Levofloxacina - Levofloxacin
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Levaquin, Tavanic, Leflox, Levobact, Iquix, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a697040 |
| Dados de licença | |
| Vias de administração |
Por via oral , intravenosa (IV), colírio |
| Aula de drogas | Fluoroquinolona |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 99% |
| Ligação proteica | 31% |
| Metabolismo | <5% de metabólitos desmetil e N-óxido |
| Meia-vida de eliminação | 6,9 horas |
| Excreção | Rim , principalmente inalterado (83%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Ligante PDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.115.581 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 18 H 20 F N 3 O 4 |
| Massa molar | 361,373 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Densidade | 1,5 ± 0,1 g / cm 3 |
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  (o que é isso?) (verificar)
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Levofloxacin , vendido sob a marca Levaquin entre outros, é um medicamento antibiótico . É usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda , pneumonia , H. pylori (em combinação com outros medicamentos), infecções do trato urinário , prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite . Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar tuberculose , meningite ou doença inflamatória pélvica . O uso geralmente é recomendado apenas quando outras opções não estão disponíveis. Está disponível por via oral, intravenosa e na forma de colírio .
Os efeitos colaterais comuns incluem náusea , diarreia e dificuldade para dormir. Os efeitos colaterais graves podem incluir ruptura do tendão , inflamação do tendão , convulsões , psicose e danos aos nervos periféricos potencialmente permanentes . A lesão do tendão pode aparecer meses após o término do tratamento. As pessoas também podem queimar-se mais facilmente . Em pessoas com miastenia grave , a fraqueza muscular e os problemas respiratórios podem piorar. Embora o uso durante a gravidez não seja recomendado, o risco parece ser baixo. O uso de outros medicamentos desta classe parece ser seguro durante a amamentação ; no entanto, a segurança da levofloxacina não é clara. A levofloxacina é um antibiótico de amplo espectro da classe de medicamentos das fluoroquinolonas . Geralmente resulta na morte da bactéria . É o isômero canhoto do medicamento ofloxacina .
A levofloxacina foi patenteada em 1985 e aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1996. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2018, era o 160º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 3 milhões de prescrições.
Usos médicos
A levofloxacina é usada para tratar infecções, incluindo: infecções do trato respiratório , celulite , infecções do trato urinário , prostatite , antraz , endocardite , meningite , doença inflamatória pélvica , diarreia do viajante , tuberculose e peste e está disponível por via oral, intravenosa e em forma de colírio .
Em 2016, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomendou que "os efeitos colaterais graves associados aos medicamentos antibacterianos fluoroquinolonas geralmente superam os benefícios para pacientes com sinusite aguda, bronquite aguda e infecções não complicadas do trato urinário que têm outras opções de tratamento. Para pacientes com essas condições, as fluoroquinolonas devem ser reservadas para aqueles que não têm opções alternativas de tratamento. "
Levofloxacin é usado no tratamento de pneumonia, infecções do trato urinário e infecções abdominais. A partir de 2007, a Infectious Disease Society of America (IDSA) e a American Thoracic Society recomendaram levofloxacina e outras fluoroquinolinas respiratórias como tratamento de primeira linha para pneumonia adquirida na comunidade quando co-morbidades como doença cardíaca, pulmonar ou hepática estão presentes ou quando o tratamento do paciente é necessário. A levofloxacina também desempenha um papel importante nos regimes de tratamento recomendados para pneumonia associada ao ventilador e aos cuidados de saúde.
Em 2010, foi recomendado pela IDSA como uma opção de tratamento de primeira linha para infecções do trato urinário associadas a cateter em adultos. Em combinação com metronidazol , é recomendado como uma das várias opções de tratamento de primeira linha para pacientes adultos com infecções intra-abdominais adquiridas na comunidade de gravidade leve a moderada. A IDSA também o recomenda em combinação com rifampicina como tratamento de primeira linha para infecções articulares protéticas. A American Urological Association recomenda levofloxacina como um tratamento de primeira linha para prevenir a prostatite bacteriana quando a próstata é biopsiada. e, a partir de 2004, foi recomendado para tratar a prostatite bacteriana pela rede de pesquisa do NIH que estudava a condição.
A levofloxacina e outras fluoroquinolonas também têm sido amplamente utilizadas para o tratamento de infecções não complicadas do trato respiratório e urinário adquiridas na comunidade, indicações para as quais as principais sociedades médicas geralmente recomendam o uso de medicamentos mais antigos e de espectro mais estreito para evitar o desenvolvimento de resistência às fluoroquinolonas. Devido ao seu uso difundido, patógenos comuns como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae desenvolveram resistência. Em muitos países, a partir de 2013, as taxas de resistência entre infecções associadas a cuidados de saúde com esses patógenos ultrapassaram 20%.
A levofloxacina também é usada como colírio antibiótico para prevenir infecções bacterianas. Descobriu-se que o uso de colírio de levofloxacina, junto com uma injeção de antibiótico de cefuroxima ou penicilina durante a cirurgia de catarata , diminui a chance de desenvolver endoftalmite , em comparação com colírios ou injeções isoladas.
Gravidez e amamentação
De acordo com as informações de prescrição aprovadas pela FDA, levofloxacina é categoria C de gravidez . Esta designação indica que estudos de reprodução animal mostraram efeitos adversos no feto e não há estudos adequados e bem controlados em humanos, mas o benefício potencial para a mãe pode ser alguns casos superam o risco para o feto. Os dados disponíveis apontam para um baixo risco para o feto. A exposição a quinolonas, incluindo levofloxacina, durante o primeiro trimestre não está associada a um risco aumentado de natimortos, nascimentos prematuros, defeitos de nascença ou baixo peso ao nascer.
A levofloxacina penetra no leite materno, embora se espere que a concentração de levofloxacina no lactente seja baixa. Devido aos riscos potenciais para o bebê, o fabricante não recomenda que mães que amamentem tomem levofloxacina. No entanto, o risco parece ser muito baixo e a levofloxacina pode ser usada em mães que amamentam com monitoramento adequado do bebê, combinado com o retardo da amamentação por 4–6 horas após a ingestão da levofloxacina.
Crianças
A levofloxacina não é aprovada na maioria dos países para o tratamento de crianças, exceto em infecções únicas e com risco de vida, porque está associada a um risco elevado de lesão musculoesquelética nesta população, uma propriedade que compartilha com outras fluoroquinolonas.
Nos Estados Unidos, a levofloxacina é aprovada para o tratamento de antraz e peste em crianças com mais de seis meses de idade.
A levofloxacina é recomendada pela Pediatric Infectious Disease Society e pela Infectious Disease Society of America como tratamento de primeira linha para pneumonia pediátrica causada por Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e como agente de segunda linha para o tratamento de casos sensíveis à penicilina.
Em um estudo, 1.534 pacientes jovens (idade de 6 meses a 16 anos) tratados com levofloxacina como parte de três ensaios de eficácia foram acompanhados para avaliar todos os eventos musculoesqueléticos que ocorreram até 12 meses após o tratamento. Aos 12 meses de acompanhamento, a incidência cumulativa de eventos adversos musculoesqueléticos foi de 3,4%, em comparação com 1,8% entre 893 pacientes tratados com outros antibióticos. No grupo tratado com levafloxacina, aproximadamente dois terços desses eventos adversos musculoesqueléticos ocorreram nos primeiros 60 dias, 86% foram leves, 17% foram moderados e todos se resolveram sem sequelas em longo prazo.
Espectro de atividade
A levofloxacina e as fluoroquinolonas de última geração são coletivamente referidas como "quinolonas respiratórias" para distingui-las das fluoroquinolonas anteriores que exibiam atividade modesta em relação ao importante patógeno respiratório Streptococcus pneumoniae .
A droga exibe atividade aumentada contra o importante patógeno respiratório Streptococcus pneumoniae em relação aos derivados de fluoroquinolona anteriores, como a ciprofloxacina . Por esse motivo, é considerada uma "fluoroquinolona respiratória" junto com as fluoroquinolonas desenvolvidas mais recentemente, como a moxifloxacina e a gemifloxacina . É menos ativo do que o ciprofloxacino contra bactérias Gram-negativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa , e não tem a atividade de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) de moxifloxacina e gemifloxacina . A levofloxacina mostrou atividade moderada contra anaeróbios e é cerca de duas vezes mais potente que a ofloxacina contra Mycobacterium tuberculosis e outras micobactérias, incluindo o complexo Mycobacterium avium .
Seu espectro de atividade inclui a maioria das cepas de patógenos bacterianos responsáveis por infecções respiratórias, do trato urinário, gastrointestinais e abdominais, incluindo Gram negativas ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catarrhalis , Proteus mirabilis e Pseudomonas aeruginosa ), Gram positivos ( Staphylococcus aureus sensível à meticilina, mas não resistente à meticilina , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecalis e Streptococcus pyogenes ) e patógenos bacterianos atípicos ( Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae ). Em comparação com os antibióticos anteriores da classe das fluoroquinolina, como a ciprofloxacina , a levofloxacina exibe maior atividade para bactérias Gram-positivas, mas menor atividade para bactérias Gram-negativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa .
Resistência
A resistência às fluoroquinolonas é comum em estafilococos e pseudomonas . A resistência ocorre de várias maneiras. Um mecanismo é por uma alteração na enzima topoisomerase IV. Uma forma dupla mutante de S. pneumoniae Gyr A + Par C com mutações Ser-81 -> Phe e Ser-79 -> Phe foi de oito a dezesseis vezes menos responsiva à ciprofloxacina.
Contra-indicações e interações
O folheto informativo menciona que a levofloxacina deve ser evitada em pacientes com hipersensibilidade conhecida à levofloxacina ou outras quinolonas.
Como todas as fluoroquinolinas, a levofloxacina é contra-indicada em pacientes com epilepsia ou outros distúrbios convulsivos e em pacientes com história de ruptura de tendão associada à quinolona.
A levofloxacina pode prolongar o intervalo QT em algumas pessoas, especialmente os idosos, e a levofloxacina não deve ser usada em pessoas com história familiar de síndrome do QT longo , ou que têm QT longo, potássio crônico baixo , não deve ser prescrita com outros medicamentos que prolongue o intervalo QT.
Ao contrário da ciprofloxacina, a levofloxacina não parece desativar a enzima que metaboliza o fármaco CYP1A2 . Portanto, drogas que usam essa enzima, como a teofilina , não interagem com a levofloxacina. É um inibidor fraco do CYP2C9 , sugerindo potencial para bloquear a degradação da varfarina e do fenprocumom . Isso pode resultar em mais ação de drogas como a varfarina, levando a mais efeitos colaterais potenciais, como sangramento.
O uso de antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) em combinação com a terapia com altas doses de fluoroquinolona pode causar convulsões.
Quando a levofloxacina é tomada com antiácidos contendo hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio, os dois se combinam para formar sais insolúveis que são difíceis de absorver no intestino. As concentrações séricas máximas de levofloxacina podem ser reduzidas em 90% ou mais, o que pode impedir a ação da levofloxacina. Resultados semelhantes foram relatados quando a levofloxacina é tomada com suplementos de ferro e multivitaminas contendo zinco.
Uma revisão de 2011 examinando complicações musculoesqueléticas de fluoroquinolonas propôs diretrizes com relação à administração a atletas, que recomendavam evitar todo o uso de antibióticos fluoroquinolonas, se possível, e se eles forem usados: garantir que haja consentimento informado sobre os riscos musculoesqueléticos e informar a equipe técnica; não use corticosteroides se fluoroquinolonas forem usadas; considere suplementos dietéticos de magnésio e antioxidantes durante o tratamento; reduza o treinamento até que o curso do antibiótico termine e aumente cuidadosamente de volta ao normal; e monitorar por seis meses após o término do curso e interromper todas as atividades atléticas se os sintomas surgirem.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos são geralmente leves a moderados. No entanto, às vezes ocorrem efeitos adversos graves, incapacitantes e potencialmente irreversíveis e, por esse motivo, recomenda-se limitar o uso de fluoroquinolonas.
Proeminentes entre estes são os efeitos adversos que se tornaram o assunto de um alerta de caixa preta pelo FDA em 2016. O FDA escreveu: "Uma revisão de segurança do FDA mostrou que fluoroquinolonas quando usadas sistemicamente (ou seja, comprimidos, cápsulas e injetáveis) estão associadas a incapacitação e efeitos adversos graves potencialmente permanentes que podem ocorrer juntos. Esses efeitos adversos podem envolver os tendões, músculos, articulações, nervos e sistema nervoso central. " Raramente, tendinite ou ruptura de tendão pode ocorrer devido a antibióticos fluoroquinolonas, incluindo levofloxacina. Essas lesões, incluindo ruptura do tendão, foram observadas até 6 meses após a interrupção do tratamento; doses mais altas de fluoroquinolonas, idosos, pacientes transplantados e aqueles com uso atual ou histórico de corticosteroides apresentam risco elevado. O rótulo dos EUA para a levofloxacina também contém uma caixa preta de advertência para a exacerbação dos sintomas da doença neurológica miastenia gravis . Da mesma forma, as recomendações da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido alertam sobre efeitos adversos raros, mas incapacitantes e potencialmente irreversíveis, e recomendam a limitação do uso desses medicamentos. O aumento da idade e o uso de corticosteroides parecem aumentar o risco de complicações musculoesqueléticas.
Uma ampla variedade de outros eventos adversos incomuns, mas graves, foi associada ao uso de fluoroquinolona, com vários graus de evidências que sustentam a causa. Estes incluem anafilaxia, hepatotoxicidade, efeitos no sistema nervoso central, incluindo convulsões e efeitos psiquiátricos, prolongamento do intervalo QT , distúrbios de glicose no sangue e fotossensibilidade , entre outros. A levofloxacina pode produzir menos desses efeitos adversos graves raros do que outras fluoroquinolonas.
Há alguma discordância na literatura médica sobre se e em que extensão a levofloxacina e outras fluoroquinolonas produzem efeitos adversos graves com mais frequência do que outros antibacterianos de amplo espectro.
No que diz respeito aos efeitos adversos mais usuais, em resultados combinados de 7537 pacientes expostos à levofloxacina em 29 ensaios clínicos, 4,3% descontinuaram o tratamento devido a reações adversas ao medicamento. As reações adversas mais comuns que levam à interrupção foram gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos e prisão de ventre. No geral, 7% dos pacientes apresentaram náusea, 6% de dor de cabeça, 5% de diarreia, 4% de insônia, juntamente com outras reações adversas experimentadas em taxas mais baixas.
A administração de levofloxacina ou outros antibióticos de amplo espectro está associada à diarreia associada ao Clostridium difficile, que pode variar em gravidade desde diarreia ligeira a colite fatal. A administração de fluoroquinolina pode estar associada à aquisição e crescimento de uma cepa de Clostridium particularmente virulenta .
Mais pesquisas são necessárias para determinar a melhor dose e duração do tratamento.
Overdose
Experimentos de overdose em animais mostraram perda de controle corporal e queda, dificuldade para respirar, tremores e convulsões. Doses superiores a 1500 mg / kg por via oral e 250 mg / kg IV produziram mortalidade significativa em roedores.
No caso de uma sobredosagem aguda, as autoridades recomendam procedimentos padrão inespecíficos, como esvaziar o estômago, observar o paciente e manter a hidratação adequada. A levofloxacina não é removida de forma eficiente por hemodiálise ou diálise peritoneal .
Farmacologia
Mecanismo de ação
A levofloxacina é um antibiótico de amplo espectro que é ativo contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas . Como todas as quinolonas, funciona inibindo a DNA girase e a topoisomerase IV , duas topoisomerases bacterianas do tipo II . A topoisomerase IV é necessária para separar o DNA que foi replicado (duplicado) antes da divisão celular bacteriana. Com o DNA não sendo separado, o processo é interrompido e a bactéria não consegue se dividir. A DNA girase, por outro lado, é responsável pelo superenrolamento do DNA, de modo que ele se encaixe nas células recém-formadas. Ambos os mecanismos chegam a matar a bactéria. A levofloxacina atua como bactericida .
Em 2011, o mecanismo de ação para as complicações musculoesqueléticas do medicamento não estava claro.
Farmacocinética
A levofloxacina é rápida e essencialmente completamente absorvida após a administração oral, com um perfil de concentração plasmática ao longo do tempo que é essencialmente idêntico ao obtido pela administração intravenosa da mesma quantidade ao longo de 60 minutos. Como tal, as formulações intravenosas e orais de levofloxacina são consideradas intercambiáveis. A capacidade da levofloxacina de se ligar às proteínas do corpo varia de 24 a 38%.
A droga sofre ampla distribuição nos tecidos do corpo. Os níveis máximos na pele são alcançados 3 horas após a administração e excedem aqueles no plasma por um fator de 2. Da mesma forma, as concentrações no tecido pulmonar variam de duas a cinco vezes mais do que as concentrações plasmáticas nas 24 horas após uma dose única.
A meia-vida de eliminação plasmática terminal média da levofloxacina varia de aproximadamente 6 a 8 horas após doses únicas ou múltiplas de levofloxacina administradas por via oral ou intravenosa. A eliminação ocorre principalmente por meio da excreção do fármaco não metabolizado na urina. Após a administração oral, 87% da dose administrada foi recuperada na urina como fármaco inalterado em 2 dias. Menos de 5% foi recuperado na urina como metabólitos desmetil e N-óxido, os únicos metabólitos identificados em humanos.
Química
Como todas as fluoroqinolonas, a levofloxacina é um ácido quinolona carboxílico fluorado . É uma molécula quiral e puro (-) - ( S ) - enantiômero da droga racêmica ofloxacina . Este enantiômero se liga mais efetivamente à enzima DNA girase e à topoisomerase IV do que sua contraparte (+) - ( R ). A levofloxacina é conhecida como um switch quiral : são drogas quirais que já foram patenteadas , aprovadas e comercializadas como racematos (ou como misturas de diastereômeros, mas desde então foram redesenvolvidas como enantiômeros puros. Grupos funcionais distintos nessas moléculas incluem um grupo hidroxila , grupo carbonil e um anel aromático.
A substância é utilizada como hemi- hidrato , que tem a fórmula empírica C 18 H 20 FN 3 O 4 · ½ H 2 O e massa molecular de 370,38 g / mol. A levofloxacina é um pó cristalino ou pó cristalino branco-amarelado a branco-amarelado. Uma questão importante na síntese da levofloxacina é a identificação das entradas corretas no núcleo da benzoxazina para produzir a forma quiral correta.
História
A levofloxacina é uma fluoroquinolona de terceira geração , sendo um dos isômeros da ofloxacina , que era um análogo conformacionalmente bloqueado de amplo espectro da norfloxacina ; a ofloxacina e a levofloxaxina foram sintetizadas e desenvolvidas por cientistas da Daiichi Seiyaku . Os cientistas da Daiichi sabiam que a ofloxacina era racêmica, mas tentaram sem sucesso separar os dois isômeros; em 1985, eles conseguiram sintetizar separadamente a forma levo pura e mostraram que era menos tóxica e mais potente do que a outra forma.
Foi aprovado pela primeira vez para comercialização no Japão em 1993, para administração oral, e a Daiichi o comercializou sob a marca Cravit. A Daiichi, trabalhando com a Johnson & Johnson como havia feito com a ofloxacina, obteve a aprovação do FDA em 1996 sob a marca Levaquin para tratar sinusite bacteriana, exacerbações bacterianas de bronquite, pneumonia adquirida na comunidade, infecções cutâneas não complicadas, infecções complicadas do trato urinário e pielonefrite aguda .
A levofloxacina é comercializada pela Sanofi-Aventis sob um contrato de licença assinado com a Daiichi em 1993, sob a marca "Tavanic".
A levofloxacina havia alcançado o status de blockbuster nessa época; As vendas mundiais combinadas de levofloxacina e ofloxacina somente para a J&J foram de US $ 1,6 bilhão em 2009.
O prazo da patente de levofloxacina nos Estados Unidos foi prorrogado pelo US Patent and Trademark Office por 810 dias, de acordo com as disposições da Emenda Hatch Waxman, para que a patente expirasse em 2010 em vez de 2008. Essa extensão foi contestada pelo fabricante de medicamentos genéricos Lupin Pharmaceuticals, que não questionava a validade da patente, mas apenas a validade da extensão da patente, argumentando que a patente não cobria um "produto" e, portanto, a Hatch-Waxman não estava disponível para extensões. O tribunal federal de patentes decidiu a favor da J&J e da Daiichi, e as versões genéricas da levofloxacina não entraram no mercado dos EUA até 2009.
Sociedade e cultura
Disponibilidade
A levofloxacina está disponível na forma de comprimido, injeção e solução oral.
Uso
O FDA estimou que, em 2011, mais de 23 milhões de prescrições ambulatoriais de fluoroquinolonas, das quais a levofloxacina representou 28%, foram fornecidas nos Estados Unidos.
Litígio
Em 2012, Johnson and Johnson estava enfrentando cerca de 3.400 ações judiciais estaduais e federais movidas por pessoas que alegaram danos no tendão de levofloxacina; cerca de 1900 pendentes em uma ação coletiva no Tribunal Distrital dos Estados Unidos em Minnesota e cerca de 1500 pendentes em um tribunal distrital em Nova Jersey.
Em outubro de 2012, a J&J resolveu 845 casos na ação de Minnesota, depois que Johnson e Johnson venceram em três dos primeiros quatro casos a serem julgados. Em maio de 2014, todos, exceto 363 casos, haviam sido resolvidos ou julgados.
Referências
links externos
- "Levofloxacina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.