MFN2 - MFN2
A mitofusina-2 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene MFN2 . As mitofusinas são GTPases incorporadas na membrana externa da mitocôndria. Em mamíferos, MFN1 e MFN2 são essenciais para a fusão mitocondrial . Além dos mitofusins, OPA1 regula a fusão da membrana mitocondrial interna, e Drp1 é responsável pela cisão mitocondrial.
A mitofusina-2 (MFN2) é uma proteína da membrana mitocondrial que desempenha um papel central na regulação da fusão mitocondrial e do metabolismo celular. Mais especificamente, MFN2 é uma GTPase semelhante a dinamina incorporada na membrana mitocondrial externa (OMM) que, por sua vez, afeta a dinâmica, distribuição, controle de qualidade e função mitocondrial.
Além do MFN2, OPA1 regula a fusão da membrana mitocondrial interna, MFN1 é um mediador de fusão mitocondrial e Drp1 é responsável pela cisão mitocondrial.
Estrutura
A proteína mitofusina-2 humana contém 757 resíduos de aminoácidos . O MFN2 compreende um grande domínio GTPase citosólico no N-terminal, seguido por um domínio de repetição de heptade coiled-coil (HR1), uma região rica em prolina (PR), dois domínios transmembrana (TM) sequenciais cruzando o OMM e um segundo domínio de repetição heptólica citosólica (HR2) no C-terminal. A microscopia eletrônica (EM) demonstrou que o MFN2 se acumula nas regiões de contato entre as mitocôndrias adjacentes, apoiando seu papel na fusão mitocondrial. Estudos seminais revelaram que ambos, MFN1 e MFN2 que se estendem do OMM de duas mitocôndrias opostas, interagem fisicamente em trans, pela formação de dímeros antiparalelos entre seus domínios HR2.
Função
Um estudo in vivo crucial revelou que o MFN2 é essencial para o desenvolvimento embrionário, portanto, a deleção de MFN2 em camundongos é letal durante o meio da gestação. A inativação dos alelos MFN2 após a placentação também revelou que a ablação de MFN2 prejudica gravemente o desenvolvimento do cerebelo. Também foi descrito que os MFN2 estão por toda parte e apresentam diferentes níveis de expressão entre os tecidos, sendo o MFN2 amplamente predominante no cérebro, por isso uma das razões pelas quais sua ablação induz alterações específicas do cerebelo.
Fusão e fissão mitocondrial
MFN2 é uma proteína da membrana mitocondrial que participa da fusão mitocondrial e contribui para a manutenção e operação da rede mitocondrial. As mitocôndrias funcionam como uma rede dinâmica em constante fusão e fissão . O equilíbrio entre fusão e fissão é importante para manter a integridade das mitocôndrias e facilita a mistura das membranas e a troca de DNA entre as mitocôndrias. MFN1 e MFN2 medeiam a fusão da membrana externa, OPA1 está envolvido na fusão da membrana interna e DRP1 é responsável pela fissão mitocondrial.
A fusão mitocondrial é única porque envolve duas membranas: a OMM e a membrana mitocondrial interna (IMM), que deve ser reorganizada de forma coordenada para manter a integridade da organela . Estudos recentes mostraram que as células com deficiência de MFN2 exibem uma morfologia mitocondrial aberrante, com uma fragmentação clara da rede.
A fusão mitocondrial é essencial para o desenvolvimento embrionário. Camundongos knockout para MFN1 ou MFN2 têm déficits de fusão e morrem no meio da gestação. Camundongos knockout para MFN2 morrem no dia embrionário 11,5 devido a um defeito na camada de células gigantes da placenta. A fusão mitocondrial também é importante para o transporte mitocondrial e localização em processos neuronais. Camundongos knockout para MFN2 condicional apresentam degeneração nas células de Purkinje do cerebelo, bem como mitocôndrias localizadas inadequadamente nos dendritos. O MFN2 também está associado ao complexo MIRO-Milton, que liga a mitocôndria ao motor da cinesina .
Contatos ER-mitocôndria
MFN2 também foi sugerido como um regulador chave da contiguidade ER-mitocôndria, embora sua função exata nesta interorganela ainda permaneça desconhecida. Observou-se que pequenas frações de MFN2 estão localizadas nas membranas ER, particularmente nas chamadas membranas associadas à mitocôndria (MAM). Vários processos que ocorrem no MAM, como a formação de autofagossomos, foram considerados modulados pela presença de MFN2.
Transporte axonal de mitocôndrias
O MFN2 foi proposto como essencial para o transporte de mitocôndrias ao longo dos axônios, estando envolvido em sua fixação aos microtúbulos por meio da interação com as duas principais proteínas motoras Miro e Milton.
Outras vias intracelulares, como progressão do ciclo celular, manutenção da bioenergética mitocondrial, apoptose e autofagia, demonstraram ser moduladas por MFN2.
Significado clínico
A importância de uma morfologia mitocondrial regulada na fisiologia celular torna imediatamente claro o impacto potencial do MFN2 no início / progressão de diferentes condições patológicas.
Doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A)
A doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A) é causada por mutações no gene MFN2 . As mutações em MFN2 estão ligadas a distúrbios neurológicos caracterizados por um amplo fenótipo clínico que envolve o sistema nervoso central e periférico . O comprometimento do primeiro é mais raro, enquanto as formas de neuropatia são mais frequentes e graves, envolvendo pernas e braços, com fraqueza, perda sensorial e atrofia óptica. Todos esses fenótipos complexos são clinicamente coletados no distúrbio neurológico CMT2A, um subtipo de um grupo heterogêneo de doenças neuromusculares congênitas que afetam os neurônios motores e sensoriais, denominado doença de CMT.
Entre os diferentes tipos de células, os neurônios são particularmente sensíveis aos defeitos de MFN2: para funcionar corretamente, essas células precisam de mitocôndrias funcionais localizadas em locais específicos para apoiar a produção adequada de ATP e o tamponamento de Ca 2+ . Foi sugerido que uma fusão mitocondrial defeituosa participa da patogênese do CMT2A. Outra característica importante da célula alterada na presença de mutações MFN2 é o transporte mitocondrial e, de fato, os modelos atuais propõem esse defeito como a principal causa de CMT2A.
Mutações no OPA1 também causam atrofia óptica, o que sugere um papel comum da fusão mitocondrial na disfunção neuronal. O mecanismo exato de como as mutações em MFN2 causam seletivamente a degeneração de longos axônios periféricos não é conhecido. Há evidências que sugerem que isso pode ser devido a defeitos no transporte axonal das mitocôndrias.
doença de Alzheimer
Cada vez mais evidências sugerem uma possível ligação entre a desregulação de MFN2 e a doença de Alzheimer (DA). Em particular, os níveis de proteína MFN2 e mRNA estão diminuídos no córtex frontal de pacientes com DA, bem como em neurônios do hipocampo de pacientes com DA post-mortem. Notavelmente, o córtex e o hipocampo são as áreas do cérebro nas quais um grande comprometimento neuronal é observado na DA. Curiosamente, o gene MFN2 está localizado no cromossomo 1p36, que foi sugerido ser um locus associado à DA. No entanto, atualmente não se sabe se as alterações de MFN2 são causais para a patologia ou apenas uma consequência da DA. Em particular, não está claro se o MFN2 está ligado à DA por meio de seus efeitos nas mitocôndrias ou afetando outras vias.
Em resumo, a disfunção mitocondrial é uma característica proeminente dos neurônios da DA . Tem sido descrito que os níveis de Drp1, OPA1 , MFN1 , e MFN2 são significativamente reduzido enquanto que os níveis de Fis1 são significativamente aumentada em AD.
Mal de Parkinson
MFN2 é um substrato chave do casal PINK1 / parkin, cujas mutações estão ligadas às formas familiares da doença de Parkinson (DP). MFN2 tem sido demonstrado ser essencial para projecções axonais de mesencéfalo dopaminérgicos (DA) neurónios que são afectadas na DP. Alterações de MFN2 na progressão da DP, considerando a capacidade do PINK1 e da parkin em desencadear modificações pós-traducionais em seus substratos, ainda precisam ser avaliadas.
Obesidade / diabetes / resistência à insulina
A proteína MFN2 pode desempenhar um papel na fisiopatologia da obesidade . Na obesidade e no diabetes tipo II , a expressão de MFN2 está reduzida. Por sua vez, a regulação negativa de MFN2 ativa a via JNK , favorecendo a formação de intermediários lipídicos que levam à resistência à insulina . Estudos recentes também mostraram que a fusão mitocondrial interrompe a regulação do MFN2 na obesidade e no diabetes, o que leva a uma rede mitocondrial fragmentada. Esta fragmentação é óbvia nas células beta pancreáticas nas Ilhotas de Langerhans e pode inibir os mecanismos de controle de qualidade mitocondrial, como mitofagia e autofagia - levando a um defeito na secreção de insulina e eventual falência das células beta. A expressão de MFN2 no músculo esquelético é proporcional à sensibilidade à insulina nesse tecido, e sua expressão é reduzida em camundongos alimentados com dieta rica em gordura e ratos Zucker gordurosos.
Cardiomiopatias
No coração, a deleção embrionária combinada MFN1 / MFN2 é letal para embriões de camundongos , enquanto em adultos induz cardiomiopatia dilatada progressiva e letal . Uma modesta hipertrofia cardíaca , associada a uma tendência de mitocôndrias privadas de MFN2, foi observada causada por um aumento da resistência a estímulos de morte celular mediados por Ca 2+ . Embora seja indiscutível a importância do MFN2 na fisiologia dos cardiomiócitos , o esclarecimento se sua atividade de pró-fusão ou outras funcionalidades da proteína estão envolvidas exigirá investigações adicionais.
Câncer
Estudar os mecanismos da função mitocondrial, mais especificamente a função MFN2, durante a tumorigênese é fundamental para a próxima geração de terapêuticas do câncer. Estudos recentes têm mostrado que a desregulação da rede mitocondrial pode ter um efeito sobre as proteínas MFN2, provocando hiperfusão mitocondrial e um fenótipo multirresistente (MDR) em células cancerosas. As células cancerosas MDR têm um comportamento muito mais agressivo e são muito invasivas com uma melhor capacidade de metástase. Todos esses fatores levam a um prognóstico ruim para o câncer e, portanto, novas estratégias terapêuticas para direcionar e erradicar as células TNBC MDR são necessárias. Existe a hipótese de que a hiperfusão mitocondrial é um dos principais mecanismos que torna as células resistentes aos tratamentos tradicionais de quimioterapia. Portanto, a inibição da fusão mitocondrial sensibilizaria as células cancerosas à quimioterapia, tornando-a um tratamento significativamente mais eficaz. A fim de inibir a hiperfusão mitocondrial, um peptídeo anti-MFN2 deve ser usado, a fim de se ligar às proteínas MFN2 da membrana mitocondrial para evitar que elas construam a rede mitocondrial. O objetivo do peptídeo anti-MFN2 é fazer com que o MFN2 não funcione, de forma que não possa participar da fusão mitocondrial e da operação da rede mitocondrial. Dessa forma, a hiperfusão não ocorrerá e as drogas quimioterápicas terão muito mais sucesso. No entanto, mais investigações são necessárias neste campo, pois ainda existem muitas incógnitas.
Referências
Leitura adicional
- Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). "[Papel das GTPases transmembrana na morfologia e atividade mitocondrial]". Postepy Biochem . 53 (1): 53–9. PMID 17718388 .
- Zorzano A, Bach D, Pich S, Palacín M (2004). "[Papel das novas proteínas mitocondriais no balanço de energia]". Revista de medicina de la Universidad de Navarra . 48 (2): 30–5. PMID 15382611 .
links externos
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW entrada em Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Tipo 2
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : O95140 (Mitofusina-2) no PDBe-KB .