Complexo principal de histocompatibilidade - Major histocompatibility complex

Molécula do complexo principal de histocompatibilidade
Proteína do complexo principal de histocompatibilidade (classe I) em laranja e rosa, com um peptídeo apresentado em vermelho. Membrana em cinza. Os domínios transmembrana e citoplasmático são mostrados na forma de desenho animado. ( PDB : 1hsa )
Identificadores
Símbolo	HLA
InterPro	IPR001039
Membranome	63

O complexo de histocompatibilidade principal ( MHC ) é um grande locus de em ADN vertebrado contendo um conjunto de ligações de perto genes polimórficos que codificam para célula proteínas de superfície essenciais para o sistema imunitário adaptativo . Essas proteínas da superfície celular são chamadas de moléculas MHC .

Esse locus recebeu esse nome porque foi descoberto por meio do estudo da compatibilidade do tecido transplantado. Estudos posteriores revelaram que a rejeição do tecido devido à incompatibilidade é um artefato experimental que mascara a função real das moléculas de MHC: ligar um antígeno derivado de proteínas próprias, ou de patógenos, e trazer a apresentação do antígeno para a superfície da célula para reconhecimento pelo T- apropriado células . Moléculas MHC mediar as interacções de leucócitos , também chamados de células brancas do sangue (leucócitos), com outros leucócitos ou com as células do corpo. O MHC determina a compatibilidade do doador para o transplante de órgãos , bem como a suscetibilidade a doenças autoimunes por meio de imunização de reação cruzada.

Em uma célula, moléculas de proteína do próprio fenótipo do hospedeiro ou de outras entidades biológicas são continuamente sintetizadas e degradadas. Cada molécula de MHC na superfície celular exibe um pequeno peptídeo (uma fração molecular de uma proteína) chamado epítopo . Os autoantígenos apresentados evitam que o sistema imunológico de um organismo atinja suas próprias células. A apresentação de proteínas derivadas de patógenos resulta na eliminação da célula infectada pelo sistema imunológico.

Diversidade de um indivíduo de apresentação de auto-antigénio , mediadas por auto-antigénios do MHC, é alcançada em pelo menos três formas: (1) MHC de repertório de um organismo é poligénica (via múltipla, interagindo genes); (2) a expressão do MHC é codominante (de ambos os conjuntos de alelos herdados ); (3) As variantes do gene MHC são altamente polimórficas (variando de organismo para organismo dentro de uma espécie ). A seleção sexual foi observada em camundongos machos fazendo escolhas de parceiros de fêmeas com diferentes MHCs e, assim, demonstrando a seleção sexual . Além disso, pelo menos para a apresentação de MHC I, tem havido evidência de splicing de peptídeo antigênico , que pode combinar peptídeos de proteínas diferentes, aumentando amplamente a diversidade de antígenos.

Descoberta

As primeiras descrições do MHC foram feitas pelo imunologista britânico Peter Gorer em 1936. Os genes do MHC foram identificados pela primeira vez em linhagens de camundongos consanguíneos. Clarence Little transplantou tumores em diferentes cepas e encontrou rejeição de tumores transplantados de acordo com cepas de hospedeiro versus doador. George Snell reproduziu seletivamente duas cepas de camundongos, atingiu uma nova cepa quase idêntica a uma das cepas progenitoras, mas diferindo crucialmente em histocompatibilidade - isto é, compatibilidade de tecido após o transplante - e então identificou um locus MHC . Mais tarde, Jean Dausset demonstrou a existência de genes MHC em humanos e descreveu o primeiro antígeno leucocitário humano, a proteína que agora chamamos de HLA-A2. Alguns anos depois,  Baruj Benacerraf mostrou que os genes polimórficos do MHC não apenas determinam a constituição única de antígenos de um indivíduo, mas também regulam a interação entre as várias células do sistema imunológico. Esses três cientistas receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1980 por suas descobertas sobre “estruturas geneticamente determinadas na superfície da célula que regulam as reações imunológicas”.

O primeiro MHC totalmente sequenciado e anotado foi publicado para humanos em 1999 por um consórcio de centros de sequenciamento do Reino Unido, EUA e Japão na Nature . Era um "MHC virtual", pois era um mosaico de diferentes indivíduos. Um locus MHC muito mais curto de galinhas foi publicado na mesma edição da Nature . Muitas outras espécies foram sequenciadas e a evolução do MHC foi estudada, por exemplo, no gambá -de-cauda-curta cinza ( Monodelphis domestica ), um marsupial , MHC mede 3,95 Mb, produzindo 114 genes, 87 compartilhados com humanos. A variação genotípica do MHC marsupial está entre mamíferos e pássaros eutherian , considerada como a codificação MHC mínima, mas está mais próxima em organização à dos não mamíferos . O banco de dados IPD-MHC foi criado e fornece um repositório centralizado para sequências do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) de várias espécies diferentes. O banco de dados contém 77 espécies para a liberação de 19/12/2019.

Genes

O locus MHC está presente em todos os vertebrados com mandíbulas , presume-se que tenha surgido há cerca de 450 milhões de anos. Apesar da diferença no número de genes incluídos no MHC de diferentes espécies, a organização geral do locus é bastante semelhante. O MHC usual contém cerca de cem genes e pseudogenes, nem todos eles estão envolvidos na imunidade. Em humanos , a região MHC ocorre no cromossomo 6 , entre os marcadores genéticos flanqueadores MOG e COL11A2 (de 6p22.1 a 6p21.3 cerca de 29Mb a 33Mb na montagem de hg38) e contém 224 genes abrangendo 3,6 mega pares de bases (3 600 000 bases). Cerca de metade tem funções imunológicas conhecidas. O MHC humano também é chamado de complexo HLA ( antígeno leucocitário humano ) (geralmente apenas HLA). Da mesma forma, existem SLA (antígenos leucocitários suínos), BoLA (antígenos leucocitários bovinos), DLA para cães, etc. No entanto, historicamente, o MHC em camundongos é chamado de sistema de histocompatibilidade 2 ou apenas H-2, em ratos - RT1, e em frango - locus B.

A família de genes do MHC é dividida em três subgrupos: MHC classe I , MHC classe II e MHC classe III . Dentre todos os genes presentes no MHC, existem dois tipos de genes que codificam as proteínas, moléculas do MHC classe I e moléculas do MHC classe II , que estão diretamente envolvidas na apresentação do antígeno . Esses genes são altamente polimórficos, 19031 alelos de HLA de classe I e 7183 de HLA de classe II estão depositados para humanos no banco de dados IMGT.

Proteínas

MHC classe I

As moléculas MHC de classe I são expressas em todas as células nucleadas e também nas plaquetas - em essência, todas as células, exceto os glóbulos vermelhos . Apresenta epítopos para células T killer , também chamadas de linfócitos T citotóxicos (CTLs). Um CTL expressa receptores CD8, além de receptores de células T (TCR) s. Quando o receptor CD8 de um CTL acopla a uma molécula de MHC de classe I, se o TCR de CTL se ajusta ao epítopo dentro da molécula de MHC de classe I, o CTL aciona a célula para sofrer morte celular programada por apoptose . Assim, o MHC de classe I ajuda a mediar a imunidade celular , um meio primário para lidar com patógenos intracelulares , como vírus e algumas bactérias , incluindo formas L bacterianas, gênero bacteriano Mycoplasma e gênero bacteriano Rickettsia . Em humanos, o MHC de classe I compreende moléculas HLA-A , HLA-B e HLA-C .

A primeira estrutura cristalina da molécula de MHC de Classe I, HLA-A2 humana, foi publicada em 1989. A estrutura revelou que as moléculas de MHC-I são heterodímeros , possuem subunidade α polimórfica pesada cujo gene ocorre dentro do locus MHC e pequeno invariante β ₂ subunidade de microglobulina cujo gene geralmente está localizado fora dela. A cadeia pesada polimórfica da molécula de MHC-I contém a região extracelular N-terminal composta por três domínios, α1, α2 e α3, hélice transmembrana para conter a molécula MHC-I na superfície celular e cauda citoplasmática curta. Dois domínios, α1 e α2, formam um sulco de ligação de peptídeo profundo entre duas longas hélices α e o fundo do sulco formado por oito fitas β. Domínio semelhante a imunoglobulina α3 envolvido na interação com o co-receptor CD8 . A microglobulina β ₂ fornece estabilidade do complexo e participa no reconhecimento do complexo peptídeo-MHC de classe I pelo co-receptor CD8 . O péptido está ligado de forma não covalente ao MHC-I, é mantido pelas várias bolsas no fundo da ranhura de ligação do péptido . As cadeias laterais de aminoácidos que são mais polimórficas em alelos humanos preenchem a porção central e mais ampla da ranhura de ligação, enquanto as cadeias laterais conservadas estão agrupadas nas extremidades mais estreitas da ranhura.

Vista esquemática de moléculas MHC classe I e MHC classe II

As moléculas de MHC clássicas apresentam epítopos para os TCRs de linfócitos T CD8 +. Moléculas não clássicas (MHC classe IB) exibem polimorfismo limitado, padrões de expressão e antígenos apresentados; este grupo é subdividido em um grupo codificado dentro de loci MHC (por exemplo, HLA-E, -F, -G), bem como aqueles não (por exemplo, ligantes de estresse como ULBPs, Rae1 e H60); o antígeno / ligante para muitas dessas moléculas permanece desconhecido, mas eles podem interagir com cada uma das células T CD8 +, células NKT e células NK. A linhagem MHC classe I evolutiva mais antiga não clássica em humanos foi deduzida como a linhagem que inclui as moléculas CD1 e PROCR (alias EPCR), e essa linhagem pode ter sido estabelecida antes da origem das espécies de tetrápodes. No entanto, a única linhagem MHC classe I não clássica para a qual existem evidências de que foi estabelecida antes da separação evolutiva de Actinopterygii (peixe com raios nas barbatanas) e Sarcopterygii (peixe com nadadeiras lobadas mais tetrápodes) é a linhagem Z da qual os membros são encontrados, juntos em cada espécie com MHC clássico classe I, em peixes pulmonados e em todos os peixes com raios nas barbatanas; por que a linhagem Z foi bem conservada em peixes com barbatanas de raios, mas perdida em tetrápodes, não é compreendido.

MHC Classe II

MHC de classe II pode ser expresso condicionalmente por todos os tipos de células, mas normalmente ocorre apenas em células apresentadoras de antígenos "profissionais" (APCs): macrófagos , células B e, especialmente, células dendríticas (DCs). Um APC pega uma proteína antigênica , realiza o processamento do antígeno e retorna uma fração molecular dela - uma fração denominada epítopo - e a exibe na superfície do APC acoplada a uma molécula MHC de classe II ( apresentação do antígeno ). Na superfície da célula, o epítopo pode ser reconhecido por estruturas imunológicas como receptores de células T (TCRs). A região molecular que se liga ao epítopo é o paratopo .

Nas superfícies das células T auxiliares estão os receptores CD4, bem como os TCRs. Quando a molécula de CD4 de uma célula T auxiliar ingênua acopla a uma molécula de MHC de classe II da APC, seu TCR pode encontrar e ligar o epítopo acoplado dentro do MHC de classe II. Este evento prepara a célula T ingênua. De acordo com o meio local, isto é, o equilíbrio de citocinas secretadas por APCs no microambiente, a célula T auxiliar ingênua (Th ₀ ) polariza em uma célula Th de memória ou em uma célula Th efetora de fenótipo de qualquer tipo 1 (Th ₁ ) , tipo 2 (Th ₂ ), tipo 17 (Th ₁₇ ) ou regulador / supressor (T _reg ), como identificado até agora, a diferenciação terminal da célula Th.

O MHC de classe II, portanto, medeia a imunização para - ou, se os APCs polarizam as células Th ₀ principalmente para as células T _reg , a tolerância imunológica de - um antígeno . A polarização durante a exposição primária a um antígeno é a chave para determinar uma série de doenças crônicas , como doenças inflamatórias do intestino e asma , distorcendo a resposta imunológica que as células Th de memória coordenam quando sua recuperação da memória é acionada após a exposição secundária a antígenos semelhantes. As células B expressam MHC de classe II para apresentar antígenos para Th ₀ , mas quando seus receptores de células B se ligam a epítopos correspondentes, interações que não são mediadas por MHC, essas células B ativadas secretam imunoglobulinas solúveis: moléculas de anticorpo mediando a imunidade humoral .

As moléculas de MHC de classe II também são heterodímeros, os genes para as subunidades α e β são polimórficos e estão localizados na sub-região de MHC de classe II. O sulco de ligação de peptídeo das moléculas de MHC-II é formado por domínios N-terminais de ambas as subunidades do heterodímero, α1 e β1, ao contrário das moléculas de MHC-I, onde dois domínios da mesma cadeia estão envolvidos. Além disso, ambas as subunidades de MHC-II contêm hélice transmembrana e domínios de imunoglobulina α2 ou β2 que podem ser reconhecidos por co-receptores CD4 . Desta forma, as moléculas de MHC acompanham os tipos de linfócitos que podem se ligar ao antígeno dado com alta afinidade, uma vez que diferentes linfócitos expressam diferentes co-receptores do receptor de células T (TCR).

As moléculas de MHC de classe II em humanos têm de cinco a seis isotipos . Moléculas clássicas apresentam peptídeos para linfócitos CD4 +. Moléculas não clássicas , acessórios, com funções intracelulares, não são expostas nas membranas celulares, mas nas membranas internas, auxiliando no carregamento de peptídeos antigênicos nas moléculas clássicas do MHC de classe II. A importante molécula não clássica de MHC de classe II, DM, só é encontrada no nível evolutivo de peixes pulmonados, embora também em peixes mais primitivos sejam encontrados MHC de classe II clássicos e não clássicos.

Classe III

As moléculas de classe III têm funções fisiológicas ao contrário das classes I e II, mas são codificadas entre elas no braço curto do cromossomo humano 6. As moléculas de classe III incluem várias proteínas secretadas com funções imunológicas: componentes do sistema complemento (como C2, C4 e Fator B), citocinas (como TNF-α , LTA e LTB) e proteínas de choque térmico .

Função

MHC é o antígeno de tecido que permite ao sistema imunológico (mais especificamente células T) se ligar, reconhecer e tolerar a si mesmo (autorecognição). O MHC também é o acompanhante de peptídeos intracelulares que são complexados com MHCs e apresentados aos receptores de células T (TCRs) como potenciais antígenos estranhos. O MHC interage com o TCR e seus correceptores para otimizar as condições de ligação para a interação TCR-antígeno, em termos de afinidade e especificidade de ligação ao antígeno e eficácia de transdução de sinal.

Essencialmente, o complexo MHC-peptídeo é um complexo de autoantígeno / aloantígeno. Após a ligação, as células T devem, em princípio, tolerar o autoantígeno, mas ativar quando expostas ao aloantígeno. Os estados de doença ocorrem quando este princípio é interrompido.

Apresentação do antígeno : as moléculas de MHC se ligam ao receptor de células T e co-receptores CD4 / CD8 nos linfócitos T , e o epítopo do antígeno mantido no sulco de ligação do peptídeo da molécula de MHC interage com o domínio semelhante a Ig variável do TCR para desencadear Ativação de células T

Reação autoimune : ter algumas moléculas de MHC aumenta o risco de doenças autoimunes mais do que outras. HLA-B27 é um exemplo. Não está claro como exatamente ter o tipo de tecido HLA-B27 aumenta o risco de espondilite anquilosante e outras doenças inflamatórias associadas, mas os mecanismos que envolvem a apresentação de antígeno aberrante ou ativação de células T foram hipotetizados.

Alorrecognição tecidual : moléculas de MHC em complexo com epítopos peptídicos são essencialmente ligantes para TCRs. As células T tornam-se ativadas por ligação aos sulcos de ligação de peptídeo de qualquer molécula de MHC que não foram treinadas para reconhecer durante a seleção positiva no timo .

Processamento e apresentação de antígenos

Via do MHC classe I : as proteínas do citosol são degradadas pelo proteassoma , liberando peptídeos internalizados pelo canal TAP no retículo endoplasmático , aí se associando a moléculas MHC-I recém-sintetizadas. Os complexos MHC-I / peptídeo entram no aparelho de Golgi , são glicosilados , entram nas vesículas secretoras, se fundem com a membrana celular e se externalizam na membrana celular, interagindo com os linfócitos T.

Os peptídeos são processados ​​e apresentados por duas vias clássicas:

• No MHC de classe II , os fagócitos como macrófagos e células dendríticas imaturas assumem entidades por fagocitose em fagossomos - embora as células B exibam a endocitose mais geral em endossomos - que se fundem com lisossomas cujas enzimas ácidas dividem a proteína absorvida em muitos peptídeos diferentes. Por meio da dinâmica físico-química na interação molecular com as variantes específicas do MHC de classe II transportadas pelo hospedeiro, codificadas no genoma do hospedeiro, um determinado peptídeo exibe imunodominância e carrega em moléculas de MHC de classe II. Estes são traficados e externalizados na superfície da célula.
• No MHC de classe I , qualquer célula nucleada normalmente apresenta peptídeos citosólicos, principalmente peptídeos próprios derivados do turnover de proteínas e produtos ribossômicos defeituosos. Durante a infecção viral, infecção por microorganismo intracelular ou transformação cancerosa, tais proteínas degradadas no proteossoma são também carregadas em moléculas de MHC de classe I e exibidas na superfície celular. Os linfócitos T podem detectar um peptídeo exibido em 0,1% -1% das moléculas de MHC.

Ligação de peptídeos para moléculas de MHC de Classe I e Classe II , mostrando a ligação de peptídeos entre as paredes da hélice alfa, sobre uma base de folha beta. A diferença nas posições de ligação é mostrada. A Classe I faz contato principalmente com os resíduos da estrutura principal nas regiões carboxi e amino-terminais, enquanto a Classe II faz contatos principalmente ao longo da estrutura do resíduo. A localização precisa dos resíduos de ligação é determinada pelo alelo MHC.

Restrições de reconhecimento de linfócitos T

Em seu desenvolvimento no timo , os linfócitos T são selecionados para reconhecer moléculas MHC do hospedeiro, mas não reconhecem outros antígenos próprios. Após a seleção, cada linfócito T mostra especificidade dupla: O TCR reconhece MHC próprio, mas apenas antígenos não próprios.

A restrição do MHC ocorre durante o desenvolvimento de linfócitos no timo por meio de um processo conhecido como seleção positiva . As células T que não recebem um sinal de sobrevivência positivo - mediado principalmente por células epiteliais do timo apresentando peptídeos próprios ligados a moléculas de MHC - ao seu TCR sofrem apoptose. A seleção positiva garante que as células T maduras possam reconhecer funcionalmente as moléculas de MHC na periferia (ou seja, em outras partes do corpo).

Os TCRs de linfócitos T reconhecem apenas epítopos sequenciais , também chamados de epítopos lineares , de apenas peptídeos e apenas se acoplados a uma molécula de MHC. (As moléculas de anticorpos secretadas por células B ativadas , no entanto, reconhecem diversos epítopos - peptídeo , lipídio , carboidrato e ácido nucleico - e reconhecem epítopos conformacionais , que têm estrutura tridimensional .)

Na seleção de parceiro sexual

As moléculas de MHC permitem a vigilância do sistema imunológico da população de moléculas de proteína em uma célula hospedeira, e uma maior diversidade de MHC permite uma maior diversidade de apresentação de antígenos . Em 1976, Yamazaki et al demonstraram uma escolha de parceiro de seleção sexual por camundongos machos para fêmeas de um MHC diferente. Resultados semelhantes foram obtidos com peixes . Alguns dados encontram taxas mais baixas de perda de gravidez precoce em casais humanos de genes MHC diferentes.

O MHC pode estar relacionado à escolha de parceiros em algumas populações humanas, uma teoria que encontrou apoio em estudos de Ober e colegas em 1997, bem como de Chaix e colegas em 2008. No entanto, os últimos achados são controversos. Se existir, o fenômeno pode ser mediado pelo olfato , já que o fenótipo MHC parece fortemente envolvido na força e na suavidade do odor percebido de compostos do suor . Ácidos gordos ésteres -como undecanoato de metilo , metil decanoato , metil nonanoato , metil octanoato , e hexanoato de metilo -mostrar forte ligação ao MHC.

Em 1995, Claus Wedekind descobriu que, em um grupo de universitárias que sentiram o cheiro de camisetas usadas por estudantes do sexo masculino por duas noites (sem desodorante, colônia ou sabonetes perfumados), de longe a maioria das mulheres escolheu camisas usadas por homens de MHCs diferentes, uma preferência invertida se as mulheres usassem anticoncepcionais orais. Os resultados de um experimento de 2002 também sugerem que os odores associados ao HLA influenciam a preferência pelo odor e podem mediar as pistas sociais. Em 2005, em um grupo de 58 indivíduos, as mulheres eram mais indecisas quando apresentadas a MHCs como os seus próprios, embora com os anticoncepcionais orais as mulheres não demonstrassem nenhuma preferência particular. Nenhum estudo mostra até que ponto a preferência pelo odor determina a seleção do parceiro (ou vice-versa).

Diversidade evolutiva

A maioria dos mamíferos tem variantes do MHC semelhantes às dos humanos, que apresentam grande diversidade alélica , especialmente entre os nove genes clássicos - aparentemente devido em grande parte à duplicação do gene - embora as regiões do MHC humanas tenham muitos pseudogenes . Os loci mais diversos, nomeadamente HLA-A, HLA-B e HLA-C, têm cerca de 6000, 7200 e 5800 alelos conhecidos, respetivamente. Muitos alelos HLA são antigos, às vezes de homologia mais próxima aos alelos MHC de um chimpanzé do que a alguns outros alelos humanos do mesmo gene.

A diversidade alélica do MHC desafiou os biólogos evolucionistas por uma explicação. A maioria positivam a seleção de balanceamento (ver polimorfismo (biologia) ), que é qualquer processo de seleção natural pelo qual nenhum alelo é absolutamente adequado, como seleção dependente de frequência e vantagem de heterozigoto . A coevolução patogênica, como um tipo de seleção balanceadora, postula que os alelos comuns estão sob maior pressão patogênica, levando à seleção positiva de alelos incomuns - alvos móveis, por assim dizer, para patógenos. À medida que a pressão patogênica nos alelos anteriormente comuns diminui, sua frequência na população se estabiliza e permanece circulando em uma grande população. A deriva genética também é uma grande força motriz em algumas espécies. É possível que os efeitos combinados de alguns ou de todos esses fatores causem a diversidade genética.

A diversidade de MHC também foi sugerida como um possível indicador de conservação, porque populações grandes e estáveis ​​tendem a exibir maior diversidade de MHC do que populações menores e isoladas. Populações pequenas e fragmentadas que experimentaram um gargalo populacional normalmente têm menor diversidade de MHC. Por exemplo, uma diversidade de MHC relativamente baixa foi observada na chita ( Acinonyx jubatus ), castor eurasiano ( fibra de rícino ) e panda gigante ( Ailuropoda melanoleuca ). Em 2007, a baixa diversidade de MHC foi atribuída um papel na suscetibilidade à doença no demônio da Tasmânia ( Sarcophilus harrisii ), nativo da ilha isolada da Tasmânia , de modo que um antígeno de um tumor transmissível, envolvido na doença do tumor facial do demônio , parece ser reconhecido como um antígeno próprio . Para compensar a endogamia , foram sugeridos esforços para sustentar a diversidade genética em populações de espécies ameaçadas e de animais em cativeiro.

Em peixes com barbatanas de raios, como a truta arco-íris, o polimorfismo alélico no MHC classe II é uma reminiscência daquele dos mamíferos e mapeia predominantemente para o sulco de ligação do peptídeo. No entanto, no MHC de classe I de muitos peixes teleósteos, o polimorfismo alélico é muito mais extremo do que em mamíferos, no sentido de que os níveis de identidade de sequência entre os alelos podem ser muito baixos e a variação se estende muito além do sulco de ligação do peptídeo. Especulou-se que esse tipo de variação alélica do MHC classe I contribui para a rejeição do aloenxerto, o que pode ser especialmente importante em peixes para evitar o enxerto de células cancerosas através de sua pele da mucosa.

O locus MHC (6p21.3) possui 3 outros loci parálogos no genoma humano, a saber, 19pl3.1, 9q33-q34 e 1q21-q25. Acredita-se que os loci surgiram das duplicações de duas rodadas em vertebrados de um único locus ProtoMHC, e as novas organizações de domínio dos genes MHC foram resultado da duplicação cis posterior e embaralhamento de exon em um processo denominado "Big Bang MHC . " Os genes neste locus estão aparentemente ligados à imunidade intrínseca intracelular no Metazoan Trichoplax adhaerens basal .

Na rejeição de transplante

Em um procedimento de transplante, a partir de um órgão ou células-tronco , as próprias moléculas de MHC atuam como antígenos e podem provocar resposta imunológica no receptor, causando a rejeição do transplante. Moléculas de MHC foram identificadas e nomeadas após seu papel na rejeição de transplantes entre camundongos de diferentes cepas, embora tenha levado mais de 20 anos para esclarecer o papel do MHC na apresentação de antígenos peptídicos para linfócitos T citotóxicos (CTLs).

Cada célula humana expressa seis alelos MHC classe I (um alelo HLA-A, -B e -C de cada progenitor) e seis a oito alelos MHC classe II (um HLA-DP e -DQ e um ou dois HLA-DR de cada progenitor e combinações destes). A variação do MHC na população humana é alta, pelo menos 350 alelos para genes HLA-A, 620 alelos para HLA-B, 400 alelos para DR e 90 alelos para DQ. Quaisquer dois indivíduos que não sejam gêmeos idênticos expressarão moléculas MHC diferentes. Todas as moléculas de MHC podem mediar a rejeição do transplante, mas HLA-C e HLA-DP, apresentando baixo polimorfismo, parecem menos importantes.

Ao amadurecer no timo, os linfócitos T são selecionados por sua incapacidade de TCR de reconhecer antígenos próprios, mas os linfócitos T podem reagir contra o sulco de ligação de peptídeo do MHC do doador , a região variável do MHC que contém o epítopo do antígeno apresentado para reconhecimento pelo TCR, o correspondente paratope . Os linfócitos T do receptor tomam o sulco de ligação do peptídeo incompatível como um antígeno não próprio.

A rejeição do transplante tem vários tipos conhecidos por serem mediados por MHC (HLA):

• A rejeição hiperaguda ocorre quando, antes do transplante, o receptor pré-formou anticorpos anti-HLA, talvez por transfusões de sangue anteriores (tecido do doador que inclui linfócitos que expressam moléculas de HLA), por anti-HLA gerado durante a gravidez (direcionado ao HLA do pai exibido pelo feto), ou por transplante anterior;
• A rejeição celular aguda ocorre quando os linfócitos T do receptor são ativados pelo tecido do doador, causando danos por meio de mecanismos como a citotoxicidade direta das células CD8.
• A rejeição humoral aguda e a disfunção crônica ocorrem quando os anticorpos anti-HLA do receptor se formam direcionados às moléculas HLA presentes nas células endoteliais do tecido transplantado.

Em todas as situações acima, a imunidade é direcionada ao órgão transplantado, sustentando as lesões. Um teste de reação cruzada entre as células do doador potencial e o soro do receptor busca detectar a presença de anticorpos anti-HLA pré-formados no receptor potencial que reconhecem as moléculas do HLA do doador, de modo a prevenir a rejeição hiperaguda. Em circunstâncias normais, a compatibilidade entre as moléculas HLA-A, -B e -DR é avaliada. Quanto maior o número de incompatibilidades, menor é a taxa de sobrevivência de cinco anos. Bancos de dados globais de informações de doadores aumentam a busca por doadores compatíveis.

O envolvimento na rejeição de transplantes alogênicos parece ser uma característica antiga das moléculas de MHC, porque também em peixes associações entre rejeições de transplantes e (des) correspondência de MHC de classe I e MHC de classe II foram observadas.

Biologia HLA

Expressão codominante de genes HLA

MHC humano de classe I e II também são chamados de antígeno leucocitário humano (HLA). Para esclarecer o uso, parte da literatura biomédica usa HLA para se referir especificamente às moléculas de proteína HLA e reserva MHC para a região do genoma que codifica para essa molécula, mas esta não é uma convenção consistente.

Os genes HLA mais estudados são os nove genes MHC clássicos: HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DPA1 , HLA-DPB1 , HLA-DQA1 , HLA-DQB1 , HLA-DRA e HLA-DRB1 . Em humanos, o cluster do gene MHC é dividido em três regiões: classes I, II e III. Os genes A, B e C pertencem à classe I do MHC, enquanto os seis genes D pertencem à classe II.

Os alelos MHC são expressos de forma codominante. Isso significa que os alelos (variantes) herdados de ambos os pais são expressos igualmente:

• Cada pessoa carrega 2 alelos de cada um dos 3 genes da classe I ( HLA-A, HLA-B e HLA-C ) e, portanto, pode expressar seis tipos diferentes de MHC-I (veja a figura).
• No locus classe II, cada pessoa herda um par de genes HLA-DP (DPA1 e DPB1, que codificam cadeias α e β), um par de genes HLA-DQ ( DQA1 e DQB1 , para cadeias α e β), um gene HLA- DRα ( DRA1 ), e um ou mais genes HLA-DRβ ( DRB1 e DRB3, -4 ou -5 ). Isso significa que um indivíduo heterozigoto pode herdar seis ou oito alelos funcionais de classe II, três ou mais de cada pai. A função de DQA2 ou DQB2 não foi verificada. O DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 e DRB9 são pseudogenes.

O conjunto de alelos que está presente em cada cromossomo é chamado de haplótipo MHC . Em humanos, cada alelo HLA é nomeado com um número. Por exemplo, para um determinado indivíduo, seu haplótipo pode ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc ... Cada indivíduo heterozigoto terá dois haplótipos MHC, um de cada cromossomo paterno e materno.

Os genes do MHC são altamente polimórficos; muitos alelos diferentes existem nos diferentes indivíduos de uma população. O polimorfismo é tão alto, em uma população mista (não endogâmica ), dois indivíduos não têm exatamente o mesmo conjunto de moléculas MHC, com exceção de gêmeos idênticos .

As regiões polimórficas em cada alelo estão localizadas na região de contato do peptídeo. De todos os peptídeos que poderiam ser exibidos pelo MHC, apenas um subconjunto se ligará fortemente a qualquer alelo HLA dado, portanto, ao transportar dois alelos para cada gene, cada um codificando especificidade para antígenos únicos, um conjunto muito maior de peptídeos pode ser apresentado.

Por outro lado, dentro de uma população, a presença de muitos alelos diferentes garante que sempre haverá um indivíduo com uma molécula MHC específica capaz de carregar o peptídeo correto para reconhecer um micróbio específico. A evolução do polimorfismo do MHC garante que uma população não sucumbirá a um novo patógeno ou mutado, pois pelo menos alguns indivíduos serão capazes de desenvolver uma resposta imunológica adequada para vencer o patógeno. As variações nas moléculas de MHC (responsáveis ​​pelo polimorfismo) são resultado da herança de diferentes moléculas de MHC, e não são induzidas por recombinação , como é o caso dos receptores de antígenos .

Por causa dos altos níveis de diversidade alélica encontrados em seus genes, o MHC também atraiu a atenção de muitos biólogos evolucionistas .

Veja também

• Imunidade mediada por células
• Seleção sexual desassortativa
• Imunidade humoral
• Multimero MHC
• Feromônio
• Streptamer
• Rejeição de transplante

Notas e referências

Bibliografia

links externos

• Principal + Histocompatibilidade + Complexo na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
• Individualidade molecular (livro online alemão de 2012)
• Servidor NetMHC 3.0 - prevê a ligação de peptídeos a vários alelos MHC (HLA) diferentes
• Grupo de células T - Universidade de Cardiff
• A história de 2YF6: A Chicken MHC
• Banco de Dados de Proteínas RCSB: Molécula do Mês - Complexo Principal de Histocompatibilidade
• dbMHC Home, banco de dados do NCBI do Complexo Principal de Histocompatibilidade

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