MHC classe I - MHC class I

Classe MHC
MHC Classe 1.svg
Representação esquemática de MHC classe I
Identificadores
Símbolo MHC classe I
Membranome 63

As moléculas MHC de classe I são uma das duas classes principais de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) (a outra sendo MHC de classe II ) e são encontradas na superfície celular de todas as células nucleadas nos corpos dos vertebrados . Eles também ocorrem nas plaquetas , mas não nos glóbulos vermelhos . Sua função é exibir fragmentos de peptídeos de proteínas de dentro da célula para células T citotóxicas ; isso irá desencadear uma resposta imediata do sistema imunológico contra um antígeno não próprio específico exibido com a ajuda de uma proteína MHC de classe I. Porque as moléculas de MHC de classe I apresentam peptídeos derivados deproteínas citosólicas , a via de apresentação do MHC de classe I é freqüentemente chamada de via citosólica ou endógena .

Em humanos, os HLAs correspondentes ao MHC de classe I são HLA-A , HLA-B e HLA-C .

Função

As moléculas de MHC de classe I ligam-se a peptídeos gerados principalmente pela degradação de proteínas citosólicas pelo proteassoma . O complexo MHC I: peptídeo é então inserido via retículo endoplasmático na membrana plasmática externa da célula. O peptídeo epítopo está ligado às partes extracelulares da molécula de MHC de classe I. Assim, a função do MHC de classe I é exibir proteínas intracelulares às células T citotóxicas (CTLs). No entanto, o MHC de classe I também pode apresentar peptídeos gerados a partir de proteínas exógenas, em um processo conhecido como apresentação cruzada .

Uma célula normal exibirá peptídeos do turnover da proteína celular normal em seu MHC de classe I, e os CTLs não serão ativados em resposta a eles devido aos mecanismos de tolerância central e periférica. Quando uma célula expressa proteínas estranhas, como após uma infecção viral, uma fração do MHC de classe I exibirá esses peptídeos na superfície da célula. Consequentemente, os CTLs específicos para o complexo MHC: péptido irão reconhecer e matar as células que se apresentam.

Alternativamente, o próprio MHC de classe I pode servir como um ligante inibidor para células assassinas naturais (NKs). A redução nos níveis normais de MHC de classe I de superfície, um mecanismo empregado por alguns vírus e certos tumores para evitar respostas de CTL, ativa a morte de células NK.

PirB e plasticidade visual

O receptor B semelhante a imunoglobulina pareada (PirB), um receptor de ligação a MHCI, está envolvido na regulação da plasticidade visual . PirB é expresso no sistema nervoso central e diminui a plasticidade da dominância ocular no período crítico de desenvolvimento e na idade adulta. Quando a função de PirB foi abolida em camundongos mutantes, a plasticidade da dominância ocular tornou-se mais pronunciada em todas as idades. Os camundongos mutantes com perda de função PirB também exibiram plasticidade aumentada após a privação monocular durante o período crítico . Esses resultados sugerem que o PirB pode estar envolvido na modulação da plasticidade sináptica no córtex visual .

Estrutura

As moléculas de MHC de classe I são heterodímeros que consistem em duas cadeias polipeptídicas, α e β 2 -microglobulina (B2M). As duas cadeias são ligadas de forma não covalente por meio da interação de B2M e do domínio α 3 . Apenas a cadeia α é polimórfica e codificada por um gene HLA , enquanto a subunidade B2M não é polimórfica e é codificada pelo gene da microglobulina Beta-2 . O α 3 domínio é o plasma de membrana que atravessa e interage com o CD8 co-receptor de células-T . A interação α 3 -CD8 mantém a molécula MHC I no lugar enquanto o receptor de células T (TCR) na superfície da célula T citotóxica liga seu ligante de heterodímero α 12 e verifica o peptídeo acoplado quanto à antigenicidade. Os domínios α 1 e α 2 dobram-se para formar uma ranhura para os péptidos se ligarem. As moléculas de MHC de classe I ligam-se a peptídeos que têm predominantemente 8-10 aminoácidos de comprimento (Parham 87), mas a ligação de peptídeos mais longos também foi relatada.

Síntese

Diagrama simplificado da degradação da proteína citoplasmática pelo proteassoma, transporte para o retículo endoplasmático pelo complexo TAP, carregamento em MHC classe I e transporte para a superfície para apresentação

Os peptídeos são gerados principalmente no citosol pelo proteassoma . O proteassoma é uma macromolécula que consiste em 28 subunidades, das quais metade afeta a atividade proteolítica . O proteassoma degrada as proteínas intracelulares em pequenos peptídeos que são então liberados no citosol. Os proteasomas também podem ligar fragmentos de peptídeos distintos (denominados peptídeos emendados), produzindo sequências que não são contíguas e, portanto, não linearmente modeladas no genoma. A origem dos segmentos de peptídeo emendados pode ser da mesma proteína (cis-splicing) ou proteínas diferentes (trans-splicing). Os peptídeos devem ser translocados do citosol para o retículo endoplasmático (RE) para atender a molécula MHC de classe I, cujo sítio de ligação do peptídeo está no lúmen do RE. Eles têm dobra Ig proximal da membrana

Translocação e carregamento de peptídeo

A translocação do peptídeo do citosol para o lúmen do ER é realizada pelo transportador associado ao processamento do antígeno (TAP). TAP é um membro da família de transportadores ABC e é um polipeptídeo heterodimérico de abrangência de multimembrana que consiste em TAP1 e TAP2. As duas subunidades formam um sítio de ligação de peptídeo e dois sítios de ligação de ATP que ficam de frente para o citosol. O TAP se liga a peptídeos no lado citoplasmático e os transloca sob o consumo de ATP para o lúmen do ER. A molécula MHC de classe I é então, por sua vez, carregada com peptídeos no lúmen do RE.

O processo de carregamento de peptídeos envolve várias outras moléculas que formam um grande complexo multimérico denominado complexo de carregamento de peptídeos, que consiste em TAP, tapasina , calreticulina , calnexina e Erp57 ( PDIA3 ). A calnexina atua para estabilizar as cadeias α do MHC de classe I antes da ligação de β2m. Após a montagem completa da molécula de MHC, a calnexina se dissocia. A molécula de MHC sem um peptídeo ligado é inerentemente instável e requer a ligação das chaperonas calreticulina e Erp57. Além disso, a tapasin se liga à molécula de MHC e serve para ligá-la às proteínas TAP e facilita a seleção do peptídeo em um processo iterativo denominado edição de peptídeo, facilitando, assim, o carregamento e a colocalização aprimorada do peptídeo.

Uma vez que o peptídeo é carregado na molécula de MHC de classe I, o complexo se dissocia e deixa o ER através da via secretora para atingir a superfície celular. O transporte das moléculas de MHC de classe I através da via secretora envolve várias modificações pós-tradução da molécula de MHC. Algumas das modificações pós-tradução ocorrem no ER e envolvem alteração nas regiões N-glicano da proteína, seguido por extensas alterações nos N-glicanos no aparelho de Golgi . Os N-glicanos amadurecem completamente antes de atingirem a superfície celular.

Remoção de peptídeo

Os peptídeos que não conseguem se ligar às moléculas de MHC de classe I no lúmen do retículo endoplasmático (ER) são removidos do ER através do canal sec61 para o citosol, onde podem sofrer corte adicional de tamanho e podem ser translocados por TAP de volta para ER para ligação a uma molécula MHC de classe I.

Por exemplo, uma interação de sec61 com albumina bovina foi observada.

Efeito de vírus

As moléculas de MHC de classe I são carregadas com peptídeos gerados a partir da degradação de proteínas citosólicas ubiquitinadas em proteassomas . Como os vírus induzem a expressão celular de proteínas virais, alguns desses produtos são marcados para degradação, com os fragmentos de peptídeo resultantes entrando no retículo endoplasmático e se ligando às moléculas MHC I. É dessa forma, a via de apresentação de antígeno dependente de MHC de classe I, que as células infectadas com vírus sinalizam às células T que proteínas anormais estão sendo produzidas como resultado da infecção.

O destino da célula infectada pelo vírus é quase sempre a indução da apoptose por meio da imunidade mediada por células , reduzindo o risco de infectar células vizinhas. Como uma resposta evolutiva a este método de vigilância imunológica, muitos vírus são capazes de regular negativamente ou de outra forma impedir a apresentação de moléculas MHC de classe I na superfície celular. Em contraste com os linfócitos T citotóxicos, as células natural killer (NK) são normalmente inativadas ao reconhecer as moléculas MHC I na superfície das células. Portanto, na ausência de moléculas MHC I, as células NK são ativadas e reconhecem a célula como aberrante, sugerindo que ela pode estar infectada por vírus que tentam escapar da destruição imunológica. Vários cânceres humanos também apresentam regulação negativa de MHC I, dando às células transformadas a mesma vantagem de sobrevivência de serem capazes de evitar a vigilância imunológica normal projetada para destruir quaisquer células infectadas ou transformadas.

Genes e isotipos

História evolutiva

Os genes MHC classe I originaram-se no ancestral comum mais recente de todos os vertebrados com mandíbula e foram encontrados em todos os vertebrados com mandíbulas vivos que foram estudados até agora. Desde o seu surgimento em vertebrados com mandíbulas, esta família de genes tem sido submetida a muitos caminhos evolutivos divergentes à medida que ocorrem eventos de especiação . Existem, no entanto, casos documentados de polimorfismos transespécies em genes MHC classe I, onde um alelo particular em um gene MHC classe I relacionado evolutivamente permanece em duas espécies, provavelmente devido à forte seleção de balanceamento mediada por patógenos por patógenos que podem infectar ambos espécies. A evolução do nascimento e da morte é uma das explicações mecanicistas para o tamanho da família de genes MHC de classe I.

Nascimento e morte de genes MHC classe I

A evolução de nascimento e morte afirma que os eventos de duplicação de genes fazem com que o genoma contenha múltiplas cópias de um gene que pode então passar por processos evolutivos separados. Às vezes, esses processos resultam na pseudogenização (morte) de uma cópia do gene, embora às vezes esse processo resulte em dois novos genes com função divergente. É provável que os loci MHC de classe Ib humanos (HLA-E, -F e -G), bem como os pseudogenes MHC de classe I surgiram de loci MHC de classe Ia (HLA-A, -B e -C) neste nascimento processo de e-morte.

Referências

links externos