Potencialização a longo prazo - Long-term potentiation

A potenciação de longo prazo (LTP) é um aumento persistente na força sináptica após a estimulação de alta frequência de uma sinapse química . Os estudos de LTP são frequentemente realizados em fatias do hipocampo , um órgão importante para o aprendizado e a memória. Nesses estudos, os registros elétricos são feitos a partir de células e plotados em um gráfico como este. Este gráfico compara a resposta a estímulos em sinapses que foram submetidas a LTP versus sinapses que não foram submetidas a LTP. As sinapses que passaram por LTP tendem a ter respostas elétricas mais fortes a estímulos do que outras sinapses. O termo potencialização de longo prazo vem do fato de que esse aumento na força sináptica , ou potenciação , dura muito tempo em comparação com outros processos que afetam a força sináptica.

Na neurociência , a potenciação de longo prazo ( LTP ) é um fortalecimento persistente das sinapses com base em padrões recentes de atividade. Esses são padrões de atividade sináptica que produzem um aumento duradouro na transmissão do sinal entre dois neurônios . O oposto de LTP é a depressão de longo prazo , que produz uma diminuição duradoura na força sináptica.

É um dos vários fenômenos subjacentes à plasticidade sináptica , a capacidade das sinapses químicas de mudar sua força. Como as memórias são codificadas pela modificação da força sináptica , a LTP é amplamente considerada um dos principais mecanismos celulares que sustentam o aprendizado e a memória .

A LTP foi descoberta no hipocampo do coelho por Terje Lømo em 1966 e permaneceu como um tema de pesquisa popular desde então. Muitos estudos modernos de LTP buscam entender melhor sua biologia básica, enquanto outros visam traçar uma ligação causal entre LTP e aprendizagem comportamental. Outros ainda tentam desenvolver métodos, farmacológicos ou não, de aumentar a LTP para melhorar o aprendizado e a memória. LTP também é um assunto de pesquisa clínica , por exemplo, nas áreas da doença de Alzheimer e medicina anti - dependência .

História

Teorias iniciais de aprendizagem

O neuroanatomista do século 19, Santiago Ramón y Cajal, propôs que as memórias podem ser armazenadas nas sinapses , as junções entre os neurônios que permitem sua comunicação.

No final do século 19, os cientistas geralmente reconheciam que o número de neurônios no cérebro adulto (cerca de 100 bilhões) não aumentava significativamente com a idade, dando aos neurobiologistas boas razões para acreditar que as memórias geralmente não eram o resultado da produção de novos neurônios. Com essa constatação, surgiu a necessidade de explicar como as memórias podem se formar na ausência de novos neurônios.

O neuroanatomista espanhol Santiago Ramón y Cajal foi um dos primeiros a sugerir um mecanismo de aprendizagem que não exigia a formação de novos neurônios. Em sua Palestra Croonian de 1894 , ele propôs que as memórias poderiam ser formadas pelo fortalecimento das conexões entre os neurônios existentes para melhorar a eficácia de sua comunicação. A teoria Hebbian , introduzida por Donald Hebb em 1949, ecoou as ideias de Ramón y Cajal, propondo ainda que as células podem desenvolver novas conexões ou passar por mudanças metabólicas e sinápticas que aumentam sua capacidade de se comunicar e criar uma rede neural de experiências:

Vamos supor que a persistência ou repetição de uma atividade reverberatória (ou "traço") tende a induzir mudanças celulares duradouras que aumentam sua estabilidade .... Quando um axônio da célula A está próximo o suficiente para excitar uma célula B e repetidamente ou persistentemente participa do disparo, algum processo de crescimento ou mudança metabólica ocorre em uma ou ambas as células, de modo que a eficiência de A, como uma das células disparando B, é aumentada.

Eric Kandel (1964) e associados foram alguns dos primeiros pesquisadores a descobrir a potencialização de longo prazo durante seu trabalho com a lesma do mar Aplysia. Eles tentaram aplicar o condicionamento comportamental a diferentes células da rede neural da lesma. Seus resultados mostraram mudanças na força sináptica e os pesquisadores sugeriram que isso pode ser devido a uma forma básica de aprendizagem que ocorre dentro da lesma.

Embora essas teorias de formação da memória estejam agora bem estabelecidas, elas eram previdentes para o seu tempo: neurocientistas e psicólogos do final do século 19 e início do século 20 não estavam equipados com as técnicas neurofisiológicas necessárias para elucidar os fundamentos biológicos da aprendizagem em animais. Essas habilidades não viriam até a segunda metade do século 20, mais ou menos na mesma época que a descoberta da potencialização de longo prazo.

Descoberta

A LTP foi descoberta pela primeira vez no hipocampo de coelho . Em humanos, o hipocampo está localizado no lobo temporal medial . Esta ilustração da parte inferior do cérebro humano mostra o hipocampo destacado em vermelho. O lobo frontal está no topo da ilustração e o lobo occipital está na parte inferior.

O LTP foi observado pela primeira vez por Terje Lømo em 1966 no laboratório de Per Andersen em Oslo , Noruega . Lá, Lømo conduziu uma série de experimentos neurofisiológicos em coelhos anestesiados para explorar o papel do hipocampo na memória de curto prazo .

Os experimentos de Lømo se concentraram em conexões, ou sinapses, da via perfurante até o giro denteado . Esses experimentos foram realizados estimulando as fibras pré-sinápticas da via perfurante e registrando as respostas de uma coleção de células pós-sinápticas do giro denteado. Como esperado, um único pulso de estimulação elétrica às fibras da via perfurante causou potenciais pós-sinápticos excitatórios (EPSPs) nas células do giro denteado. O que Lømo observou inesperadamente foi que a resposta das células pós-sinápticas a esses estímulos de pulso único poderia ser aumentada por um longo período de tempo se ele primeiro entregasse um trem de alta frequência de estímulos às fibras pré-sinápticas. Quando tal sequência de estímulos foi aplicada, os estímulos de pulso único subsequentes eliciaram EPSPs mais fortes e prolongados na população de células pós-sinápticas. Esse fenômeno, pelo qual um estímulo de alta frequência poderia produzir um aumento de longa duração na resposta das células pós-sinápticas a estímulos de pulso único subsequentes, foi inicialmente chamado de "potenciação de longa duração".

Timothy Bliss , que se juntou ao laboratório Andersen em 1968, colaborou com Lømo e em 1973 os dois publicaram a primeira caracterização da potenciação de longa duração no hipocampo de coelho . Bliss e Tony Gardner-Medwin publicaram um relatório semelhante de potenciação de longa duração no animal acordado, que apareceu na mesma edição do relatório Bliss e Lømo. Em 1975, Douglas e Goddard propuseram "potenciação de longo prazo" como um novo nome para o fenômeno de potenciação de longa duração. Andersen sugeriu que os autores escolheram "potenciação de longo prazo" talvez por causa de sua sigla facilmente pronunciada, "LTP".

Modelos e teoria

Uma sinapse é estimulada repetidamente.
Mais receptores dendríticos.
Mais neurotransmissores.
Uma ligação mais forte entre os neurônios.

O mecanismo físico e biológico da LTP ainda não é conhecido, mas alguns modelos bem-sucedidos foram desenvolvidos. [1] Estudos de espinhas dendríticas , estruturas salientes em dendritos que fisicamente crescem e retraem ao longo de minutos ou horas, sugeriram uma relação entre a resistência elétrica da coluna e a força efetiva da sinapse, devido à sua relação com transientes de cálcio intracelular . Modelos matemáticos como a Teoria BCM , que depende também do cálcio intracelular em relação às portas de voltagem do receptor NMDA , foram desenvolvidos desde a década de 1980 e modificam o modelo de aprendizagem Hebbian tradicional a priori com justificativa biológica e experimental. Ainda outros propuseram reorganizar ou sincronizar a relação entre a regulação do receptor, LTP e força sináptica.

Tipos

Desde sua descoberta original no hipocampo do coelho, a LTP foi observada em uma variedade de outras estruturas neurais, incluindo o córtex cerebral , cerebelo , amígdala e muitas outras. Robert Malenka, um proeminente pesquisador LTP, sugeriu que LTP pode até ocorrer em todas as sinapses excitatórias no cérebro de mamíferos.

Diferentes áreas do cérebro exibem diferentes formas de LTP. O tipo específico de LTP exibido entre os neurônios depende de vários fatores. Um desses fatores é a idade do organismo quando a LTP é observada. Por exemplo, os mecanismos moleculares da LTP no hipocampo imaturo diferem daqueles mecanismos que estão na base da LTP do hipocampo adulto. As vias de sinalização usadas por uma célula particular também contribuem para o tipo específico de LTP presente. Por exemplo, alguns tipos de LTP hipocampal dependem do receptor NMDA , outros podem depender do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR), enquanto outros ainda dependem de outra molécula. A variedade de vias de sinalização que contribuem para a LTP e a ampla distribuição dessas várias vias no cérebro são razões pelas quais o tipo de LTP exibido entre os neurônios depende apenas em parte da localização anatômica em que a LTP é observada. Por exemplo, a LTP na via colateral de Schaffer do hipocampo é dependente do receptor NMDA - isso foi comprovado pela aplicação de AP5 , um antagonista do receptor NMDA, que evitou a LTP nessa via. Por outro lado, LTP na via da fibra musgosa é independente do receptor NMDA, embora ambas as vias sejam no hipocampo.

A atividade pré e pós-sináptica necessária para induzir a LTP são outros critérios pelos quais a LTP é classificada. Em termos gerais, isso permite a classificação de LTP em mecanismos Hebbian, não Hebbian e anti-Hebbian. Tomando emprestado seu nome do postulado de Hebb , resumido pela máxima de que "células que disparam juntas se conectam ", o Hebbian LTP requer despolarização pré e pós-sináptica simultânea para sua indução. LTP não hebbiano é um tipo de LTP que não requer despolarização simultânea de células pré e pós-sinápticas; um exemplo disso ocorre na via hipocampal de fibra musgosa. Um caso especial de LTP não-Hebbian, LTP anti-Hebbian explicitamente requer despolarização pré-sináptica simultânea e hiperpolarização pós-sináptica relativa para sua indução.

Devido à sua organização previsível e LTP prontamente induzível, o hipocampo CA1 tornou-se o local prototípico do estudo de LTP em mamíferos. Em particular, LTP dependente do receptor NMDA no hipocampo CA1 adulto é o tipo de LTP mais amplamente estudado e, portanto, é o foco deste artigo.

Propriedades

O LTP dependente do receptor NMDA exibe várias propriedades, incluindo especificidade de entrada, associatividade, cooperatividade e persistência.

Especificidade de entrada
Uma vez induzida, a LTP em uma sinapse não se espalha para outras sinapses; em vez disso, o LTP é específico de entrada . A potenciação de longo prazo só é propagada para essas sinapses de acordo com as regras de associatividade e cooperatividade. No entanto, a especificidade de entrada do LTP pode ser incompleta em curtas distâncias. Um modelo para explicar a especificidade de entrada de LTP foi apresentado por Frey e Morris em 1997 e é chamado de marcação sináptica e hipótese de captura .
Associatividade
A associatividade refere-se à observação de que quando a estimulação fraca de uma única via é insuficiente para a indução de LTP, a estimulação forte simultânea de outra via induzirá LTP em ambas as vias.
Cooperatividade
A LTP pode ser induzida por forte estimulação tetânica de um único caminho para uma sinapse ou cooperativamente por meio da estimulação mais fraca de muitos. Quando uma via para uma sinapse é estimulada fracamente, ela produz despolarização pós-sináptica insuficiente para induzir LTP. Em contraste, quando estímulos fracos são aplicados a muitas vias que convergem em um único pedaço de membrana pós-sináptica, as despolarizações pós-sinápticas individuais geradas podem despolarizar coletivamente a célula pós-sináptica o suficiente para induzir LTP cooperativamente. A marcação sináptica, discutida posteriormente, pode ser um mecanismo comum subjacente à associatividade e cooperatividade. Bruce McNaughton argumenta que qualquer diferença entre associatividade e cooperatividade é estritamente semântica. Experimentos realizados estimulando uma série de espinhas dendríticas individuais, mostraram que a cooperatividade sináptica por apenas duas espinhas dendríticas adjacentes evita a depressão de longo prazo (LTD) permitindo apenas LTP.
Persistência
A LTP é persistente , durando de vários minutos a muitos meses, e é essa persistência que separa a LTP de outras formas de plasticidade sináptica .

Fase inicial

A fase inicial da LTP, um modelo do qual é mostrado aqui, é independente da síntese de proteínas.
A proteína quinase II dependente de Ca 2+ / calmodulina (CaMKII) parece ser um mediador importante da fase inicial independente da síntese de proteínas da LTP.

Manutenção

Enquanto a indução envolve a ativação transitória de CaMKII e PKC , a manutenção de E-LTP (LTP de forma precoce) é caracterizada por sua ativação persistente . Durante esta fase, a PKMz ( Protein quinase Mζ ), que não tem dependência do cálcio, torna-se autonomamente ativa. Consequentemente, eles são capazes de realizar os eventos de fosforilação que fundamentam a expressão de E-LTP.

Expressão

A fosforilação é uma reação química na qual um pequeno grupo fosfato é adicionado a outra molécula para alterar a atividade dessa molécula. CaMKII e PKC autonomamente ativos usam fosforilação para realizar os dois principais mecanismos subjacentes à expressão de E-LTP. Primeiro, e mais importante, eles fosforilam os receptores AMPA existentes para aumentar sua atividade. Em segundo lugar, eles medeiam ou modulam a inserção de receptores AMPA adicionais na membrana pós-sináptica. É importante ressaltar que a entrega de receptores AMPA para a sinapse durante E-LTP é independente da síntese de proteínas . Isso é obtido por ter um pool não sináptico de receptores AMPA adjacentes à membrana pós-sináptica. Quando o estímulo indutor de LTP apropriado chega, os receptores AMPA não sinápticos são rapidamente trafegados para a membrana pós-sináptica sob a influência de proteínas quinases. Como mencionado anteriormente, os receptores AMPA são os receptores de glutamato mais abundantes no cérebro e medeiam a maior parte de sua atividade excitatória. Ao aumentar a eficiência e o número de receptores AMPA na sinapse, estímulos excitatórios futuros geram respostas pós-sinápticas maiores.

Embora o modelo de E-LTP acima descreva mecanismos totalmente pós-sinápticos para indução, manutenção e expressão, um componente adicional de expressão pode ocorrer pré-sináptico. Uma hipótese dessa facilitação pré-sináptica é que a atividade CaMKII persistente na célula pós-sináptica durante a E-LTP pode levar à síntese de um "mensageiro retrógrado", discutido posteriormente. De acordo com essa hipótese, o mensageiro recém-sintetizado viaja pela fenda sináptica da célula pós-sináptica à pré-sináptica, levando a uma cadeia de eventos que facilita a resposta pré-sináptica aos estímulos subsequentes. Esses eventos podem incluir um aumento no número de vesículas do neurotransmissor, probabilidade de liberação da vesícula ou ambos. Além do mensageiro retrógrado subjacente à expressão pré-sináptica na LTP inicial , o mensageiro retrógrado também pode desempenhar um papel na expressão da LTP tardia.

Fase tardia

Acredita-se que as fases inicial e tardia da LTP se comuniquem por meio da quinase regulada por sinal extracelular (ERK).

O LTP tardio (L-LTP) é a extensão natural do E-LTP. Ao contrário do E-LTP, que é independente da síntese de proteínas, o L-LTP requer a transcrição de genes e a síntese de proteínas na célula pós-sináptica. Existem duas fases de L-LTP: a primeira depende da síntese de proteínas, enquanto a segunda depende da transcrição do gene e da síntese de proteínas. Essas fases são ocasionalmente chamadas de LTP2 e LTP3, respectivamente, com E-LTP referido como LTP1 nesta nomenclatura.

Indução

A LTP tardia é induzida por mudanças na expressão gênica e na síntese de proteínas provocadas pela ativação persistente de proteínas quinases ativadas durante a E-LTP, como a MAPK. Na verdade, MAPK - especificamente a subfamília da quinase regulada por sinal extracelular (ERK) das MAPKs - pode ser o elo molecular entre E-LTP e L-LTP, uma vez que muitas cascatas de sinalização envolvidas em E-LTP, incluindo CaMKII e PKC, podem convergir no ERK. Pesquisas recentes mostraram que a indução de L-LTP pode depender de eventos moleculares coincidentes, a saber, ativação de PKA e influxo de cálcio, que convergem em CRTC1 (TORC1), um potente coativador transcricional para a proteína de ligação ao elemento de resposta de cAMP (CREB). Esse requisito de coincidência molecular explica perfeitamente a natureza associativa da LTP e, presumivelmente, a do aprendizado.

Manutenção

Após a ativação, ERK pode fosforilar uma série de moléculas citoplasmáticas e nucleares que, em última análise, resultam na síntese de proteínas e alterações morfológicas observadas em L-LTP. Essas moléculas citoplasmáticas e nucleares podem incluir fatores de transcrição como CREB. Mudanças mediadas por ERK na atividade do fator de transcrição podem desencadear a síntese de proteínas que fundamentam a manutenção de L-LTP. Uma dessas moléculas pode ser a proteína quinase M + (PKM +), uma quinase persistentemente ativa cuja síntese aumenta após a indução de LTP. PKMζ é uma isoforma atípica de PKC que não possui uma subunidade regulatória e, portanto, permanece constitutivamente ativa. Ao contrário de outras quinases que medeiam LTP, PKMζ é ativo não apenas nos primeiros 30 minutos após a indução LTP; em vez disso, PKMζ torna-se um requisito para manutenção LTP apenas durante a fase final do LTP. PKMζ, portanto, parece importante para a persistência da memória e seria de se esperar que fosse importante na manutenção da memória de longo prazo . De fato, a administração de um inibidor de PKMζ no hipocampo do rato resulta em amnésia retrógrada com memória de curto prazo intacta ; PKMζ não desempenha um papel no estabelecimento da memória de curto prazo. Recentemente, foi demonstrado que PKMζ é a base da manutenção de L-LTP, direcionando o tráfego e a reorganização de proteínas na estrutura sináptica que fundamenta a expressão de L-LTP. Ainda mais recentemente, camundongos transgênicos sem PKMζ demonstram LTP normal, questionando a necessidade de PKMζ.

A estabilização de longo prazo das alterações sinápticas também é determinada por um aumento paralelo de estruturas pré e pós-sinápticas, como botão axonal , coluna dendrítica e densidade pós - sináptica . No nível molecular, um aumento das proteínas de andaime pós-sináptico PSD-95 e Homer1c foi mostrado para se correlacionar com a estabilização do alargamento sináptico.

Expressão

As identidades de apenas algumas proteínas sintetizadas durante o L-LTP são conhecidas. Independentemente de suas identidades, acredita-se que contribuam para o aumento do número da coluna dendrítica , área de superfície e sensibilidade pós-sináptica ao neurotransmissor associado à expressão de L-LTP. O último pode ser provocado em parte pela síntese aumentada de receptores AMPA durante L-LTP. A LTP tardia também está associada à síntese pré-sináptica de sinaptotagmina e a um aumento no número de vesículas sinápticas , sugerindo que a L-LTP induz a síntese de proteínas não apenas nas células pós-sinápticas, mas também nas células pré-sinápticas. Como mencionado anteriormente, para que a indução pós-sináptica de LTP resulte na síntese de proteínas pré-sináptica, deve haver comunicação da célula pós-sináptica para a pré-sináptica. Isso pode ocorrer por meio da síntese de um mensageiro retrógrado, discutido posteriormente.

Mesmo em estudos restritos a eventos pós-sinápticos, os pesquisadores não determinaram a localização da síntese de proteínas que está por trás da L-LTP. Especificamente, não está claro se a síntese de proteínas ocorre no corpo celular pós-sináptico ou em seus dendritos . Apesar de ter observado ribossomos (os principais componentes da maquinaria de síntese de proteínas) em dendritos já na década de 1960, a sabedoria predominante era de que o corpo celular era o local predominante de síntese de proteínas nos neurônios. Esse raciocínio não foi seriamente contestado até a década de 1980, quando os pesquisadores relataram ter observado a síntese de proteínas em dendritos cuja conexão com seu corpo celular havia sido cortada. Mais recentemente, os investigadores demonstraram que este tipo de síntese local de proteínas é necessária para alguns tipos de LTP.

Uma razão para a popularidade da hipótese da síntese de proteína local é que ela fornece um possível mecanismo para a especificidade associada à LTP. Especificamente, se de fato a síntese protéica local estiver por trás da L-LTP, apenas as espinhas dendríticas que recebem estímulos indutores de LTP sofrerão LTP; a potenciação não será propagada para sinapses adjacentes. Em contraste, a síntese global de proteínas que ocorre no corpo celular requer que as proteínas sejam enviadas para todas as áreas da célula, incluindo sinapses que não receberam estímulos indutores de LTP. Enquanto a síntese local de proteínas fornece um mecanismo para a especificidade, a síntese global de proteínas parece comprometê-la diretamente. No entanto, como discutido mais tarde, a hipótese de marcação sináptica reconcilia com sucesso a síntese de proteína global, especificidade de sinapse e associatividade.

Sinalização retrógrada

A sinalização retrógrada é uma hipótese que tenta explicar que, embora a LTP seja induzida e expressa pós-sinapticamente, algumas evidências sugerem que ela também é expressa pré-sinapticamente. A hipótese recebe esse nome porque a transmissão sináptica normal é direcional e prossegue da célula pré-sináptica para a pós-sináptica. Para que a indução ocorra pós-sináptica e seja parcialmente expressa pré-sináptica, uma mensagem deve viajar da célula pós-sináptica para a célula pré-sináptica em uma direção retrógrada (reversa). Uma vez lá, a mensagem presumivelmente inicia uma cascata de eventos que leva a um componente pré-sináptico de expressão, como o aumento da probabilidade de liberação de vesículas do neurotransmissor .

A sinalização retrógrada é atualmente um assunto controverso, pois alguns pesquisadores não acreditam que a célula pré-sináptica contribua para a expressão de LTP. Mesmo entre os proponentes da hipótese, há controvérsia sobre a identidade do mensageiro. Os primeiros pensamentos se concentraram no óxido nítrico , enquanto as evidências mais recentes apontam para as proteínas de adesão celular.

Etiquetagem sináptica

Antes que a hipótese da síntese de proteína local ganhasse suporte significativo, havia um consenso geral de que a síntese de proteína subjacente ao L-LTP ocorria no corpo celular. Além disso, pensava-se que os produtos desta síntese eram enviados por toda a célula de uma maneira não específica. Assim, tornou-se necessário explicar como a síntese de proteínas poderia ocorrer no corpo celular sem comprometer a especificidade de entrada do LTP. A hipótese de marcação sináptica tenta resolver o difícil problema da célula de sintetizar proteínas no corpo celular, mas garantindo que elas só alcancem as sinapses que receberam estímulos indutores de LTP.

A hipótese de marcação sináptica propõe que uma "marcação sináptica" seja sintetizada em sinapses que receberam estímulos indutores de LTP, e que esta marcação sináptica pode servir para capturar proteínas relacionadas à plasticidade enviadas por toda a célula do corpo celular. Estudos de LTP no caracol marinho Aplysia californica implicaram a marcação sináptica como um mecanismo para a especificidade de entrada de LTP. Há algumas evidências de que, dadas duas sinapses amplamente separadas, um estímulo indutor de LTP em uma sinapse conduz várias cascatas de sinalização (descritas anteriormente) que iniciam a expressão gênica no núcleo da célula. Na mesma sinapse (mas não a sinapse não estimulada), a síntese de proteína local cria uma etiqueta sináptica de curta duração (menos de três horas). Os produtos da expressão gênica são enviados globalmente por toda a célula, mas são apenas capturados por sinapses que expressam a marca sináptica. Assim, apenas a sinapse que recebe estímulos indutores de LTP é potencializada, demonstrando a especificidade de entrada de LTP.

A hipótese da etiqueta sináptica também pode ser responsável pela associatividade e cooperatividade do LTP. A associatividade ( ver Propriedades ) é observada quando uma sinapse é excitada com a estimulação indutora de LTP, enquanto uma sinapse separada é apenas fracamente estimulada. Enquanto se pode esperar que apenas a sinapse fortemente estimulada sofra LTP (uma vez que a estimulação fraca por si só é insuficiente para induzir LTP em qualquer sinapse), ambas as sinapses irão de fato sofrer LTP. Embora estímulos fracos sejam incapazes de induzir a síntese de proteínas no corpo celular, eles podem solicitar a síntese de uma etiqueta sináptica. A forte estimulação simultânea de uma via separada, capaz de induzir a síntese de proteínas do corpo celular, pode então estimular a produção de proteínas relacionadas à plasticidade, que são enviadas para toda a célula. Com ambas as sinapses expressando a etiqueta sináptica, ambas capturariam os produtos proteicos resultando na expressão de LTP nas vias fortemente estimuladas e fracamente estimuladas.

Cooperatividade é observada quando duas sinapses são ativadas por estímulos fracos incapazes de induzir LTP quando estimulados individualmente. Mas, após estimulação fraca simultânea, ambas as sinapses são submetidas a LTP de forma cooperativa. A marcação sináptica não explica como múltiplos estímulos fracos podem resultar em um estímulo coletivo suficiente para induzir LTP (isso é explicado pela soma pós-sináptica de EPSPs descrita anteriormente). Em vez disso, a marcação sináptica explica a capacidade das sinapses fracamente estimuladas, nenhuma das quais é capaz de gerar LTP de forma independente, para receber os produtos da síntese de proteínas iniciada coletivamente. Como antes, isso pode ser realizado através da síntese de uma etiqueta sináptica local após estimulação sináptica fraca.

Modulação

Moduladores propostos de LTP
Modulador Alvo
receptor β-adrenérgico cAMP, amplificação de MAPK
Óxido nítrico sintase Guanilil ciclase, PKG, NMDAR
Receptor de dopamina cAMP, amplificação de MAPK
Receptor metabotrópico de glutamato PKC, amplificação de MAPK

Conforme descrito anteriormente, as moléculas subjacentes à LTP podem ser classificadas como mediadores ou moduladores. Um mediador de LTP é uma molécula, como o receptor NMDA ou cálcio, cuja presença e atividade são necessárias para gerar LTP em quase todas as condições. Por outro lado, um modulador é uma molécula que pode alterar LTP, mas não é essencial para sua geração ou expressão.

Além das vias de sinalização descritas acima, o LTP do hipocampo pode ser alterado por uma variedade de moduladores. Por exemplo, o hormônio esteróide estradiol pode aumentar a LTP ao direcionar a fosforilação de CREB e o subsequente crescimento da coluna dendrítica . Além disso, os agonistas dos receptores β-adrenérgicos , como a norepinefrina, podem alterar a fase tardia da LTP dependente da síntese de proteínas. A atividade da óxido nítrico sintase também pode resultar na ativação subsequente da guanilil ciclase e da PKG. Da mesma forma, a ativação de receptores de dopamina pode aumentar LTP através da via de sinalização cAMP / PKA.

Relação com a memória comportamental

Embora a potencialização de sinapses a longo prazo em cultura de células pareça fornecer um substrato elegante para o aprendizado e a memória, a contribuição do LTP para o aprendizado comportamental - isto é, aprendizado no nível de todo o organismo - não pode ser simplesmente extrapolado a partir de estudos in vitro . Por essa razão, um esforço considerável tem sido dedicado a estabelecer se a LTP é um requisito para o aprendizado e a memória em animais vivos. Por causa disso, a LTP também desempenha um papel crucial no processamento do medo .

Memória espacial

A tarefa do labirinto de água de Morris foi usada para demonstrar a necessidade de receptores NMDA no estabelecimento de memórias espaciais .

Em 1986, Richard Morris forneceu algumas das primeiras evidências de que a LTP era de fato necessária para a formação de memórias in vivo . Ele testou a memória espacial de ratos modificando farmacologicamente seu hipocampo, uma estrutura cerebral cujo papel no aprendizado espacial está bem estabelecido. Os ratos foram treinados no labirinto aquático de Morris , uma tarefa de memória espacial em que os ratos nadam em uma piscina de água turva até localizar a plataforma escondida sob sua superfície. Durante este exercício, espera-se que ratos normais associem a localização da plataforma oculta com pistas salientes colocadas em posições específicas ao redor da circunferência do labirinto. Após o treinamento, um grupo de ratos teve seus hipocampos banhados no bloqueador do receptor NMDA APV , enquanto o outro grupo serviu de controle . Ambos os grupos foram então submetidos à tarefa de memória espacial do labirinto de água. Os ratos do grupo de controle foram capazes de localizar a plataforma e escapar da piscina, enquanto o desempenho dos ratos tratados com APV foi significativamente prejudicado. Além disso, quando fatias do hipocampo foram retiradas de ambos os grupos, a LTP foi facilmente induzida nos controles, mas não pôde ser induzida nos cérebros de ratos tratados com APV. Isso forneceu evidências iniciais de que o receptor NMDA - e, por extensão, LTP - era necessário para pelo menos alguns tipos de aprendizagem e memória.

Da mesma forma, Susumu Tonegawa demonstrou em 1996 que a área CA1 do hipocampo é crucial para a formação de memórias espaciais em ratos vivos. As chamadas células de lugar localizadas nesta região tornam-se ativas apenas quando o rato está em um local específico - chamado de campo de lugar - no ambiente. Como esses campos de lugar estão distribuídos por todo o ambiente, uma interpretação é que grupos de células de lugar formam mapas no hipocampo. A precisão desses mapas determina quão bem um rato aprende sobre seu ambiente e, portanto, quão bem ele pode navegar nele. Tonegawa descobriu que ao prejudicar o receptor NMDA, especificamente removendo geneticamente a subunidade NR1 na região CA1, os campos de local gerados eram substancialmente menos específicos do que os dos controles. Ou seja, os ratos produziram mapas espaciais defeituosos quando seus receptores NMDA foram prejudicados. Como esperado, esses ratos tiveram um desempenho muito fraco em tarefas espaciais em comparação com os controles, apoiando ainda mais o papel da LTP na aprendizagem espacial.

A atividade aprimorada do receptor NMDA no hipocampo também demonstrou produzir LTP aprimorada e uma melhoria geral no aprendizado espacial. Em 1999, Tang et al . produziu uma linha de camundongos com função do receptor NMDA aprimorada pela superexpressão da subunidade NR2B no hipocampo. Os ratos inteligentes resultantes, apelidados de "ratos Doogie" em homenagem ao médico prodigioso Doogie Howser , tinham LTP maior e se destacavam em tarefas de aprendizagem espacial, reforçando a importância do LTP na formação de memórias dependentes do hipocampo.

Evitação inibitória

Em 2006, Jonathan Whitlock e colegas relataram uma série de experimentos que forneceram talvez a evidência mais forte do papel do LTP na memória comportamental, argumentando que, para concluir que o LTP está na base da aprendizagem comportamental, os dois processos devem imitar e obstruir um ao outro. Empregando um paradigma de aprendizagem de evitação inibitória, os pesquisadores treinaram ratos em um aparelho de duas câmaras com câmaras claras e escuras, sendo que a última foi equipada com um dispositivo que aplicou um choque na pata do rato na entrada. Uma análise das sinapses CA1 do hipocampo revelou que o treinamento de esquiva inibitória induziu a fosforilação do receptor AMPA in vivo do mesmo tipo que a observada em LTP in vitro ; isto é, o treinamento de esquiva inibitória imitou LTP. Além disso, as sinapses potencializadas durante o treinamento não poderiam ser potencializadas por manipulações experimentais que, de outra forma, teriam induzido LTP; isto é, o treinamento de esquiva inibitória obstruiu a LTP. Em resposta ao artigo, Timothy Bliss e colegas observaram que esses experimentos e outros relacionados "avançam substancialmente a defesa da LTP como mecanismo neural para a memória".

Significado clínico

O papel da LTP na doença é menos claro do que seu papel nos mecanismos básicos de plasticidade sináptica . No entanto, as alterações na LTP podem contribuir para uma série de doenças neurológicas , incluindo depressão , doença de Parkinson , epilepsia e dor neuropática . A LTP prejudicada também pode ter um papel na doença de Alzheimer e no vício em drogas .

doença de Alzheimer

O processamento incorreto da proteína precursora de amiloide (APP) na doença de Alzheimer interrompe a LTP e acredita-se que leve ao declínio cognitivo precoce em indivíduos com a doença.

LTP tem recebido muita atenção entre aqueles que estudam a doença de Alzheimer (DA), uma doença neurodegenerativa que causa declínio cognitivo acentuado e demência . Muito dessa deterioração ocorre em associação com mudanças degenerativas no hipocampo e outras estruturas do lobo temporal medial . Por causa do papel bem estabelecido do hipocampo na LTP, alguns sugeriram que o declínio cognitivo visto em indivíduos com DA pode resultar de LTP prejudicada.

Em uma revisão da literatura em 2003, Rowan et al. propôs um modelo de como o LTP pode ser afetado na DA. A DA parece resultar, pelo menos em parte, do processamento incorreto da proteína precursora da amilóide (APP). O resultado desse processamento anormal é o acúmulo de fragmentos dessa proteína, denominada β amilóide (Aβ). Aβ existe em ambas as formas solúveis e fibrilares. O processamento incorreto de APP resulta no acúmulo de Aβ solúvel que, de acordo com a hipótese de Rowan, prejudica a LTP do hipocampo e pode levar ao declínio cognitivo observado no início da DA.

AD também pode prejudicar LTP por meio de mecanismos distintos de Aβ. Por exemplo, um estudo demonstrou que a enzima PKMζ se acumula em emaranhados neurofibrilares , que são um marcador patológico de DA. PKMζ é uma enzima de importância crítica na manutenção da LTP tardia .

Dependência de drogas

A pesquisa no campo da medicina anti-dependência também recentemente voltou seu foco para a LTP, devido à hipótese de que a dependência química representa uma forma poderosa de aprendizagem e memória. O vício é um fenômeno neurocomportamental complexo que envolve várias partes do cérebro, como a área tegmental ventral (VTA) e o núcleo accumbens (NAc). Estudos têm demonstrado que as sinapses VTA e NAc são capazes de sofrer LTP e que esta LTP pode ser responsável pelos comportamentos que caracterizam o vício.

Veja também

Referências

Leitura adicional

  • Bliss T, Collingridge G, Morris R (2004). Potenciação de longo prazo: aprimorando a neurociência por 30 anos . Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-853030-5.

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