MT-ND2 - MT-ND2
MT-ND2 é um gene do genoma mitocondrial que codifica a proteína NADH desidrogenase 2 (ND2) . A proteína ND2 é uma subunidade da NADH desidrogenase (ubiquinona) , que está localizada na membrana mitocondrial interna e é o maior dos cinco complexos da cadeia de transporte de elétrons . Variantes de MT-ND2 humano estão associadas a encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC (MELAS), síndrome de Leigh (LS), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e aumentos no IMC em adultos.
Estrutura
MT-ND2 está localizado no DNA mitocondrial do par de bases 4.470 a 5.511. O gene MT-ND2 produz uma proteína de 39 kDa composta por 347 aminoácidos. MT-ND2 é um dos sete genes mitocondriais que codificam subunidades da enzima NADH desidrogenase (ubiquinona) , juntamente com MT-ND1 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND4L , MT-ND5 e MT-ND6 . Também conhecida como Complexo I , esta enzima é o maior dos complexos respiratórios. A estrutura é em forma de L com um domínio transmembranar longo e hidrofóbico e um domínio hidrofílico para o braço periférico que inclui todos os centros redox conhecidos e o local de ligação de NADH. O produto MT-ND2 e o resto das subunidades codificadas mitocondrialmente são as mais hidrofóbicas das subunidades do Complexo I e formam o núcleo da região transmembrana.
Função
O produto MT-ND2 é uma subunidade do Complexo I da cadeia respiratória que se acredita pertencer ao conjunto mínimo de proteínas centrais necessárias para catalisar a desidrogenação de NADH e a transferência de elétrons para ubiquinona (coenzima Q10). Inicialmente, o NADH se liga ao Complexo I e transfere dois elétrons para o anel de isoaloxazina do braço protético do mononucleotídeo de flavina (FMN) para formar o FMNH 2 . Os elétrons são transferidos através de uma série de aglomerados de ferro-enxofre (Fe-S) no braço protético e, finalmente, para a coenzima Q10 (CoQ), que é reduzida a ubiquinol (CoQH 2 ). O fluxo de elétrons muda o estado redox da proteína, resultando em uma mudança conformacional e deslocamento p K da cadeia lateral ionizável, que bombeia quatro íons de hidrogênio para fora da matriz mitocondrial.
Significado clínico
Variantes patogênicas do gene mitocondrial MT-ND2 são conhecidas por causar a síndrome de Leigh associada ao mtDNA , assim como as variantes de MT-ATP6 , MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 e MT-CO3 . Anormalidades na geração de energia mitocondrial resultam em distúrbios neurodegenerativos como a síndrome de Leigh, que é caracterizada pelo início dos sintomas entre os 12 meses e os três anos de idade. Os sintomas freqüentemente se manifestam após uma infecção viral e incluem distúrbios do movimento e neuropatia periférica, bem como hipotonia, espasticidade e ataxia cerebelar. Aproximadamente metade dos pacientes afetados morre de insuficiência respiratória ou cardíaca aos três anos de idade. A síndrome de Leigh é uma doença de herança materna e seu diagnóstico é estabelecido por meio de testes genéticos dos genes mitocondriais mencionados, incluindo o MT-ND2. Esses genes do complexo I foram associados a uma variedade de distúrbios neurodegenerativos, incluindo neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), encefalomiopatia mitocondrial com episódios semelhantes a derrame ( MELAS ) e a síndrome de Leigh mencionada anteriormente .
A disfunção mitocondrial resultante de variantes de MT-ND2, MT-ND1 e MT-ND4L foi associada ao IMC em adultos e implicada em distúrbios metabólicos, incluindo obesidade, diabetes e hipertensão.
Referências
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