MT-ATP6 - MT-ATP6
MT-ATP6 (ou ATP6 ) é um gene mitocondrial com o nome completo 'subunidade de membrana ATP sintase codificada mitocondrialmente 6' que codifica a ATP sintase F o subunidade 6 (ou subunidade / cadeia A) . Esta subunidade pertence ao F O complexo do grande, transmembranar do tipo F ATP sintase . Essa enzima, também conhecida como complexo V, é responsável pela etapa final da fosforilação oxidativa na cadeia de transporte de elétrons . Especificamente, um segmento da ATP sintase permite que íons carregados positivamente, chamados prótons , fluam através de uma membrana especializada dentro da mitocôndria. Outro segmento da enzima usa a energia criada por esse fluxo de prótons para converter uma molécula chamada difosfato de adenosina (ADP) em ATP . Mutações nogene MT-ATP6 foram encontradas em aproximadamente 10 a 20 por cento das pessoas com síndrome de Leigh .
Estrutura
O gene MT-ATP6 fornece informações para a produção de uma proteína essencial para a função mitocondrial normal. O gene humano MT-ATP6 , localizado no DNA mitocondrial , tem 681 pares de bases de comprimento. Uma característica incomum do MT-ATP6 é a sobreposição do gene de 46 nucleotídeos de seus primeiros códons com o final do gene MT-ATP8 . No que diz respeito ao quadro de leitura MT-ATP6 (+3), o gene MT-ATP8 termina no quadro de leitura +1 com um códon de parada TAG .
A proteína MT-ATP6 pesa 24,8 kDa e é composta por 226 aminoácidos . A proteína é uma subunidade da F 1 F o ATPase, também conhecida como Complexo V , que consiste em 14 subunidades codificadas nuclearmente e 2 mitocondriais. Como uma subunidade A, MT-ATP6 está contido na porção F o transmembranar não catalítica do complexo.
A nomenclatura da enzima tem uma longa história. A fração F 1 deriva seu nome do termo "Fração 1" e F o (escrito como uma letra subscrita "o", não "zero") deriva seu nome de ser a fração de ligação para a oligomicina , um tipo de antibiótico de origem natural que é capaz de inibir a unidade F o da ATP sintase. A região F o da ATP sintase é um poro de próton que está embutido na membrana mitocondrial. Consiste em três subunidades principais A, B e C e (em humanos) seis subunidades adicionais, d , e , f , g , F6 e 8 (ou A6L). A estrutura 3D do homólogo de E. coli desta subunidade foi modelada com base em dados de microscopia eletrônica (cadeia M de PDB : 1c17 ). Ele forma um feixe 4-α transmembrana.
Função
Esta subunidade é um componente chave do canal de prótons e pode desempenhar um papel direto na translocação de prótons através da membrana. A catálise no complexo F 1 depende da rotação da haste central e do anel F o , que por sua vez é impulsionada pelo fluxo de prótons através da membrana através da interface entre o anel C F0 e a subunidade A. A haste periférica liga a subunidade A à superfície externa do domínio F 1 e acredita-se que atue como um estator para contrariar a tendência da subunidade A e da porção catalítica F 1 alfa 3 beta 3 de girar com o elemento rotativo central.
Significado clínico
Mutações em MT-ATP6 e outros genes que afetam a fosforilação oxidativa na mitocôndria foram associadas a uma variedade de distúrbios neurodegenerativos e cardiovasculares , incluindo deficiência do complexo V mitocondrial, neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), encefalomiopatia mitocondrial com episódios semelhantes a acidente vascular cerebral ( MELAS ) , Síndrome de Leigh e síndrome NARP . A maioria das células do corpo contém milhares de mitocôndrias, cada uma com uma ou mais cópias de DNA mitocondrial . A gravidade de alguns distúrbios mitocondriais está associada à porcentagem de mitocôndrias em cada célula que possui uma alteração genética específica. Pessoas com síndrome de Leigh devido a uma mutação no gene MT-ATP6 tendem a ter uma porcentagem muito alta de mitocôndrias com a mutação (de mais de 90% a 95%). As características menos graves do NARP resultam de uma porcentagem menor de mitocôndrias com a mutação, normalmente de 70 a 90 por cento. Como essas duas condições resultam das mesmas mudanças genéticas e podem ocorrer em membros diferentes de uma única família, os pesquisadores acreditam que podem representar um espectro de características sobrepostas, em vez de duas síndromes distintas.
Deficiência do complexo V mitocondrial
A deficiência do complexo V mitocondrial é uma deficiência (deficiência) ou perda de função no complexo V da cadeia de transporte de elétrons que pode causar uma grande variedade de sinais e sintomas que afetam muitos órgãos e sistemas do corpo, particularmente o sistema nervoso e o coração . O distúrbio pode ser fatal na primeira infância. Os indivíduos afetados podem ter problemas de alimentação, crescimento lento, baixo tônus muscular ( hipotonia ), fadiga extrema ( letargia ) e atraso no desenvolvimento . Eles tendem a desenvolver níveis elevados de ácido láctico no sangue ( acidose láctica ), o que pode causar náuseas, vômitos, fraqueza e respiração rápida. Níveis elevados de amônia no sangue ( hiperamonemia ) também podem ocorrer em indivíduos afetados e, em alguns casos, resultar em função cerebral anormal ( encefalopatia ) e danos a outros órgãos. Ataxia , microcefalia , atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual foram observados em pacientes com uma mutação frameshift em MT-ATP6. Isso causa uma inserção C na posição 8612 que resulta em uma proteína truncada com apenas 36 aminoácidos de comprimento e dois polimorfismos de nucleotídeo único T> C nas posições 8610 e 8614 que resultam em um trecho homopolimérico de citosina .
Outra característica comum da deficiência do complexo V mitocondrial é a cardiomiopatia hipertrófica . Esta condição é caracterizada por espessamento ( hipertrofia ) do músculo cardíaco que pode levar à insuficiência cardíaca . A mutação m.8528T> C ocorre na região de sobreposição dos genes MT-ATP6 e MT-ATP8 e foi descrita em vários pacientes com cardiomiopatia infantil. Esta mutação muda o códon de iniciação em MT-ATP6 para treonina , bem como uma mudança de triptofano para arginina na posição 55 de MT-ATP8 . Indivíduos com deficiência do complexo V mitocondrial também podem ter um padrão característico de traços faciais, incluindo testa alta, sobrancelhas curvas, cantos externos dos olhos que apontam para baixo ( fissuras palpebrais inclinadas para baixo ), uma ponte proeminente do nariz, orelhas baixas, lábios finos e um queixo pequeno ( micrognatia ).
Síndrome de Leigh
Variantes patogênicas do gene mitocondrial MT-ATP6 são conhecidas por causar a síndrome de Leigh associada ao mtDNA , um distúrbio cerebral progressivo que geralmente aparece na primeira infância. As crianças afetadas podem apresentar atraso no desenvolvimento , fraqueza muscular, problemas de movimento ou dificuldade para respirar. Outras variantes conhecidas por causar a síndrome de Leigh associada ao mtDNA envolvem MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 e MT-CO3 . Anormalidades na geração de energia mitocondrial resultam em distúrbios neurodegenerativos como a síndrome de Leigh , que é caracterizada pelo início dos sintomas entre os 12 meses e os três anos de idade. Os sintomas freqüentemente se manifestam após uma infecção viral e incluem distúrbios do movimento e neuropatia periférica , bem como hipotonia , espasticidade e ataxia cerebelar . Aproximadamente metade dos pacientes afetados morre de insuficiência respiratória ou cardíaca aos três anos de idade. A síndrome de Leigh é uma doença de herança materna e seu diagnóstico é estabelecido por meio de testes genéticos dos genes mitocondriais mencionados, incluindo o MT-ATP6. As mutações do gene MT-ATP6 associadas à síndrome de Leigh alteram um bloco de construção do DNA ( nucleotídeo ) no gene MT-ATP6. A alteração genética mais comum substitui o nucleotídeo timina por guanina na posição 8993 (escrita como T8993G). As mutações que causam a síndrome de Leigh prejudicam a função ou estabilidade do complexo ATP sintase , inibindo a produção de ATP e prejudicando a fosforilação oxidativa . Embora o mecanismo exato não seja claro, os pesquisadores acreditam que a fosforilação oxidativa prejudicada pode levar à morte celular devido à diminuição da energia disponível na célula. Certos tecidos que requerem grandes quantidades de energia, como cérebro, músculos e coração, parecem especialmente sensíveis a diminuições na energia celular. A morte celular no cérebro provavelmente causa as mudanças características no cérebro vistas na síndrome de Leigh, que contribuem para os sinais e sintomas da doença. A morte celular em outros tecidos sensíveis também pode contribuir para as características da síndrome de Leigh. Uma mutação heteroplasmática T → C MT-ATP6 na posição 9185 resulta na substituição de uma leucina altamente conservada por prolina no códon 220 e uma mutação heteroplasmática T → C missense na posição 9191 converteu uma leucina altamente conservada em uma prolina na posição 222 do polipeptídeo , levando a um fenótipo do tipo Leigh . A mutação T9185C resultou em um fenótipo leve e reversível , com 97% das amostras de músculo e sangue do paciente refletindo a mutação. A mutação T9191C apresentou um fenótipo muito mais grave que resultou na morte do paciente aos 2 anos de idade.
Síndrome NARP
Algumas das mutações do gene ATP6 que causam a síndrome de Leigh também são responsáveis por uma condição semelhante, mas menos grave, chamada neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP). Um pequeno número de mutações no gene MT-ATP6 foi identificado em pessoas com NARP. Cada uma dessas mutações altera um nucleotídeo no gene MT-ATP6. Como na síndrome de Leigh, a alteração genética mais comum associada ao NARP substitui o nucleotídeo timina pela guanina na posição 8993 (escrita como T8993G). As mutações que causam o NARP alteram a estrutura ou função da ATP sintase , reduzindo a capacidade da mitocôndria de produzir ATP. Embora os efeitos precisos dessas mutações não sejam claros, os pesquisadores continuam a investigar como as mudanças no gene MT-ATP6 interferem na produção de ATP e levam à fraqueza muscular, perda de visão e outras características do NARP.
Necrose estriatal bilateral familiar
Uma condição chamada necrose estriatal bilateral familiar, que é semelhante à síndrome de Leigh, também pode resultar de alterações no gene MT-ATP6. Nos poucos casos relatados com essas mutações, as crianças afetadas apresentaram atraso no desenvolvimento, problemas de movimento e coordenação, tônus muscular fraco ( hipotonia ) e cabeça de tamanho anormalmente pequeno ( microcefalia ). Os pesquisadores não determinaram por que as mutações MT-ATP6 resultam nesta combinação de sinais e sintomas em crianças com necrose estriatal bilateral.
Interações
Foi demonstrado que o MT-ATP6 tem 20 interações de proteína-proteína binárias, incluindo 17 interações co-complexas. MT-ATP6 parece interagir com o SP1 .
Pesquisar
A SENS Research Foundation publicou um artigo detalhando a expressão alotópica bem-sucedida do DNA de substituição para o gene MT-ATP6 no DNA nuclear da célula.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW entrada na Síndrome de Leigh associada ao DNA mitocondrial e NARP
- MT-ATP6 + proteína + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .
