Clordiazepóxido - Chlordiazepoxide

Clordiazepóxido
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Dados clínicos
Pronúncia / ˌ k l ɔːr d . ə z ɪ p ɒ k s d /
Nomes comerciais Librium, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682078
Vias de
administração
Por via
intramuscular
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Metabolismo Fígado
Meia-vida de eliminação 5–30 horas (metabólito ativo desmetildiazepam 36–200 horas: outros metabólitos ativos incluem oxazepam )
Excreção Rim
Identificadores
  • 7-cloro-2-metilamino-5-fenil- 3H -1,4-benzodiazepina-4-óxido
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.337 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 16 H 14 Cl N 3 O
Massa molar 299,76  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • ClC1 = CC2 = C (N = C (NC) C [N +] ([O -]) = C2C3 = CC = CC = C3) C = C1
  • InChI = 1S / C16H14ClN3O / c1-18-15-10-20 (21) 16 (11-5-3-2-4-6-11) 13-9-12 (17) 7-8-14 (13) 19-15 / h2-9H, 10H2,1H3, (H, 18,19) VerificaY
  • Chave: ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  (verificar)

Chlordiazepoxide , nome comercial Librium entre outros, é um medicamento sedativo e hipnótico da classe das benzodiazepinas ; é usado para tratar ansiedade , insônia e sintomas de abstinência de álcool e outras drogas.

O clordiazepóxido tem meia-vida média a longa , mas seu metabólito ativo tem meia-vida muito longa. A droga tem propriedades amnésicas , anticonvulsivantes , ansiolíticas , hipnóticas , sedativas e relaxantes do músculo esquelético .

O clordiazepóxido foi patenteado em 1958 e aprovado para uso médico em 1960. Foi o primeiro benzodiazepínico a ser sintetizado e a descoberta do clordiazepóxido foi por puro acaso. O clordiazepóxido e outros benzodiazepínicos foram inicialmente aceitos com ampla aprovação pública, mas foram seguidos por ampla desaprovação pública e recomendações de diretrizes médicas mais restritivas para seu uso.

Usos médicos

O clordiazepóxido é indicado para o tratamento de curto prazo (2–4 semanas) da ansiedade que é grave e incapacitante ou que sujeita a pessoa a um sofrimento inaceitável. Também é indicado como tratamento para o tratamento da síndrome de abstinência alcoólica aguda .

Às vezes, pode ser prescrito para aliviar os sintomas da síndrome do intestino irritável combinado com brometo de clidínio como um medicamento de dose fixa, Librax .

Contra-indicações

O uso de clordiazepóxido deve ser evitado em indivíduos com as seguintes condições:

O clordiazepóxido é geralmente considerado um benzodiazepínico inadequado para idosos devido à sua meia-vida de eliminação longa e aos riscos de acumulação. Os benzodiazepínicos requerem precaução especial se usados ​​em idosos, gestantes, crianças, dependentes de álcool ou drogas e indivíduos com transtornos psiquiátricos comórbidos .

Gravidez

A pesquisa sobre a segurança dos benzodiazepínicos durante a gravidez é limitada e recomenda-se que o uso de benzodiazepínicos durante a gravidez seja baseado no fato de os benefícios superarem os riscos. Se o clordiazepóxido for usado durante a gravidez, os riscos podem ser reduzidos usando a dose eficaz mais baixa e pelo menor tempo possível. Os benzodiazepínicos geralmente devem ser evitados durante o primeiro trimestre da gravidez. O clordiazepóxido e o diazepam são considerados entre os benzodiazepínicos mais seguros para uso durante a gravidez, em comparação com outros benzodiazepínicos. Os possíveis efeitos adversos do uso de benzodiazepínicos durante a gravidez incluem aborto , malformação , retardo do crescimento intrauterino , déficits funcionais, carcinogênese e mutagênese . Recomenda-se também precaução durante a amamentação, uma vez que o clordiazepóxido passa para o leite materno.

Efeitos adversos

Drogas sedativas e pílulas para dormir, incluindo clordiazepóxido, foram associadas a um risco aumentado de morte. Os estudos tiveram muitas limitações: possivelmente tendendo a superestimar o risco, como possível confusão por indicação com outros fatores de risco; confundir hipnóticos com drogas com outras indicações;

Os efeitos colaterais comuns do clordiazepóxido incluem:

  • Confusão
  • Constipação
  • Sonolência
  • Desmaio
  • Desejo sexual alterado
  • Problemas de fígado
  • Falta de coordenação muscular
  • Pequenas irregularidades menstruais
  • Náusea
  • Erupções cutâneas ou erupções
  • Inchaço devido à retenção de líquidos
  • Olhos e pele amarelos

O clordiazepóxido em estudos com ratos de laboratório prejudica a aprendizagem latente. Os benzodiazepínicos prejudicam o aprendizado e a memória por meio de sua ação nos receptores dos benzodiazepínicos, o que causa uma disfunção no sistema neuronal colinérgico em camundongos. Posteriormente, foi descoberto que o prejuízo da escopolamina no aprendizado foi causado por um aumento na atividade dos benzodiazepínicos / GABA (e que os benzodiazepínicos não estavam associados ao sistema colinérgico). Em testes de vários compostos de benzodiazepina, o clordiazepóxido foi encontrado para causar a redução mais profunda no turnover de 5HT ( serotonina ) em ratos. A serotonina está intimamente envolvida na regulação do humor e pode ser uma das causas da sensação de depressão em ratos que usam clordiazepóxido ou outros benzodiazepínicos.

Clordiazepoxide DOJ.jpg

Em setembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que o aviso em caixa fosse atualizado para todos os medicamentos benzodiazepínicos para descrever os riscos de abuso, uso indevido, vício, dependência física e reações de abstinência de forma consistente em todos os medicamentos da classe.

Tolerância e dependência

Tolerância

O uso crônico de benzodiazepínicos, como clordiazepóxido, leva ao desenvolvimento de tolerância, com uma diminuição no número de locais de ligação de benzodiazepínicos no prosencéfalo de camundongos. O Comitê de Revisão de Medicamentos, que realizou uma extensa revisão dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiazepóxido, encontrou - e estava de acordo com o Institute of Medicine (EUA) e as conclusões de um estudo realizado pelo White House Office of Drug Policy e o Instituto Nacional de Abuso de Drogas (EUA) - que havia poucas evidências de que o uso de benzodiazepínicos por longo prazo fosse benéfico no tratamento da insônia devido ao desenvolvimento de tolerância. Os benzodiazepínicos tendem a perder suas propriedades de promoção do sono em 3-14 dias de uso contínuo, e no tratamento da ansiedade, o comitê descobriu que havia pouca evidência convincente de que os benzodiazepínicos mantiveram a eficácia no tratamento da ansiedade após 4 meses de uso contínuo devido a o desenvolvimento da tolerância.

Dependência

O clordiazepóxido pode causar dependência física e o que é conhecido como síndrome de abstinência das benzodiazepinas . A abstinência do clordiazepóxido ou de outros benzodiazepínicos geralmente leva a sintomas de abstinência semelhantes aos observados com álcool e barbitúricos . Quanto mais alta a dose e mais tempo o medicamento é tomado, maior o risco de sintomas de abstinência desagradáveis. Os sintomas de abstinência podem, no entanto, ocorrer em dosagens padrão e também após o uso de curto prazo. O tratamento com benzodiazepínicos deve ser interrompido o mais rápido possível por meio de um regime de redução da dose lento e gradual.

O clordiazepóxido tomado durante a gravidez pode causar uma síndrome de abstinência das benzodiazepinas pós - natal .

Overdose

Um indivíduo que consumiu clordiazepóxido em excesso pode apresentar alguns dos seguintes sintomas:

O clordiazepóxido é um medicamento muito frequentemente envolvido na intoxicação por medicamentos, incluindo sobredosagem. A overdose de clordiazepóxido é considerada uma emergência médica e, em geral, requer atenção imediata do pessoal médico. O antídoto para uma overdose de clordiazepóxido (ou qualquer outro benzodiazepínico) é o flumazenil . O flumazenil deve ser administrado com cautela, pois pode precipitar sintomas graves de abstinência em indivíduos dependentes de benzodiazepínicos.

Farmacologia

O clordiazepóxido atua nos locais alostéricos das benzodiazepinas que fazem parte do complexo receptor GABA A / canal iônico e isso resulta em um aumento da ligação do neurotransmissor inibitório GABA ao receptor GABA A , produzindo efeitos inibitórios no sistema nervoso central e no corpo semelhantes ao efeitos de outras benzodiazepinas . O clordiazepóxido é anticonvulsivante . Há armazenamento preferencial de clordiazepóxido em alguns órgãos, incluindo o coração do recém-nascido. A absorção por qualquer via administrada e o risco de acumulação aumentam significativamente no recém-nascido. Recomenda-se a retirada do clordiazepóxido durante a gravidez e a amamentação, uma vez que o clordiazepóxido atravessa rapidamente a placenta e também é excretado no leite materno. O clordiazepóxido também diminui a liberação de prolactina em ratos. Os benzodiazepínicos atuam através dos locais de ligação dos benzodiazepínicos micromolares como bloqueadores dos canais de Ca2 + e inibem significativamente a captação de cálcio sensível à despolarização em preparações terminais nervosas de animais. O clordiazepóxido inibe a liberação de acetilcolina nos sinaptossomas do hipocampo de camundongo in vivo. Isto foi encontrado medindo a captação de colina de alta afinidade dependente de sódio in vitro após o pré-tratamento dos camundongos in vivo com clordiazepóxido. Isso pode desempenhar um papel nas propriedades anticonvulsivantes do clordiazepóxido .

Farmacocinética

O clordiazepóxido é um medicamento benzodiazepínico de ação prolongada. A meia-vida do clordiazepóxido é de 5 a 30 horas, mas tem um metabólito benzodiazepínico ativo (desmetildiazepam), que tem meia-vida de 36 a 200 horas. A meia-vida do clordiazepóxido aumenta significativamente em idosos, o que pode resultar em ação prolongada, bem como acúmulo do medicamento durante a administração repetida. A depuração corporal retardada do metabólito ativo de meia-vida longa também ocorre em pessoas com mais de 60 anos de idade, o que prolonga ainda mais os efeitos dos medicamentos com acúmulo adicional após doses repetidas.

Apesar do nome, o clordiazepóxido não é um epóxido ; eles são formados por raízes diferentes.

História

O clordiazepóxido (inicialmente denominado metaminodiazepóxido ) foi o primeiro benzodiazepínico a ser sintetizado em meados da década de 1950. A síntese foi derivada do trabalho em uma classe de corantes, quinazolona-3-óxidos. Foi descoberto por acidente quando, em 1957, testes revelaram que o composto tinha efeitos hipnóticos , ansiolíticos e relaxantes musculares . "A história do desenvolvimento químico do Librium e do Valium foi contada por Sternbach. A serendipidade envolvida na invenção desta classe de compostos foi correspondida pelas tentativas e erros dos farmacologistas na descoberta da atividade tranquilizante dos benzodiazepínicos. A descoberta de Librium em 1957 foi em grande parte devido ao trabalho dedicado e capacidade de observação de um técnico talentoso, Beryl Kappell. Por cerca de sete anos ela vinha rastreando compostos por meio de testes em animais simples para a atividade relaxante muscular ... "Três anos depois, o clordiazepóxido foi comercializado como um medicamento benzodiazepínico terapêutico sob a marca Librium. Após o clordiazepóxido, em 1963 o diazepam chegou ao mercado com a marca Valium - e foi seguido por muitos outros compostos de benzodiazepina nos anos e décadas subsequentes.

Em 1959, era usado por mais de 2.000 médicos e mais de 20.000 pacientes. Foi descrito como "química e clinicamente diferente de qualquer um dos tranquilizantes, energizantes psíquicos ou outras drogas psicoterapêuticas agora disponíveis". Durante os estudos, o clordiazepóxido induziu o relaxamento muscular e um efeito calmante em animais de laboratório, como camundongos, ratos , gatos e cães . O medo e a agressão foram eliminados em doses muito menores do que as necessárias para produzir a hipnose. O clordiazepóxido é semelhante ao fenobarbital nas suas propriedades anticonvulsivantes . No entanto, não tem os efeitos hipnóticos dos barbitúricos . Os testes em animais foram realizados no Zoológico de Boston e no Zoológico de San Diego . Quarenta e dois pacientes hospitalizados por alcoolismo agudo e crônico e várias psicoses e neuroses foram tratados com clordiazepóxido. Na maioria dos pacientes, a ansiedade , a tensão e a excitação motora foram "efetivamente reduzidas". Os resultados mais positivos foram observados entre os pacientes alcoolistas . Foi relatado que úlceras e problemas dermatológicos , ambos envolvendo fatores emocionais, foram reduzidos pelo clordiazepóxido.

Em 1963, foi aprovado o uso do diazepam (Valium), uma versão "simplificada" do clordiazepóxido, principalmente para neutralizar os sintomas de ansiedade. Os problemas relacionados ao sono foram tratados com nitrazepam (Mogadon), introduzido em 1972, temazepam (Restoril), introduzido em 1979, e flurazepam (Dalmane), introduzido em 1975.

Uso recreativo

Em 1963, Carl F. Essig do Addiction Research Center do National Institute of Mental Health declarou que meprobamato , glutetimida , etinamato , etclorvinol , metiprilon e clordiazepóxido como drogas cuja utilidade “dificilmente pode ser questionada”. No entanto, Essig rotulou esses “produtos mais novos” como “drogas do vício”, como os barbitúricos , cujas qualidades de formação de hábito eram mais amplamente conhecidas. Ele mencionou um estudo de 90 dias com clordiazepóxido, que concluiu que a taxa de acidentes automobilísticos entre 68 usuários era 10 vezes maior do que o normal. A dosagem diária dos participantes variou de 5 a 100 miligramas.

O clordiazepóxido é uma droga de uso indevido potencial e é freqüentemente detectado em amostras de urina de usuários de drogas que não receberam a droga.

Status legal

Internacionalmente, o clordiazepóxido é uma droga controlada de Tabela IV sob a Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas .

Toxicidade

Animal

Testes de laboratório avaliando a toxicidade do clordiazepóxido, nitrazepam e diazepam em espermatozóides de camundongos descobriram que o clordiazepóxido produziu toxicidade nos espermatozoides, incluindo anormalidades envolvendo a forma e o tamanho da cabeça do esperma. O nitrazepam, entretanto, causou anormalidades mais profundas do que o clordiazepóxido.

Disponibilidade

O clordiazepóxido está disponível em várias formas farmacêuticas, sozinho ou em combinação com outros medicamentos, em todo o mundo. Em combinação com Clidinium como NORMAXIN-CC e em combinação com diciclomine como NORMAXIN para IBS, e com o antidepressivo Amitriptilina como Limbitrol.

Veja também

Referências

links externos