Levonorgestrel - Levonorgestrel
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Plano B, outros |
| Outros nomes | LNG; d-Norgestrel; d (-) - Norgestrel; D -Norgestrel; WY-5104; SH-90999; NSC-744007; 18-metilnoretisterona; 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona; 17α-etinil-18-metilestr-4-en-17β-ol-3-ona; 13β-etil-17α-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a610021 |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Por via oral , adesivo transdérmico , dispositivo intrauterino , implante subcutâneo |
| Aula de drogas | Progestágeno (medicamento) ; Progestina |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 95% (intervalo 85-100%) |
| Ligação proteica | 98% (50% para albumina , 48% para SHBG ) |
| Metabolismo | Fígado ( redução , hidroxilação , conjugação ) |
| Metabolitos | • 5α-Diidro- LNG |
| Meia-vida de eliminação | 24-32 horas |
| Excreção |
Urina : 20–67% Fezes : 21–34% |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.011.227 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 21 H 28 O 2 |
| Massa molar | 312,453 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Ponto de fusão | 235 a 237 ° C (455 a 459 ° F) |
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| (verificar) | |
O levonorgestrel é um medicamento hormonal usado em vários métodos anticoncepcionais . É combinado com um estrogênio para fazer pílulas anticoncepcionais combinadas . Como um controle de natalidade de emergência , vendido sob a marca Plan B, entre outros, é útil em 72 horas. Isso não deve ser confundido com EllaOne, que pode ser eficaz em 120 horas (5 dias) após a relação sexual desprotegida . Quanto mais tempo se passa desde o sexo, menos eficaz o medicamento se torna e não funciona após a gravidez ( implantação ). Diminui as chances de gravidez em 57 a 93%. Em um dispositivo intra - uterino (DIU), como o Mirena, entre outros, é eficaz na prevenção da gravidez a longo prazo . Um implante de liberação de levonorgestrel também está disponível em alguns países.
Os efeitos colaterais comuns incluem náusea , sensibilidade mamária , dores de cabeça e aumento , diminuição ou sangramento menstrual irregular . Quando usado como anticoncepcional de emergência, caso ocorra gravidez, não há evidências de que seu uso prejudique o bebê . É seguro usar durante a amamentação . O controle de natalidade que contém levonorgestrel não altera o risco de infecções sexualmente transmissíveis . É uma progesterona e tem efeitos semelhantes aos do hormônio progesterona . Ele age principalmente evitando a ovulação e fechando o colo do útero para impedir a passagem dos espermatozoides .
O levonorgestrel foi patenteado em 1960 e introduzido para uso médico junto com o etinilestradiol em 1970. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Nos Estados Unidos, anticoncepcionais de emergência contendo levonorgestrel estão disponíveis ao balcão (OTC) para todas as idades. Em 2016, era o 223º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de dois milhões de prescrições.
Usos médicos
Controle de natalidade
Em doses baixas, o levonorgestrel é usado em formulações monofásicas e trifásicas de pílulas anticoncepcionais orais combinadas , com doses monofásicas disponíveis variando de 100 a 250 µg e doses trifásicas de 50 µg / 75 µg / 125 µg. É combinado com o estrogênio etinilestradiol nessas formulações.
Em doses diárias muito baixas de 30 µg, o levonorgestrel é usado em algumas formulações de pílulas contendo apenas progestágeno .
Levonorgestrel é o ingrediente ativo em vários dispositivos intrauterinos, incluindo Mirena e Skyla. É também o ingrediente ativo nos implantes anticoncepcionais Norplant e Jadelle .
Uma das formas mais comuns de contracepção que contém apenas levonorgestral é o DIU. Um DIU, o Mirena, é um pequeno cilindro oco contendo levonorgestral e polidimetilsiloxano e coberto com uma membrana que controla a taxa de liberação.
Controle de natalidade de emergência
O levonorgestrel é usado em pílulas anticoncepcionais de emergência (PAE), tanto em um regime combinado de Yuzpe que inclui estrogênio, quanto como um método apenas de levonorgestrel. O método apenas de levonorgestrel usa 1,5 mg de levonorgestrel (como uma dose única ou como duas doses de 0,75 mg com 12 horas de intervalo) tomado dentro de 3 dias de sexo desprotegido, com um estudo indicando que começar tão tarde quanto 120 horas (5 dias) após a relação sexual pode seja eficaz.
O principal mecanismo de ação do levonorgestrel como pílula anticoncepcional de emergência somente com progestágeno é, de acordo com a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), prevenir a fertilização pela inibição da ovulação e espessamento do muco cervical. A FIGO declarou que: "a revisão das evidências sugere que as ECPs de LNG [levonorgestreol] não podem prevenir a implantação de um óvulo fertilizado. A linguagem sobre a implantação não deve ser incluída na rotulagem do produto de LNG ECP." Em novembro de 2013, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) aprovou uma mudança no rótulo dizendo que ele não pode impedir a implantação de um ovo fertilizado.
Outros estudos ainda consideram as evidências pouco claras. Embora seja improvável que a contracepção de emergência afete a implantação, é impossível excluir completamente a possibilidade de efeito pós-fertilização.
Em novembro de 2013, a EMA também aprovou uma mudança no rótulo do NorLevo da HRA Pharma, dizendo: "Em ensaios clínicos, a eficácia contraceptiva foi reduzida em mulheres com peso de 75 kg [165 libras] ou mais, e o levonorgestrel não foi eficaz em mulheres que pesavam mais de 80 kg [176 libras]. " Em novembro de 2013 e janeiro de 2014, o FDA e a EMA disseram que estavam revisando se o aumento do peso e do índice de massa corporal (IMC) reduzem a eficácia dos anticoncepcionais de emergência.
Uma análise de quatro ensaios clínicos randomizados da OMS, publicados em janeiro de 2017, mostrou taxas de gravidez de 1,25% (68/5428) em mulheres com IMC abaixo de 25, 0,61% (7/1140) em mulheres com IMC entre 25 e 30 e 2,03 % (6/295) em mulheres com IMC acima de 30. Esses valores produzem uma redução de oito vezes na eficácia para mulheres com IMC acima de 30 em comparação com mulheres com IMC abaixo de 25. No entanto, os anticoncepcionais de emergência permanecem eficazes independentemente do IMC.
Terapia hormonal
Levonorgestrel é usado em combinação com um estrogênio na terapia hormonal da menopausa . É utilizado sob a marca Klimonorm como comprimido oral combinado com valerato de estradiol e sob a marca Climara Pro como adesivo transdérmico combinado com estradiol .
Formulários disponíveis
Como um tipo de contracepção de emergência, o levonorgestrel é usado após relações sexuais desprotegidas para reduzir o risco de gravidez. No entanto, pode servir a diferentes propósitos hormonais em seus diferentes métodos de entrega. Ele está disponível para uso em uma variedade de formas:
Pela boca
O levonorgestrel pode ser tomado por via oral como forma de controle de natalidade de emergência. A dosagem típica é 1,5 mg tomada uma vez ou 0,75 mg tomada com 12–24 horas de intervalo. A eficácia em ambos os métodos é semelhante. A forma mais amplamente usada de contracepção oral de emergência é a pílula só de progestógeno , que contém uma dosagem de 1,5 mg de levonorgestrel. As pílulas anticoncepcionais de emergência apenas com levonorgestrel têm uma taxa de eficácia de 89% se tomadas dentro das 72 horas recomendadas após o sexo. A eficácia do medicamento diminui em 50% a cada 12 horas de atraso na administração da dose, após o início do regime anticoncepcional de emergência.
Remendo de pele
O estradiol com levonorgestrel na forma de adesivo para a pele é usado sob a marca Climara Pro para terapia de reposição hormonal em mulheres pós-menstruais, tratando sintomas como ondas de calor ou osteoporose . A administração simultânea de um progestágeno como o levonorgestrel é necessária para a proteção do endométrio .
Dispositivo intrauterino
O sistema intrauterino de levonorgestrel (SIU-LNG) é um tipo de controle de natalidade de longo prazo que libera a progesterona na cavidade uterina. O levonorgestrel é liberado a uma taxa constante e gradual de 0,02 mg por dia pela membrana de polidimetilsiloxano do dispositivo, o que o torna eficaz por até 5 anos. Por ser inserido diretamente no útero, o levonorgestrel está presente no endométrio em concentrações muito mais altas que resultariam de uma pílula oral contendo LNG; o LNG-IUS fornece 391 ng de levonorgestrel para a região interna do útero, enquanto um contraceptivo oral comparável fornece apenas 1,35 ng. Este alto nível de levonorgestrel impede a função do endométrio, tornando-o hostil para o transporte de esperma, fertilização e implantação de um óvulo.
Implantar
Os implantes subcutâneos de levonorgestrel foram comercializados como implantes anticoncepcionais sob as marcas Norplant e Jadelle e estão disponíveis para uso em alguns países.
Contra-indicações
A gravidez conhecida ou suspeita é uma contra - indicação ao levonorgestrel como anticoncepcional de emergência.
Efeitos colaterais
Após a ingestão de 1,5 mg de levonorgestrel em ensaios clínicos , os efeitos colaterais muito comuns (relatados por 10% ou mais) incluíram: urticária , tontura , queda de cabelo , dor de cabeça , náusea , dor abdominal , dor uterina , menstruação atrasada , menstruação intensa , uterino sangramento e fadiga ; os efeitos colaterais comuns (relatados por 1% a 10%) incluíram diarreia , vômito e menstruação dolorosa ; esses efeitos colaterais geralmente desaparecem em 48 horas. No entanto, os efeitos colaterais de longo prazo comuns com anticoncepcionais orais, como doença arterial, são menores com o levonorgestrel do que com as pílulas combinadas.
O levonorgestrel como dispositivo anticoncepcional intrauterino está associado a um risco maior de câncer de mama do que o não uso.
Overdose
A sobredosagem de levonorgestrel como contraceptivo de emergência não foi descrita. Náuseas e vômitos podem ser esperados.
Interações
Se tomado junto com medicamentos que induzem a enzima hepática do citocromo P450 do CYP3A4 , o levonorgestrel pode ser metabolizado mais rapidamente e ter menor eficácia. Estes incluem, mas não estão limitados a barbitúricos, bosentano, carbamazepina, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João e topiramato.
Farmacologia
O levonorgestrel (LNG) é uma progesterona e tem efeitos semelhantes aos do hormônio progesterona . Ele age principalmente evitando a ovulação e fechando o colo do útero para impedir a passagem dos espermatozoides .
Farmacodinâmica
O levonorgestrel é um progestágeno ; ou seja, um agonista do receptor de progesterona (PR), principal alvo biológico do hormônio sexual progesterona progesterona . É também um agonista fraco do receptor de andrógeno (AR), o principal alvo biológico do hormônio sexual andrógeno testosterona . O levonorgestrel não tem nenhuma outra atividade hormonal importante , incluindo nenhuma atividade estrogênica , glicocorticóide ou antimineralocorticóide . A falta de atividade mineralocorticóide ou antimineralocorticóide significativa com o levonorgestrel ocorre apesar de uma afinidade relativamente alta para o receptor mineralocorticóide de até 75% daquela da aldosterona . Devido à sua atividade progestogênica, o levonorgestrel tem efeitos antigonadotrópicos e é capaz de suprimir a fertilidade e a produção de hormônios sexuais gonadais em mulheres e homens.
| Composto | PR | AR | ER | GR | SR | SHBG | CBG |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Levonorgestrel | 150-162 | 34 a , 45 | 0 | 1-8 | 17-75 | 50 | 0 |
| 5α-Dihidrolevonorgestrel | 50 | 38 a | 0 | ? | ? | ? | ? |
| 3α, 5α-Tetrahydrolevonorgestrel | ? | ? | 0,4 | ? | ? | ? | ? |
| 3β, 5α-Tetrahidrolevonorgestrel | ? | ? | 2,4 | ? | ? | ? | ? |
| Notas: Os valores são porcentagens (%). Ligantes de referência (100%) foram promegestone para PR , metribolona ( a = mibolerona ) para AR , E2 para ER , DEXA para GR , aldosterona para MR , DHT para SHBG e cortisol para CBG . Fontes: Ver template. | |||||||
Atividade androgênica
O levonorgestrel é um progestágeno androgênico fraco e em mulheres pode causar efeitos colaterais androgênicos, como diminuição dos níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), diminuição dos níveis de colesterol HDL , ganho de peso e acne . Em combinação com um estrogênio potente como o etinilestradiol, entretanto, todos os anticoncepcionais contendo progestinas androgênicas são desprezivelmente androgênicos na prática clínica e podem de fato ser usados para tratar condições dependentes de androgênio como acne e hirsutismo em mulheres. Isso ocorre porque o etinilestradiol causa um aumento acentuado nos níveis de SHBG e, assim, diminui os níveis de testosterona livre e, portanto, bioativa, agindo como um antiandrogênio funcional . No entanto, os anticoncepcionais contendo progestágenos que são menos androgênicos aumentam os níveis de SHBG em maior extensão relativa e podem ser mais eficazes para tais indicações. O levonorgestrel é atualmente o progestágeno mais androgênico que permanece usado em anticoncepcionais, e os anticoncepcionais contendo levonorgestrel podem ser menos eficazes para condições dependentes de androgênio em relação aos que contêm outros progestágenos menos androgênicos.
Outra atividade
O levonorgestrel estimula a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 in vitro , uma ação que é independente dos PRs clássicos e, em vez disso, é mediada pelo componente-1 da membrana do receptor de progesterona (PGRMC1). Certos outros progestágenos atuam de forma semelhante neste ensaio, enquanto a progesterona atua de forma neutra. Não está claro se esses achados podem explicar os diferentes riscos de câncer de mama observados com progesterona e progestágenos em estudos clínicos .
Efeitos antigonadotrópicos
Nos homens, o levonorgestrel causa supressão acentuada dos níveis circulantes de testosterona secundária aos seus efeitos antigonadotrópicos. Por causa disso, e devido à sua atividade androgênica ser apenas fraca e, portanto, insuficiente para fins de reposição de androgênio em homens, o levonorgestrel tem efeitos antiandrogênicos funcionais potentes em homens e é capaz de produzir efeitos adversos associados , como diminuição da libido e disfunção erétil, entre outros. Em relação a isso, o levonorgestrel foi combinado com um andrógeno como a testosterona ou a di - hidrotestosterona quando foi estudado como anticoncepcional hormonal em homens .
Farmacocinética
A biodisponibilidade do levonorgestrel é de aproximadamente 95% (variação de 85 a 100%). A ligação do levonorgestrel às proteínas plasmáticas é de cerca de 98%. Está ligado 50% à albumina e 48% à SHBG. O levonorgestrel é metabolizado no fígado , por redução , hidroxilação e conjugação (especificamente glucuronidação e sulfatação ). A oxidação ocorre principalmente nas posições C2α e C16β, enquanto a redução ocorre no anel A. O 5α-dihidrolevonorgestrel é produzido como um metabólito ativo do levonorgestrel pela 5α-redutase . A meia-vida de eliminação do levonorgestrel é de 24 a 32 horas, embora valores tão curtos quanto 8 horas e tão grandes quanto 45 horas tenham sido relatados. Cerca de 20 a 67% de uma única dose oral de levonorgestrel é eliminado na urina e 21 a 34% nas fezes .
Química
Levonorgestrel, também conhecido como 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona, ou como 17α-etinil-18-metilestr-4-en-17β-ol-3-ona, é um sintética estrano esteróide e um derivado de testosterona . É o C13β ou levógiro estereoisómero e enantiomericamente forma de norgestrel , o C13α ou isómero dextrógiro sendo inactivo. O levonorgestrel é mais especificamente um derivado da noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) e é o composto original do subgrupo gonano (18-metilestrano) da família das progestinas 19-nortestosterona . O acetato de levonorgestrel e o butanoato de levonorgestrel são ésteres C17β de levonorgestrel. Tem um peso molecular de 312,45 g / mol e um coeficiente de partição (logP) de 3,8.
História
Norgestrel ( rac -13-etil-17α-etinil-19-nortestosterona), a mistura racêmica contendo levonorgestrel e dextronorgestrel , foi descoberta por Hughes e colegas na Wyeth em 1963 por meio de modificação estrutural da noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona). Foi o primeiro progestágeno a ser fabricado por síntese química total . Norgestrel foi introduzido para uso médico como uma pílula anticoncepcional combinada com etinilestradiol sob a marca Eugynon na Alemanha em 1966 e sob a marca Ovral nos Estados Unidos em 1968, e como uma pílula somente de progestogênio sob a marca Ovrette nos Estados Unidos Estados em 1973. Após sua descoberta, o norgestrel foi licenciado pela Wyeth para a Schering AG , que separou a mistura racêmica em seus dois isômeros ópticos e identificou o levonorgestrel (13β-etil-17α-etinil-19-nortestosterona) como o componente ativo do mistura. Levonorgestrel foi estudado pela primeira vez em humanos em 1970 e foi introduzido para uso médico na Alemanha como uma pílula anticoncepcional combinada com etinilestradiol sob a marca Neogynon em agosto de 1970. Uma formulação mais amplamente usada, contendo doses mais baixas de etinilestradiol e levonorgestrel, foi introduzida sob a marca Microgynon em 1973. Além das formulações combinadas, o levonorgestrel foi introduzido como uma pílula somente de progestogênio sob as marcas Microlut em 1972 e Microval em 1974. Muitas outras formulações e marcas de pílulas anticoncepcionais contendo levonorgestrel também foram comercializados.
O levonorgestrel, administrado sozinho em uma única dose alta, foi avaliado pela primeira vez como uma forma de contracepção de emergência em 1973. Foi a segunda progestina a ser avaliada para esses fins, após um estudo com acetato de quingestanol em 1970. Em 1974, o regime de Yuzpe , que consistia em altas doses de uma pílula anticoncepcional combinada contendo etinilestradiol e norgestrel, foi descrito como um método de anticoncepção de emergência por A. Albert Yuzpe e colegas, e teve amplo interesse. A contracepção de emergência apenas com levonorgestrel foi introduzida sob a marca Postinor em 1978. Ho e Kwan publicaram o primeiro estudo comparando apenas levonorgestrel e o regime de Yuzpe como métodos de contracepção de emergência em 1993 e descobriram que eles tinham eficácia semelhante, mas que o levonorgestrel sozinho era melhor. tolerado. Em relação a isso, o regime de Yuzpe foi amplamente substituído como método de contracepção de emergência por preparações apenas de levonorgrestrel. A anticoncepção de emergência apenas com levonorgestrel foi aprovada nos Estados Unidos sob a marca Plan B em 1999 e também foi amplamente comercializada em todo o mundo sob outras marcas, como Levonelle e NorLevo , além de Postinor . Em 2013, a Food and Drug Administration aprovou o Plano B One-Step para venda sem receita nos Estados Unidos, sem prescrição ou restrição de idade.
O levonorgestrel também foi introduzido para uso como dispositivo intrauterino somente de progestágeno sob as marcas Mirena e Skyla, entre outros, como um implante anticoncepcional somente de progestogênio sob as marcas Norplant e Jadelle , como um comprimido oral combinado com valerato de estradiol para a menopausa terapia hormonal sob a marca Klimonorm e como um adesivo transdérmico combinado com estradiol para terapia hormonal da menopausa sob a marca Climara Pro . Os pró-fármacos ésteres de levonorgestrel, como acetato de levonorgestrel e butanoato de levonorgestrel , foram desenvolvidos e estudados como outras formas de controle de natalidade, como anticoncepcionais injetáveis de progestogênio de ação prolongada e anéis vaginais anticoncepcionais , mas não foram comercializados para uso médico.
Sociedade e cultura
Nomes genéricos
Levonorgestrel é o nome genérico do medicamento e seu INN , USAN , USP , BAN , DCIT e JAN , enquanto lévonorgestrel é seu DCF . É também conhecido como d-norgestrel , d (-) - norgestrel ou D -norgestrel , bem como por seus nomes de código de desenvolvimento WY-5104 ( Wyeth ) e SH-90999 ( Schering AG ).
Nomes de marcas
Levonorgestrel é comercializado sozinho ou em combinação com um estrogênio (especificamente etinilestradiol , estradiol ou valerato de estradiol ) sob uma infinidade de marcas em todo o mundo, incluindo Alesse , Altavera, Alysena, Amethia, Ametista, Ashlyna, Aviane, Camrese, Chateal, Climara Pro , Cycle 21 , Daysee, Emerres, Enpresse, Erlibelle, Escapelle , Falmina, Introvale, Isteranda, Jadelle , Jaydess , Jolessa, Klimonorm , Kurvelo, Kyleena, Lessina, Levlen , Levodonna, Levonelle , Levonest, Levosert, Levora, Liletta , Loette , Logynon , LoSeasonique , Lutera, Lybrel, Marlissa, Microgynon , Microlut , Microvlar , Min-Ovral, Miranova , Mirena , My Way, Myzilra, Next Choice, Nordette , Norgeston, NorLevo, Norplant , One Pill, Option 2, Orsythia, Ovima , Ovranette, Plan B , Plan B One-Step , Portia, Postinor , Postinor-2 , Preventeza, Ramonna, Rigevidon , Quartette, Quasense, Seasonale , Seasonique , Skyla , Sronyx, Tri-Levlen, Trinordiol , Triphasil, Triquilar , Tri- Regol , Trivora e Upostelle, entre muitos outros. Essas formulações são usadas como anticoncepcionais de emergência, anticoncepcionais normais ou na terapia hormonal da menopausa para o tratamento dos sintomas da menopausa.
Como um anticoncepcional de emergência, o levonorgestrel é freqüentemente referido coloquialmente como a "pílula do dia seguinte".
Disponibilidade
O levonorgestrel é amplamente comercializado em todo o mundo e está disponível em quase todos os países.
Acessibilidade
A contracepção de emergência contendo levonorgestrel está disponível sem receita em alguns países, como os Estados Unidos.
Uma atualização da política em 2015 exigiu que todos os serviços de saúde indianos - administrados por farmácias, clínicas e departamentos de emergência tivessem o Plano B One-Step em estoque, para distribuí-lo a qualquer mulher (ou seu representante) que o solicitasse sem receita, idade verificação, registro ou qualquer outro requisito, para fornecer treinamento de orientação a todos os funcionários sobre a medicação, para fornecer informações imparciais e clinicamente precisas sobre a contracepção de emergência e para tornar alguém disponível em todos os momentos para distribuir a pílula, caso o funcionário principal se oponha a fornecer por motivos religiosos ou morais.
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O levonorgestrel foi estudado em combinação com andrógenos , como a testosterona e a di - hidrotestosterona, como contraceptivo hormonal para homens .
Referências
links externos
- Informações sobre o produto do fabricante Levonelle da Schering
- Monografia para levonorgestrel - Informações sobre medicamentos no Reino Unido
- "Levonorgestrel" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.