Antígeno associado à função linfocitária 1 - Lymphocyte function-associated antigen 1

O antígeno 1 associado à função linfocitária ( LFA-1 ) é uma integrina encontrada em linfócitos e outros leucócitos. O LFA-1 desempenha um papel fundamental na emigração, que é o processo pelo qual os leucócitos deixam a corrente sanguínea para entrar nos tecidos. O LFA-1 também medeia a parada firme de leucócitos. Além disso, o LFA-1 está envolvido no processo de morte mediada por células T citotóxicas , bem como morte mediada por anticorpos por granulócitos e monócitos. Em 2007, LFA-1 tinha 6 ligantes conhecidos: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 e JAM-A. Recentemente, foi demonstrado que as interações LFA-1 / ICAM-1 estimulam as vias de sinalização que influenciam a diferenciação das células T. O LFA-1 pertence à superfamília das integrinas de moléculas de adesão.

Estrutura

LFA-1 é uma glicoproteína heterodimérica com subunidades não covalentemente ligadas. O LFA-1 tem duas subunidades designadas como subunidade alfa e subunidade beta. A subunidade alfa foi denominada aL em 1983. A subunidade alfa é denominada CD11a ; e a subunidade beta, exclusiva dos leucócitos, é beta-2 ou CD18 . O sítio de ligação ICAM está na subunidade alfa. A região de ligação geral da subunidade alfa é o domínio I. Devido à presença de um sítio de cátion divalente no domínio I, o sítio de ligação específico é frequentemente referido como sítio de adesão dependente de íons metálicos (MIDAS).

Ativação

Em um estado inativo, o LFA-1 permanece em uma conformação dobrada e tem uma baixa afinidade para a ligação de ICAM. Esta conformação curvada oculta o MIDAS. As quimiocinas estimulam o processo de ativação do LFA-1. O processo de ativação começa com a ativação de Rap1 , uma proteína g intracelular. Rap1 ajuda a quebrar a restrição entre as subunidades alfa e beta do LFA-1. Isso induz uma conformação estendida intermediária. A mudança conformacional estimula o recrutamento de proteínas para formar um complexo de ativação. O complexo de ativação desestabiliza ainda mais as subunidades alfa e beta. As quimiocinas também estimulam um domínio semelhante ao I na subunidade beta, que faz com que o local MIDAS na subunidade beta se ligue ao glutamato no domínio I da subunidade alfa. Este processo de ligação faz com que a subunidade beta abaixe a hélice alfa 7 do domínio I, expondo e abrindo o local MIDAS na subunidade alfa para ligação. Isso faz com que o LFA-1 passe por uma mudança conformacional para a conformação totalmente estendida. O processo de ativação do LFA-1 é conhecido como sinalização de dentro para fora, que faz com que o LFA-1 mude de baixa afinidade para alta afinidade, abrindo o local de ligação ao ligante.

Descoberta

A descoberta precoce de moléculas de adesão celular envolveu o uso de anticorpos monoclonais para inibir os processos de adesão celular. O antígeno que se ligou aos anticorpos monoclonais foi identificado como uma molécula importante nos processos de reconhecimento celular. Esses experimentos renderam o nome de proteína “integrina” como uma descrição do papel integral das proteínas nos processos de adesão celular e na associação transmembrana entre a matriz extracelular e o citoesqueleto. LFA-1, uma integrina leucocitária, foi descoberta pela primeira vez por Timothy Springer em camundongos na década de 1980.

Deficiência de adesão de leucócitos (LAD)

A deficiência de adesão de leucócitos é uma imunodeficiência causada pela ausência de proteínas de superfície de adesão chave, incluindo LFA-1. LAD é um defeito genético causado por genes autossômicos recessivos. A deficiência causa migração ineficaz e fagocitose para leucócitos impactados. Os pacientes com LAD também apresentam neutrófilos com funcionamento insuficiente. LAD1 , um subtipo de LAD, é causado pela falta de integrinas que contêm a subunidade beta, incluindo LFA-1. LAD1 é caracterizada por infecção bacteriana recorrente, separação tardia (> 30 dias) do cordão umbilical, cicatrização ineficaz de feridas e formação de pus e granulocitose. LAD1 é causada pela baixa expressão de CD11 e CD18. CD18 é encontrado no cromossomo 21 e CD11 é encontrado no cromossomo 16.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos