MT-ATP8 - MT-ATP8
Proteína ATP sintase 8 (metazoa) | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | ATP-synt_8 | ||||||||
Pfam | PF00895 | ||||||||
Clã Pfam | CL0255 | ||||||||
InterPro | IPR001421 | ||||||||
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Planta ATP sintase F0 subunidade 8 | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | YMF19 | ||||||||
Pfam | PF02326 | ||||||||
Clã Pfam | CL0255 | ||||||||
InterPro | IPR003319 | ||||||||
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Proteína Fúngica ATP sintase 8 (A6L) | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | Fun_ATP-synt_8 | ||||||||
Pfam | PF05933 | ||||||||
Clã Pfam | CL0255 | ||||||||
InterPro | IPR009230 | ||||||||
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MT-ATP8 (ou ATP8 ) é um gene mitocondrial com o nome completo 'subunidade de membrana de ATP sintase codificada mitocondrialmente 8' que codifica uma subunidade de ATP sintase mitocondrial , ATP sintase F o subunidade 8 (ou subunidade A6L ). Esta subunidade pertence ao F O complexo do grande, transmembranar do tipo F ATP sintase . Essa enzima, também conhecida como complexo V, é responsável pela etapa final da fosforilação oxidativa na cadeia de transporte de elétrons . Especificamente, um segmento da ATP sintase permite que íons carregados positivamente, chamados prótons , fluam através de uma membrana especializada dentro da mitocôndria. Outro segmento da enzima usa a energia criada por esse fluxo de prótons para converter uma molécula chamada difosfato de adenosina (ADP) em ATP . A subunidade 8 difere na sequência entre Metazoa , plantas e Fungi .
Estrutura
A proteína ATP sintase 8 de humanos e outros mamíferos é codificada no genoma mitocondrial pelo gene MT-ATP8 . Quando o genoma mitocondrial humano completo foi publicado pela primeira vez, o gene MT-ATP8 foi descrito como o quadro de leitura URF A6L não identificado . Uma característica incomum do gene MT-ATP8 é sua sobreposição de 46 nucleotídeos com o gene MT-ATP6 . Com relação ao quadro de leitura (+1) de MT-ATP8 , o gene MT-ATP6 começa no quadro de leitura +3.
A proteína MT-ATP8 pesa 8 kDa e é composta por 68 aminoácidos . A proteína é uma subunidade da F 1 F o ATPase, também conhecida como Complexo V , que consiste em 14 subunidades codificadas nuclearmente e 2 mitocondriais. As ATPases do tipo F consistem em dois domínios estruturais, F 1 contendo o núcleo catalítico extramembrâneo e F o contendo o canal de prótons da membrana, ligados entre si por uma haste central e uma haste periférica. Como uma subunidade A, MT-ATP8 está contido na porção F o não catalítica transmembrana do complexo, que compreende o canal de prótons . A porção catalítica da ATP sintase mitocondrial consiste em 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gama, delta e épsilon) montadas com uma estequiometria de 3 alfa, 3 beta e um único representante dos outros 3. O canal de prótons consiste em três subunidades principais (a, b, c). Este gene codifica a subunidade delta do núcleo catalítico. Variantes de transcritos emendados alternativos que codificam a mesma isoforma foram identificados.
Função
O gene MT-ATP8 codifica uma subunidade da ATP sintase mitocondrial , localizada dentro da membrana tilacóide e da membrana mitocondrial interna . A sintase de ATP mitocondrial catalisa a síntese de ATP, utilizando um gradiente eletroquímico de prótons através da membrana interna durante a fosforilação oxidativa . A região F o causa a rotação de F 1 , que tem um componente solúvel em água que hidrolisa ATP e, junto, o F 1 F o cria um caminho para o movimento de prótons através da membrana.
Esta subunidade de proteína parece ser um componente integral da haste do estator nas F-ATPases mitocondriais de levedura . A haste do estator está ancorada na membrana e atua para evitar a rotação inútil das subunidades de ATPase em relação ao rotor durante a síntese / hidrólise de ATP acoplada. Esta subunidade pode ter uma função análoga em Metazoa .
Nomenclatura
A nomenclatura da enzima tem uma longa história. A fração F 1 deriva seu nome do termo "Fração 1" e F o (escrito como uma letra subscrita "o", não "zero") deriva seu nome de ser a fração de ligação para a oligomicina , um tipo de antibiótico de origem natural que é capaz de inibir a unidade F o da ATP sintase. A região F o da ATP sintase é um poro de próton que está embutido na membrana mitocondrial. Consiste em três subunidades principais A, B e C e (em humanos) seis subunidades adicionais, d , e , f , g , MT-ATP6 (ou F6) e MT-ATP8 (ou A6L). A estrutura 3D do homólogo de E. coli desta subunidade foi modelada com base em dados de microscopia eletrônica (cadeia M de PDB : 1c17 ). Ele forma um feixe 4-α transmembrana.
Significado clínico
Mutações em MT-ATP8 e outros genes que afetam a fosforilação oxidativa na mitocôndria foram associadas a uma variedade de distúrbios neurodegenerativos e cardiovasculares , incluindo deficiência do complexo V mitocondrial, neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), encefalomiopatia mitocondrial com episódios semelhantes ao acidente vascular cerebral ( MELAS ) , Síndrome de Leigh e síndrome NARP . A maioria das células do corpo contém milhares de mitocôndrias, cada uma com uma ou mais cópias de DNA mitocondrial . A gravidade de alguns distúrbios mitocondriais está associada à porcentagem de mitocôndrias em cada célula que possui uma alteração genética específica. Pessoas com síndrome de Leigh devido a uma mutação no gene MT-ATP6 tendem a ter uma porcentagem muito alta de mitocôndrias com a mutação (de mais de 90% a 95%). As características menos graves do NARP resultam de uma porcentagem menor de mitocôndrias com a mutação, normalmente de 70 a 90 por cento. Como essas duas condições resultam das mesmas mudanças genéticas e podem ocorrer em membros diferentes de uma única família, os pesquisadores acreditam que podem representar um espectro de características sobrepostas, em vez de duas síndromes distintas.
A deficiência do complexo V mitocondrial se apresenta com manifestações clínicas heterogêneas, incluindo neuropatia , ataxia , cardiomiopatia hipertrófica . A cardiomiopatia hipertrófica pode se manifestar com hipertrofia de insignificante a extrema , fibrose mínima a extensa e desarranjo de miócitos , obstrução ausente a grave do trato de saída do ventrículo esquerdo e contornos / morfologias septais distintos com curso clínico extremamente variável.
A deficiência do complexo V mitocondrial é uma deficiência (deficiência) ou perda de função no complexo V da cadeia de transporte de elétrons que pode causar uma grande variedade de sinais e sintomas que afetam muitos órgãos e sistemas do corpo, particularmente o sistema nervoso e o coração . O distúrbio pode ser fatal na primeira infância. Os indivíduos afetados podem ter problemas de alimentação, crescimento lento, baixo tônus muscular ( hipotonia ), fadiga extrema ( letargia ) e atraso no desenvolvimento . Eles tendem a desenvolver níveis elevados de ácido láctico no sangue ( acidose láctica ), o que pode causar náuseas, vômitos, fraqueza e respiração rápida. Níveis elevados de amônia no sangue ( hiperamonemia ) também podem ocorrer em indivíduos afetados e, em alguns casos, resultar em função cerebral anormal ( encefalopatia ) e danos a outros órgãos. Ataxia , microcefalia , atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual foram observados em pacientes com uma mutação frameshift em MT-ATP6. Isso causa uma inserção C na posição 8612 que resulta em uma proteína truncada com apenas 36 aminoácidos de comprimento e dois polimorfismos de nucleotídeo único T> C nas posições 8610 e 8614 que resultam em um trecho homopolimérico de citosina .
A cardiomiopatia hipertrófica , uma característica comum da deficiência do complexo V mitocondrial, é caracterizada pelo espessamento ( hipertrofia ) do músculo cardíaco que pode levar à insuficiência cardíaca . A mutação m.8528T> C ocorre na região de sobreposição dos genes MT-ATP6 e MT-ATP8 e foi descrita em vários pacientes com cardiomiopatia infantil. Esta mutação muda o códon de iniciação em MT-ATP6 para treonina , bem como uma mudança de triptofano para arginina na posição 55 de MT-ATP8. Indivíduos com deficiência do complexo V mitocondrial também podem ter um padrão característico de traços faciais, incluindo testa alta, sobrancelhas curvas, cantos externos dos olhos que apontam para baixo ( fissuras palpebrais inclinadas para baixo ), uma ponte proeminente do nariz, orelhas baixas, lábios finos e um queixo pequeno ( micrognatia ).
A cardiomiopatia hipertrófica infantil (CMHI) também é causada por mutações que afetam loci genéticos distintos , incluindo MT-ATP6 e MT-ATP8. Forma infantil de cardiomiopatia hipertrófica , doença cardíaca caracterizada por hipertrofia ventricular , que geralmente é assimétrica e frequentemente envolve o septo interventricular . Os sintomas incluem dispneia , síncope , colapso, palpitações e dor torácica . Eles podem ser facilmente provocados pelo exercício. O distúrbio tem variabilidade inter e intrafamiliar variando de formas benignas a malignas com alto risco de insuficiência cardíaca e morte cardíaca súbita .
Referências
Leitura adicional
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Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .