomática. O curso debilitante da doença levou a numerosos argumentos filosóficos e éticos sobre ensaios clínicos experimentais, direitos dos pacientes e suicídio assistido por médicos .

Causas

Embora as causas subjacentes mais específicas da leucodistrofia dependam do tipo, existem, no entanto, padrões fisiopatológicos comuns que podem ser observados em todos os tipos. Em primeiro lugar, a leucodistrofia é uma doença neurodegenerativa que é sempre o resultado tanto do comprometimento quanto da manutenção das bainhas de mielina ao redor dos axônios neuronais no sistema nervoso central como resultado de uma mutação genética . A mielina é uma substância branca gordurosa que atua como um isolante elétrico e reveste os axônios para acelerar os impulsos (ou seja, os potenciais de ação ) que viajam pelo axônio. Assim, o resultado natural da perda dessa substância é a diminuição da eficiência na propagação do impulso. Como a mielina é produzida por oligodendrócitos (um tipo de célula da glia ) no sistema nervoso central, um lugar fácil para procurar a causa é uma mutação ou mau funcionamento dessas células e em outras células da glia.

Influência genética

Padrão de herança autorecessiva

A leucodistrofia é mais frequentemente uma doença hereditária que geralmente é o resultado de um padrão de herança autossômico recessivo , embora os padrões de herança dominantes não sejam desconhecidos, como no caso da leucodistrofia de início na idade adulta. Isso significa que o alelo afetado é transportado em um cromossomo autossômico , ou não sexual, e é mascarado pelo fenótipo dominante não afetado . Em outras palavras, para um indivíduo herdar o fenótipo da leucodistrofia, ele deve ser portador de dois dos alelos mutantes recessivos. A doença de Krabbe e a leucodistrofia metacromática (DLM) são duas desse tipo. O MLD é encontrado no cromossomo humano 22 na posição q13.31. Outro tipo de leucodistrofia hereditária é a adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD). Como o próprio nome indica, este tipo de leucodistrofia é o resultado de uma mutação encontrada no cromossomo X . Também é realizado em um padrão recessivo. O cromossomo X é um cromossomo sexual , e uma vez que as mulheres têm duas "chances" de adquirir um cromossomo X normal (um materno, um paterno) e os homens apenas um (um materno), esta doença é mais provável de ser vista em homens do que nas mulheres. A mutação que resulta em leucodistrofia de início na idade adulta é mapeada em 5q23.

Fisiopatologia

Embora existam quase quarenta tipos diferentes de leucodistrofias, muitos carecem de pesquisas formais e abrangentes. A maior parte da pesquisa até agora foi feita em cinco tipos: (1) leucodistrofia metacromática (DLM), (2) doença de Krabbe , (3) adrenoleucodistrofia ligada ao X (ALD), (4) doença de Canavan e (5) Alexander doença . Cada tipo de leucodistrofia tem uma fisiopatologia única , mas todos os cinco afetam de alguma forma um subconjunto de células gliais, interrompendo a produção e manutenção da mielina e geralmente envolvem uma mutação envolvendo genes que codificam enzimas necessárias para o catabolismo de cadeia muito longa ácidos graxos (VLCFAs) que são tóxicos para as células produtoras de mielina do sistema nervoso central.

Leucodistrofia metacromática

A leucodistrofia metacromática é o resultado de defeitos genéticos nas enzimas associadas ao compartimento celular do lisossoma . MLD é uma das duas leucodistofias que também são um distúrbio de armazenamento lisossomal . O DLM é herdado de forma autossômica recessiva e é o resultado de mutações em três alelos ARSA diferentes que codificam a enzima arilsulfatase A (ASA ou às vezes ARSA), também chamada de sulfatida sulfatase . O ASA é responsável pela degradação dos sulfatídeos, esfingolipídeos presentes nas membranas neuronais e também na mielina. Quando há uma mutação no gene que codifica o ASA, o resultado é a diminuição da produção, o que, posteriormente, leva à diminuição da degradação dos sulfatídeos, fazendo com que eles se acumulem. Esse acúmulo de sulfatídeos é venenoso para os oligodendrócitos, as células produtoras de mielina do SNC, levando efetivamente a um distúrbio na estrutura da mielina seguido de desmielinização . O padrão de herança dos três alelos diferentes afeta o tipo de MLD que uma pessoa desenvolve. Dois alelos nulos são responsáveis ​​pela versão infantil e não permitem a produção de AAS. Um indivíduo heterozigoto (um alelo nulo, um alelo não nulo) desenvolve a forma juvenil e vê alguma produção de AAS, enquanto um indivíduo com dois alelos não nulos (mas ainda mutados) desenvolve a forma adulta.

Doença de Krabbe

Leucodistrofia de células globóides PAS - Macrófagos multinucleados ("células globóides") e perda de fibras mielinizadas em um caso de leucodistrofia de Krabbe

Como a DLM, a doença de Krabbe é outro tipo de leucodistrofia com herança autossômica recessiva resultante de um distúrbio de armazenamento lisossomal . É devido a uma deleção no exon 16 do gene GALC que causa uma mutação de frameshift levando a um códon de parada prematuro . O gene GALC, encontrado no cromossomo 14 na posição 31 (14q31), codifica a enzima beta-galactocerebrosidase (GALC). GALC é uma enzima lisossomal responsável pelo catabolismo dos galactolipídeos , especialmente da psicosina, que estão fortemente distribuídos por todo o cérebro. Uma deficiência de GALC, portanto, causa um acúmulo desses ácidos graxos, conhecidos como macrófagos globóides, que destroem os oligodendrócitos, inibindo assim a formação de mielina.

Devido à presença de células globóides agrupadas perto da substância branca , a doença de Krabbe costuma ser chamada de leucodistrofia de células globóides. Além disso, uma nova pesquisa mostrou que a doença de Krabbe e a leucodistrofia de células globóides podem ser entidades distintas devido à secreção de mediadores inflamatórios por células assassinas naturais em alguns casos. Esta pesquisa mostrou que as células Natural Killer têm receptores (TDAG8) para certos glicoesfingolipídios que se acumulam em um indivíduo com leucodistrofia, novamente devido a níveis insuficientes de GALC e, quando ligadas, direcionam as células Natural Killer para destruição, evitando assim seus efeitos citotóxicos . Esses esfingolipídeos foram identificados como galactosil esfingosina e glicosil esfingosina e não estão presentes em indivíduos não afetados.

Doença de Canavan

A doença de Canavan é um tipo de leucodistrofia menos estudada que, como a DLM e a doença de Krabbe, também é transmitida em um padrão de herança autossômica recessiva. É devido a uma mutação no gene ASPA que codifica a aspartoacilase , uma enzima necessária para metabolizar o N-acetil-L-aspartato (NAA). A mutação causa deficiência de aspartoaciclase. O NAA está envolvido na formação de lipídios e, se não for decomposto pela aspartoacilase, níveis excessivos se acumulam, causando desmielinização.

Adrenoleucodistrofia ligada ao X

Na adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD), ocorre uma mutação no cassete de ligação de ATP peroxissomal ( transportador ABC ). Isso leva à desmielinização inflamatória cerebral causada pela desestabilização da mielina que ocorre nesses pacientes. A desmielinização inflamatória começa no corpo caloso e progride lentamente para fora em direção a ambos os hemisférios. Em pacientes com X-ALD, níveis anormalmente elevados de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) se acumulam em vários tecidos e fluidos corporais. Essa concentração aumentada então se incorpora em vários lipídios complexos onde eles normalmente não são encontrados. Descobriu-se que isso está diretamente envolvido na inflamação cerebral . O VLCFA acumulado e incorporado nos lipídios complexos pode levar à desestabilização da bainha de mielina e, eventualmente, à desmielinização.

Doença de alexandre

A doença de Alexander é única das leucodistrofias mencionadas acima, pois é o resultado de mutação espontânea , ou seja, não é hereditária. Isso significa que a mutação encontrada no indivíduo afetado não é encontrada em nenhum de seus pais. É devido ao acúmulo de proteína glial fibrilar ácida ( GFAP ) como resultado de uma mutação no gene GFAP; que, ao invés de ser encontrado em associação com lisossomas ou peroxissomos, é um filamento intermediário ligado ao envelope nuclear . Os filamentos intermediários são proteínas responsáveis ​​pela constituição do citoesqueleto celular e, portanto, esse tipo de mutação está envolvido no mau funcionamento do desenvolvimento estrutural das células. De fato, defeitos do citoesqueleto e da molécula do transportador foram observados nos astrócitos (tipo de célula glial) de indivíduos afetados. Esses astrócitos têm uma quantidade grande e prejudicial à saúde de GFAP que afeta a formação e a função dos astrócitos.

Diagnóstico

A degeneração da substância branca , que mostra a degeneração da mielina, pode ser observada em uma ressonância magnética básica e usada para diagnosticar leucodistrofias de todos os tipos. As imagens FLAIR ponderadas T-1 e T-2 são as mais úteis. FLAIR significa recuperação de inversão atenuada por fluido . Testes eletrofisiológicos e outros tipos de testes de laboratório também podem ser feitos. Em particular, a velocidade de condução nervosa é analisada para distinguir entre leucodistrofia e outras doenças desmielinizantes , bem como para distinguir entre leucodistrofias individuais. Por exemplo, indivíduos com X-ALD têm velocidades de condução normais, enquanto aqueles com doença de Krabbe ou leucodistrofia metacromática apresentam anormalidades em suas velocidades de condução. Painéis de sequenciamento multigênico de próxima geração para leucodistrofia indiferenciada agora podem ser oferecidos para diagnóstico molecular rápido após aconselhamento genético apropriado.

Tipos

Tipos específicos de leucodistrofias incluem o seguinte com seus respectivos códigos CID-10, quando disponíveis:

Tratamento

Com muitos tipos diferentes de leucodistrofias e causas, as terapias de tratamento variam para cada tipo. Muitos estudos e ensaios clínicos estão em andamento para encontrar tratamento e terapias para cada uma das diferentes leucodistrofias. Os transplantes de células- tronco e a terapia gênica parecem ser os mais promissores no tratamento de todas as leucodistrofias, desde que sejam feitos o mais cedo possível. Para as leucodistrofias hipomielinizantes, a pesquisa terapêutica em terapias baseadas em células parece promissora. Células precursoras de oligodendrócitos e células- tronco neurais foram transplantadas com sucesso e mostraram-se saudáveis ​​um ano depois. Os mapas de anisotropia fracionária e difusividade radial mostraram possível mielinização na região do transplante. Células-tronco pluripotentes induzidas , células precursoras de oligodendrócitos, correção de genes e transplante para promover a maturação, sobrevivência e mielinização de oligodendrócitos parecem ser as vias primárias para possíveis tratamentos.

Para três tipos de leucodistrofias ( adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD), leucodistrofia metacromática (MLD) e doença de Krabbe (leucodistrofia de células globóides - GLD), a terapia gênica usando células-tronco hematopoiéticas autólogas para transferir o gene da doença com vetores lentivirais demonstrou ser bem-sucedidos e estão sendo usados ​​atualmente em ensaios clínicos para X-ALD e MLD. A progressão de X-ALD demonstrou ser interrompida com a terapia gênica com células-tronco hematopoéticas, mas a razão exata pela qual a desmielinização para e a quantidade de células-tronco necessárias não é clara Embora haja um acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa no cérebro, essa não parece ser a razão por trás da doença, pois a terapia genética não a corrige.

Para aquelas leucodistrofias que resultam de uma deficiência de enzimas lisozimas, como a doença de Krabbe , a terapia de reposição enzimática parece promissora. No entanto, a entrega da enzima se mostra difícil, porque a barreira hematoencefálica limita severamente o que pode passar para o sistema nervoso central. A pesquisa atual em terapia gênica para leucodistrofia metacromática foi revisada com ênfase no transplante ex vivo de células-tronco hematopoiéticas geneticamente modificadas.

Epidemiologia

Herança Recessiva ligada ao X

Atualmente, nenhuma pesquisa mostrou uma prevalência mais alta da maioria dos tipos de leucodsitrofia em qualquer lugar do mundo. Há, no entanto, uma prevalência maior da doença de Canavan na população judaica. 1 em cada 40 indivíduos de ascendência judia asquenazi são portadores da doença de Canavan. Isso é estimado em cerca de 2,5%. Além disso, devido a padrões de herança autossômica recessiva, não há diferença significativa encontrada entre homens afetados e mulheres afetadas para a maioria dos tipos de leucodistrofia, incluindo, mas não se limitando a, leucodistrofia metacromática, doença de Krabbe, doença de Canavan e doença de Alexander. A única exceção a isso é qualquer tipo de leucodistrofia transportada em um cromossomo sexual , como a adrenoleucodistrofia ligada ao X, que é transportada no cromossomo X. Por causa do padrão de herança das doenças ligadas ao X, os homens são mais freqüentemente afetados por este tipo de leucodistrofia, embora as portadoras do sexo feminino sejam freqüentemente sintomáticas, embora não tão severamente quanto os homens.

Pesquisar

O Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame (NINDS, sob os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA ) apóia a pesquisa sobre doenças genéticas, incluindo as leucodistrofias. O NINDS também apóia pesquisadores que estão trabalhando com a Rede de Ensaios Clínicos da Iniciativa Global de Leucodistrofia (GLIA-CTN), que promove avanços no diagnóstico e tratamento de leucodistrofias.

A European Leukodystrophy Association também apóia a pesquisa em leucodistrofia. Em 2020, mais de 387 projetos de pesquisa foram financiados. A cada ano, a ELA convida a comunidade científica internacional a apresentar projetos de pesquisa no campo das leucodistrofias genéticas, da substância branca cerebral em bebês prematuros e do reparo da mielina.

Sociedade

A United Leukodystrophy Foundation (ULF), constituída em 1982, é uma organização de saúde voluntária sem fins lucrativos dedicada a financiar pesquisas de ponta e fornecer aos pacientes e suas famílias informações sobre doenças e encaminhamentos médicos.

Cure MLD é uma rede global de defensores de pacientes e organizações sem fins lucrativos dedicada a ajudar famílias afetadas pela leucodistrofia metacromática (MLD).

A Fundação MLD foi co-fundada por Dean e Teryn Suhr em 2001 após o diagnóstico em 1995 de duas de suas filhas com MLD. A Fundação MLD atende famílias e trabalha com pesquisadores, médicos, reguladores, pagadores e formuladores de políticas em todo o mundo em questões de MLD, leucodistrofia, lisossomal e doenças raras.

A Leukodystrophy Alliance trabalha para promover a conscientização e a qualidade do atendimento às pessoas com leucodistrofia.

Jill Kelly e seu marido, o quarterback da NFL Jim Kelly , fundaram a Hunter's Hope Foundation para financiar pesquisas depois que seu filho Hunter (1997-2005) foi diagnosticado com leucodistrofia infantil de Krabbe.

Matthew e Michael Clark, de Hull , Reino Unido, sofreram, infelizmente ambos sucumbindo à doença e morrendo em 2013 e 2016, respectivamente. A história deles foi o assunto do documentário do Channel 4, The Curious Case of the Clark Brothers .

Augusto e Michaela Odone fundaram o The Myelin Project depois que seu filho, Lorenzo , foi diagnosticado com Adrenoleucodistrofia (ALD). O filme de 1992, Lorenzo's Oil, é uma história verídica sobre um menino que sofre de Adrenoleucodistrofia (ALD).

Veja também

Referências

links externos

Classificação