Malaria - Malaria

Malária
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Parasita da malária se conectando a um glóbulo vermelho
Pronúncia
Especialidade Doença infecciosa
Sintomas Febre, vômito, dor de cabeça, pele amarela
Complicações Convulsões , coma
Início usual 10-15 dias após a exposição
Causas Plasmodium espalhado por mosquitos
Método de diagnóstico Exame do sangue, testes de detecção de antígeno
Prevenção Redes mosquiteiras , repelente de insetos , controle de mosquitos , medicamentos
Medicamento Medicamento antimalárico
Frequência 229 milhões (2019)
Mortes 409.000 em 2019

A malária é uma doença infecciosa transmitida por mosquitos que afeta humanos e outros animais. A malária causa sintomas que geralmente incluem febre , cansaço , vômitos e dores de cabeça . Em casos graves, pode causar pele amarelada , convulsões , coma ou morte . Os sintomas geralmente começam dez a quinze dias após a picada de um mosquito infectado . Se não forem tratadas adequadamente, as pessoas podem ter recorrências da doença meses depois. Em pessoas que sobreviveram recentemente a uma infecção , a reinfecção geralmente causa sintomas mais leves. Esta resistência parcial desaparece ao longo de meses a anos se a pessoa não tiver exposição contínua à malária.

A malária é causada por microrganismos unicelulares do grupo Plasmodium . É transmitido exclusivamente através de picadas de mosquitos Anopheles infectados , de acordo com um folheto informativo de 2014 da OMS. A picada do mosquito introduz os parasitas da saliva do mosquito no sangue de uma pessoa . Os parasitas viajam para o fígado, onde amadurecem e se reproduzem . Cinco espécies de Plasmodium podem infectar e ser transmitidas por humanos. A maioria das mortes é causada por P. falciparum , enquanto P. vivax , P. ovale e P. malariae geralmente causam uma forma mais branda de malária. A espécie P. knowlesi raramente causa doenças em humanos. A malária é tipicamente diagnosticada por exame microscópico de sangue usando esfregaços de sangue ou com testes de diagnóstico rápido baseados em antígenos . Métodos que utilizam a reação em cadeia da polimerase para detectar o DNA do parasita foram desenvolvidos, mas não são amplamente utilizados em áreas onde a malária é comum devido ao seu custo e complexidade.

O risco de doenças pode ser reduzido evitando picadas de mosquito por meio do uso de mosquiteiros e repelentes de insetos ou com medidas de controle de mosquitos , como pulverizar inseticidas e drenar água parada . Vários medicamentos estão disponíveis para prevenir a malária em viajantes para áreas onde a doença é comum. Doses ocasionais da combinação de medicamentos sulfadoxina / pirimetamina são recomendadas em bebês e após o primeiro trimestre de gravidez em áreas com altas taxas de malária. Em 2020, havia uma vacina que demonstrou reduzir o risco de malária em cerca de 40% em crianças na África. Um estudo pré-impresso de outra vacina mostrou 77% da eficácia da vacina, mas este estudo ainda não foi aprovado na revisão por pares. Esforços para desenvolver vacinas mais eficazes estão em andamento. O tratamento recomendado para a malária é uma combinação de medicamentos antimaláricos que inclui artemisinina . O segundo medicamento pode ser mefloquina , lumefantrina ou sulfadoxina / pirimetamina. A quinina , junto com a doxiciclina , pode ser usada se a artemisinina não estiver disponível. Recomenda-se que, em áreas onde a doença é comum, a malária seja confirmada, se possível, antes do início do tratamento devido a preocupações com o aumento da resistência aos medicamentos . A resistência entre os parasitas se desenvolveu a vários medicamentos antimaláricos; por exemplo, P. falciparum resistente à cloroquina se espalhou para a maioria das áreas de malária e a resistência à artemisinina se tornou um problema em algumas partes do Sudeste Asiático.

A doença está disseminada nas regiões tropicais e subtropicais que existem em uma ampla faixa ao redor do equador . Isso inclui grande parte da África Subsaariana , Ásia e América Latina . Em 2019, havia 229 milhões de casos de malária em todo o mundo, resultando em cerca de 409.000 mortes. Aproximadamente 94% dos casos e mortes ocorreram na África Subsaariana. As taxas da doença diminuíram de 2010 a 2014, mas aumentaram de 2015 a 2019. A malária é comumente associada à pobreza e tem um efeito negativo significativo no desenvolvimento econômico . Na África, estima-se que resulte em perdas de US $ 12 bilhões por ano devido ao aumento dos custos de saúde, perda da capacidade de trabalho e efeitos adversos no turismo.

Resumo do vídeo ( script )

sinais e sintomas

Principais sintomas da malária

Os sinais e sintomas da malária geralmente começam 8 a 25 dias após a infecção, mas podem ocorrer mais tarde em pessoas que tomaram medicamentos antimaláricos como prevenção . As manifestações iniciais da doença - comuns a todas as espécies de malária - são semelhantes aos sintomas semelhantes aos da gripe e podem se assemelhar a outras condições, como sepse , gastroenterite e doenças virais . A apresentação pode incluir cefaleia , febre , calafrios , dores nas articulações , vômitos , anemia hemolítica , icterícia , hemoglobina na urina , dano retinal e convulsões .

O sintoma clássico da malária é o paroxismo - uma ocorrência cíclica de frio súbito seguido de tremores e, em seguida, febre e suor, ocorrendo a cada dois dias ( febre tertiana ) em infecções por P. vivax e P. ovale , e a cada três dias ( febre quartã ) durante P. malariae . A infecção por P. falciparum pode causar febre recorrente a cada 36-48 horas, ou uma febre menos pronunciada e quase contínua.

A malária severa geralmente é causada por P. falciparum (freqüentemente chamada de malária falciparum). Os sintomas da malária falciparum surgem 9-30 dias após a infecção. Indivíduos com malária cerebral freqüentemente exibem sintomas neurológicos , incluindo postura anormal , nistagmo , paralisia do olhar conjugado (falha dos olhos em se virar na mesma direção), opistótono , convulsões ou coma .

Complicações

A malária tem várias complicações graves . Entre eles está o desenvolvimento de dificuldade respiratória , que ocorre em até 25% dos adultos e 40% das crianças com malária P. falciparum grave . As possíveis causas incluem compensação respiratória de acidose metabólica , edema pulmonar não cardiogênico , pneumonia concomitante e anemia grave . Embora rara em crianças pequenas com malária grave, a síndrome da angústia respiratória aguda ocorre em 5–25% dos adultos e até 29% das mulheres grávidas. A coinfecção do HIV com a malária aumenta a mortalidade. A insuficiência renal é uma característica da febre da água negra , em que a hemoglobina dos glóbulos vermelhos lisados vaza para a urina.

A infecção por P. falciparum pode resultar em malária cerebral, uma forma de malária grave que envolve encefalopatia . Está associada ao clareamento da retina, que pode ser um sinal clínico útil para distinguir a malária de outras causas de febre. Um baço aumentado , aumento do fígado ou de ambos estes , dor de cabeça grave, açúcar baixo no sangue e hemoglobina na urina com insuficiência renal pode ocorrer. As complicações podem incluir sangramento espontâneo, coagulopatia e choque .

A malária em mulheres grávidas é uma causa importante de natimortos , mortalidade infantil , aborto e baixo peso ao nascer , particularmente na infecção por P. falciparum , mas também com P. vivax .

Causa

Os parasitas da malária pertencem ao gênero Plasmodium (filo Apicomplexa ). Em humanos, a malária é predominantemente causada por cinco espécies de Plasmodium spp . , contando P. falciparum , P. malariae , P. ovale , P. vivax e P. knowlesi . Entre os infectados, P. falciparum é a espécie mais comum identificada (~ 75%), seguido por P. vivax (~ 20%). Embora P. falciparum tradicionalmente seja responsável pela maioria das mortes, evidências recentes sugerem que a malária P. vivax está associada a condições potencialmente fatais quase tão frequentemente quanto com um diagnóstico de infecção por P. falciparum . P. vivax proporcionalmente é mais comum fora da África. Foram documentadas infecções humanas com várias espécies de Plasmodium de macacos superiores ; no entanto, com exceção de P. knowlesi - uma espécie zoonótica que causa malária em macacos - esses são principalmente de importância limitada para a saúde pública.

Vida útil

O ciclo de vida dos parasitas da malária. Um mosquito causa uma infecção por picada. Primeiro, os esporozoítos entram na corrente sanguínea e migram para o fígado. Eles infectam as células do fígado , onde se multiplicam em merozoítos, rompem as células do fígado e retornam à corrente sanguínea. Os merozoítos infectam os glóbulos vermelhos, onde se desenvolvem em formas de anel, trofozoítos e esquizontes que, por sua vez, produzem outros merozoítos. Também são produzidas formas sexuais que, se tomadas por um mosquito, infectam o inseto e dão continuidade ao seu ciclo de vida.

No ciclo de vida do Plasmodium , uma fêmea do mosquito Anopheles (o hospedeiro definitivo ) transmite uma forma infecciosa móvel (chamada esporozoíta ) a um hospedeiro vertebrado, como um ser humano (o hospedeiro secundário), agindo assim como um vetor de transmissão . Um esporozoíta viaja através dos vasos sanguíneos até as células do fígado ( hepatócitos ), onde se reproduz assexuadamente ( esquizogonia tecidual ), produzindo milhares de merozoítos . Eles infectam novos glóbulos vermelhos e iniciam uma série de ciclos de multiplicação assexuada (esquizogonia do sangue) que produzem de 8 a 24 novos merozoítos infecciosos, ponto em que as células se rompem e o ciclo infeccioso começa novamente.

Outros merozoítos se desenvolvem em gametócitos imaturos , que são os precursores dos gametas masculinos e femininos . Quando um mosquito fertilizado pica uma pessoa infectada, os gametócitos são absorvidos pelo sangue e amadurecem no intestino do mosquito. Os gametócitos masculino e feminino se fundem e formam um oocineto - um zigoto fertilizado e móvel . Ookinetes se desenvolvem em novos esporozoítos que migram para as glândulas salivares do inseto , prontos para infectar um novo hospedeiro vertebrado. Os esporozoítos são injetados na pele, na saliva, quando o mosquito se alimenta de sangue subsequentemente.

Apenas mosquitos fêmeas se alimentam de sangue; os mosquitos machos se alimentam do néctar da planta e não transmitem a doença. As fêmeas do gênero de mosquitos Anopheles preferem se alimentar à noite. Eles geralmente começam a procurar por uma refeição ao anoitecer e continuam durante a noite até terem sucesso. Os parasitas da malária também podem ser transmitidos por transfusões de sangue , embora isso seja raro.

Malária recorrente

Os sintomas da malária podem reaparecer após vários períodos sem sintomas. Dependendo da causa, a recorrência pode ser classificada como recrudescência , recidiva ou reinfecção. Recrudescência é quando os sintomas retornam após um período sem sintomas. É causada por parasitas que sobrevivem no sangue como resultado de um tratamento inadequado ou ineficaz. A recidiva ocorre quando os sintomas reaparecem após os parasitas terem sido eliminados do sangue, mas persistem como hipnozoítos dormentes nas células do fígado. A recidiva ocorre comumente entre 8–24 semanas e é freqüentemente observada em infecções por P. vivax e P. ovale . No entanto, as recorrências de P. vivax semelhantes a recidivas estão provavelmente sendo atribuídas em excesso à ativação do hipnozoíto. Alguns deles podem ter origem extravascular como merozoíta, tornando essas recorrências recrudescências, e não recidivas. Uma possível fonte de contribuição para a parasitemia periférica recorrente por P. vivax , não hipnozoíta, recentemente reconhecida são as formas eritrocíticas na medula óssea. Os casos de malária por P. vivax em áreas temperadas frequentemente envolvem hibernação por hipnozoítos, com recaídas começando um ano após a picada do mosquito. Reinfecção significa que o parasita que causou a infecção anterior foi eliminado do corpo, mas um novo parasita foi introduzido. A reinfecção não pode ser facilmente distinguida da recrudescência, embora a recorrência da infecção dentro de duas semanas de tratamento para a infecção inicial seja tipicamente atribuída à falha do tratamento. As pessoas podem desenvolver alguma imunidade quando expostas a infecções frequentes.

Fisiopatologia

Micrografia de uma placenta de um natimorto devido à malária materna. Mancha H&E . Os glóbulos vermelhos são anucleares; a coloração azul / preta em estruturas vermelhas brilhantes (glóbulos vermelhos) indica núcleos estranhos dos parasitas.
Micrografia eletrônica de um glóbulo vermelho infectado com Plasmodium falciparum (centro), ilustrando "botões" de proteínas de adesão

A infecção por malária desenvolve-se em duas fases: uma que envolve o fígado (fase exoeritrocítica) e outra que envolve os glóbulos vermelhos ou eritrócitos (fase eritrocítica). Quando um mosquito infectado perfura a pele de uma pessoa para comer sangue, os esporozoítos da saliva do mosquito entram na corrente sanguínea e migram para o fígado, onde infectam os hepatócitos, multiplicando-se assexuadamente e assintomático por um período de 8 a 30 dias.

Após um potencial período de dormência no fígado, esses organismos se diferenciam para produzir milhares de merozoítos, que, após a ruptura de suas células hospedeiras, escapam para o sangue e infectam os glóbulos vermelhos para iniciar o estágio eritrocítico do ciclo de vida. O parasita escapa do fígado sem ser detectado, envolvendo-se na membrana celular da célula infectada do fígado.

Dentro das células vermelhas do sangue, os parasitas se multiplicam ainda mais, novamente assexuadamente, saindo periodicamente de suas células hospedeiras para invadir novas células vermelhas do sangue. Vários desses ciclos de amplificação ocorrem. Assim, as descrições clássicas de ondas de febre surgem de ondas simultâneas de merozoítos escapando e infectando os glóbulos vermelhos.

Alguns esporozoítos de P. vivax não se desenvolvem imediatamente em merozoítos de fase exoeritrocítica, mas, em vez disso, produzem hipnozoítos que permanecem dormentes por períodos que variam de vários meses (7–10 meses é típico) a vários anos. Após um período de dormência, eles se reativam e produzem merozoítos. Os hipnozoítos são responsáveis ​​por longa incubação e recidivas tardias nas infecções por P. vivax , embora sua existência em P. ovale seja incerta.

O parasita é relativamente protegido do ataque do sistema imunológico do corpo porque, durante a maior parte do seu ciclo de vida humano, ele reside no fígado e nas células sanguíneas e é relativamente invisível à vigilância imunológica. No entanto, as células sanguíneas infectadas circulantes são destruídas no baço . Para evitar esse destino, o parasita P. falciparum exibe proteínas adesivas na superfície das células sanguíneas infectadas, fazendo com que elas grudem nas paredes de pequenos vasos sanguíneos, sequestrando assim o parasita da passagem pela circulação geral e pelo baço. O bloqueio da microvasculatura causa sintomas como os da malária placentária. Os glóbulos vermelhos sequestrados podem romper a barreira hematoencefálica e causar malária cerebral.

Resistência genética

De acordo com uma revisão de 2005, devido aos altos níveis de mortalidade e morbidade causados ​​pela malária - especialmente a espécie P. falciparum - ela exerceu a maior pressão seletiva sobre o genoma humano na história recente. Vários fatores genéticos fornecem alguma resistência a ele, incluindo traço falciforme , traços de talassemia , deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e a ausência de antígenos Duffy nas células vermelhas do sangue.

O impacto do traço falciforme na imunidade à malária ilustra alguns trade-offs evolutivos que ocorreram por causa da malária endêmica. O traço falciforme causa uma alteração na molécula de hemoglobina no sangue. Normalmente, os glóbulos vermelhos têm uma forma bicôncava muito flexível que lhes permite mover-se através de capilares estreitos ; no entanto, quando as moléculas de hemoglobina S modificada são expostas a baixas quantidades de oxigênio ou se aglomeram devido à desidratação, elas podem se unir formando fios que fazem com que a célula se distorça em uma forma de foice curva. Nessas fitas, a molécula não é tão eficaz em receber ou liberar oxigênio, e a célula não é flexível o suficiente para circular livremente. Nos estágios iniciais da malária, o parasita pode causar a formação de foice nos glóbulos vermelhos infectados e, portanto, são removidos de circulação mais cedo. Isso reduz a frequência com que os parasitas da malária completam seu ciclo de vida na célula. Indivíduos que são homozigotos (com duas cópias do alelo beta de hemoglobina anormal ) têm anemia falciforme , enquanto aqueles que são heterozigotos (com um alelo anormal e um alelo normal) experimentam resistência à malária sem anemia grave. Embora a expectativa de vida mais curta para aqueles com a condição homozigótica tenda a desfavorecer a sobrevivência do traço, o traço é preservado em regiões propensas à malária por causa dos benefícios fornecidos pela forma heterozigótica.

Disfunção hepática

A disfunção hepática como resultado da malária é incomum e geralmente ocorre apenas em pessoas com outra doença hepática, como hepatite viral ou doença hepática crônica . A síndrome às vezes é chamada de hepatite malárica . Embora tenha sido considerada uma ocorrência rara, a hepatopatia da malária tem visto um aumento, particularmente no sudeste da Ásia e na Índia. O comprometimento do fígado em pessoas com malária está correlacionado a uma maior probabilidade de complicações e morte.

Diagnóstico

O esfregaço de sangue é o padrão ouro para o diagnóstico da malária.
Formas em anel e gametócitos de Plasmodium falciparum no sangue humano

Devido à natureza inespecífica da apresentação dos sintomas, o diagnóstico de malária em áreas não endêmicas requer um alto grau de suspeita, que pode ser desencadeada por qualquer um dos seguintes: história de viagem recente, baço aumentado , febre, baixo número de plaquetas no sangue e níveis superiores ao normal de bilirrubina no sangue combinados com um nível normal de glóbulos brancos . Relatórios em 2016 e 2017 de países onde a malária é comum sugerem altos níveis de sobrediagnóstico devido a testes laboratoriais insuficientes ou imprecisos.

A malária é geralmente confirmada pelo exame microscópico de esfregaços de sangue ou por testes de diagnóstico rápido baseados em antígenos (RDT). Em algumas áreas, os RDTs devem ser capazes de distinguir se os sintomas da malária são causados ​​por Plasmodium falciparum ou por outras espécies de parasitas, uma vez que as estratégias de tratamento podem ser diferentes para infecções não causadas por P. falciparum . Microscopia é o método mais comumente usado para detectar o parasita da malária - cerca de 165 milhões de esfregaços de sangue foram examinados para malária em 2010. Apesar de seu uso difundido, o diagnóstico por microscopia sofre de duas desvantagens principais: muitos ambientes (especialmente rurais) não estão equipados para realizar o teste e a precisão dos resultados dependem da habilidade da pessoa que examina o esfregaço e dos níveis do parasita no sangue. A sensibilidade dos esfregaços de sangue varia de 75 a 90% em condições ideais, até 50%. Os RDTs disponíveis comercialmente são frequentemente mais precisos do que os esfregaços de sangue na previsão da presença de parasitas da malária, mas variam amplamente em sensibilidade e especificidade diagnóstica, dependendo do fabricante, e não são capazes de dizer quantos parasitas estão presentes. No entanto, a incorporação de RDTs no diagnóstico da malária pode reduzir a prescrição de antimaláricos. Embora o RDT não melhore os resultados de saúde das pessoas infectadas com malária, também não leva a resultados piores quando comparado ao tratamento antimalárico presumido.

Em regiões onde os testes laboratoriais estão prontamente disponíveis, deve-se suspeitar e fazer o teste de malária em qualquer pessoa doente que tenha estado em uma área onde a malária é endêmica. Em áreas que não têm recursos para testes de diagnóstico laboratorial, tornou-se comum usar apenas um histórico de febre como indicação para tratar a malária - portanto, o ensino comum "febre é igual a malária, a menos que se prove o contrário". Uma desvantagem dessa prática é o sobrediagnóstico de malária e a má gestão da febre não-malárica, que desperdiça recursos limitados, corrói a confiança no sistema de saúde e contribui para a resistência aos medicamentos. Embora os testes baseados na reação em cadeia da polimerase tenham sido desenvolvidos, eles não são amplamente utilizados em áreas onde a malária é comum a partir de 2012, devido à sua complexidade.

Classificação

A malária é classificada como "grave" ou "não complicada" pela Organização Mundial da Saúde (OMS). É considerado grave quando qualquer um dos seguintes critérios está presente, caso contrário, é considerado não complicado.

A malária cerebral é definida como uma P. falciparum -malária grave que se apresenta com sintomas neurológicos, incluindo coma (com uma escala de coma de Glasgow menor que 11 ou uma escala de coma de Blantyre menor que 3), ou com um coma que dura mais de 30 minutos após uma convulsão.

Vários tipos de malária têm sido chamados pelos nomes abaixo:

Nome Patógeno Notas
malária álgida Plasmodium falciparum malária grave afetando o sistema cardiovascular e causando calafrios e choque circulatório
malária biliosa Plasmodium falciparum malária grave afetando o fígado e causando vômitos e icterícia
malaria cerebral Plasmodium falciparum malária severa afetando o cérebro
malária congênita vários plasmódios plasmódio introduzido da mãe através da circulação fetal
malária perniciosa Plasmodium falciparum malária severa levando a doenças graves
malária maligna Plasmodium falciparum malária severa levando à morte
malária falciparum, malária Plasmodium falciparum , Plasmodium falciparum
malária ovale, Plasmodium ovale malaria Plasmodium ovale
malária quartã, malária malariae, Plasmodium malariae malária Plasmodium malariae paroxismos a cada quatro dias ( quartan ), contando o dia da ocorrência como o primeiro dia
malária cotidiana Plasmodium falciparum , Plasmodium vivax , Plasmodium knowlesi paroxismos diários ( cotidiano )
malária terciária Plasmodium falciparum , Plasmodium ovale , Plasmodium vivax paroxismos a cada três dias ( terciano ), contando o dia da ocorrência como o primeiro
malária transfusional vários plasmódios plasmódio introduzido por transfusão de sangue , compartilhamento de agulhas ou ferimento por agulha
vivax, Plasmodium vivax malaria Plasmodium vivax

Prevenção

Um Anopheles stephensi mosquito logo após a obtenção de sangue de um ser humano (a gota de sangue é expelida como um excedente). Este mosquito é um vetor da malária e o controle do mosquito é uma forma eficaz de reduzir sua incidência.

Os métodos usados ​​para prevenir a malária incluem medicamentos, eliminação de mosquitos e prevenção de picadas. Em 2020, havia uma vacina contra a malária (conhecida como RTS, S ) com licença de uso. A presença de malária em uma área requer uma combinação de alta densidade populacional humana, alta densidade populacional de mosquitos anófeles e altas taxas de transmissão de humanos para mosquitos e de mosquitos para humanos. Se algum deles for reduzido o suficiente, o parasita eventualmente desaparecerá daquela área, como aconteceu na América do Norte, Europa e partes do Oriente Médio. No entanto, a menos que o parasita seja eliminado de todo o mundo, ele pode se restabelecer se as condições reverterem para uma combinação que favoreça a reprodução do parasita. Além disso, o custo por pessoa para eliminar os mosquitos anófeles aumenta com a diminuição da densidade populacional, tornando-o economicamente inviável em algumas áreas.

A longo prazo, a prevenção da malária pode ser mais econômica do que o tratamento da doença, mas os custos iniciais necessários estão fora do alcance de muitas das pessoas mais pobres do mundo. Há uma grande diferença nos custos de controle (isto é, manutenção de baixa endemicidade) e programas de eliminação entre os países. Por exemplo, na China - cujo governo em 2010 anunciou uma estratégia para buscar a eliminação da malária nas províncias chinesas - o investimento necessário é uma pequena proporção dos gastos públicos com saúde. Em contraste, um programa semelhante na Tanzânia custaria cerca de um quinto do orçamento da saúde pública.

Em áreas onde a malária é comum, as crianças menores de cinco anos costumam ter anemia , que às vezes é causada pela malária. Dar medicamentos preventivos antimaláricos a crianças com anemia nessas áreas melhora ligeiramente os níveis de glóbulos vermelhos, mas não afeta o risco de morte ou necessidade de hospitalização.

Controle de mosquitos

Homem pulverizando óleo de querosene em água parada, Zona do Canal do Panamá , 1912

O controle de vetores refere-se aos métodos usados ​​para diminuir a malária, reduzindo os níveis de transmissão por mosquitos. Para proteção individual, os repelentes de insetos mais eficazes são baseados em DEET ou picaridina . No entanto, não há evidências suficientes de que repelentes de mosquitos podem prevenir a infecção por malária. Redes tratadas com inseticida (MTI) e pulverização residual interna (IRS) são eficazes, têm sido comumente usadas para prevenir a malária e seu uso tem contribuído significativamente para a redução da malária no século XXI. MTIs e IRS podem não ser suficientes para eliminar completamente a doença, pois essas intervenções dependem de quantas pessoas usam mosquiteiros, quantas lacunas de inseticida existem (áreas de baixa cobertura), se as pessoas não estão protegidas fora de casa, e um aumento de mosquitos resistentes a inseticidas. As modificações nas casas das pessoas para evitar a exposição ao mosquito podem ser uma importante medida de prevenção a longo prazo.

Paredes onde a pulverização residual interna de DDT foi aplicada. Os mosquitos ficam na parede até cair mortos no chão.

Redes tratadas com inseticida

Uma rede mosquiteira em uso.

As redes mosquiteiras ajudam a manter os mosquitos longe das pessoas e reduzem as taxas de infecção e transmissão da malária. As redes não são uma barreira perfeita e muitas vezes são tratadas com um inseticida projetado para matar o mosquito antes que ele tenha tempo de encontrar uma maneira de passar pela rede. Estima-se que as redes tratadas com inseticida (MTI) sejam duas vezes mais eficazes do que as não tratadas e ofereçam mais de 70% de proteção em comparação com nenhuma rede. Entre 2000 e 2008, o uso de MTI salvou a vida de cerca de 250.000 crianças na África Subsaariana. Cerca de 13% das famílias em países subsaarianos possuíam MTI em 2007 e 31% das famílias africanas foram estimadas em possuir pelo menos um MTI em 2008. Em 2000, 1,7 milhões (1,8%) de crianças africanas vivendo em áreas do mundo onde a malária é comum foram protegidos por um ITN. Esse número aumentou para 20,3 milhões (18,5%) de crianças africanas usando MTI em 2007, deixando 89,6 milhões de crianças desprotegidas e para 68% crianças africanas usando redes mosquiteiras em 2015. A maioria das redes está impregnada de piretróides , uma classe de inseticidas com baixa toxicidade . Eles são mais eficazes quando usados ​​do anoitecer ao amanhecer. Recomenda-se pendurar um grande "mosquiteiro" acima do centro da cama e prender as bordas sob o colchão ou certifique-se de que seja grande o suficiente para tocar o solo. MTIs são benéficos para os resultados da gravidez em regiões endêmicas de malária na África, mas são necessários mais dados na Ásia e na América Latina.

Em áreas de alta resistência à malária, o butóxido de piperonila (PBO) combinado com piretróides em mosquiteiros é eficaz na redução das taxas de infecção por malária. Ainda restam dúvidas sobre a durabilidade do PBO nas redes, pois o impacto na mortalidade do mosquito não foi sustentado após vinte lavagens em testes experimentais.

Pulverização residual interna

A pulverização residual interna é a pulverização de inseticidas nas paredes de uma casa. Após a alimentação, muitos mosquitos repousam em uma superfície próxima enquanto digerem a farinha de sangue, portanto, se as paredes das casas foram cobertas com inseticidas, os mosquitos em repouso podem ser mortos antes que possam picar outra pessoa e transferir o parasita da malária. Em 2006, a Organização Mundial da Saúde recomenda 12 inseticidas em operações de IRS, incluindo DDT e os piretróides ciflutrina e deltametrina . O uso de pequenas quantidades de DDT na saúde pública é permitido pela Convenção de Estocolmo , que proíbe seu uso na agricultura. Um problema com todas as formas de IRS é a resistência aos inseticidas . Os mosquitos afetados pela IRS tendem a descansar e viver em ambientes fechados e, devido à irritação causada pela pulverização, seus descendentes tendem a descansar e viver ao ar livre, o que significa que são menos afetados pela IRS. É incerto se o uso de IRS junto com ITN é eficaz na redução de casos de malária devido à ampla variedade geográfica de distribuição da malária, transmissão da malária e resistência a inseticidas.

Modificações de habitação

A habitação é um fator de risco para a malária e modificar a casa como medida de prevenção pode ser uma estratégia sustentável que não depende da eficácia de inseticidas como os piretróides . O ambiente físico dentro e fora de casa pode melhorar a densidade dos mosquitos. Exemplos de modificações potenciais incluem o quão perto a casa está de criadouros de mosquitos, drenagem e abastecimento de água perto de casa, disponibilidade de locais de descanso de mosquitos (vegetação ao redor da casa), a proximidade de animais vivos e animais domésticos, e melhorias físicas ou modificações para o projeto da casa para evitar a entrada de mosquitos.

Outros métodos de controle de mosquitos

As pessoas tentaram vários outros métodos para reduzir as picadas de mosquitos e retardar a propagação da malária. Os esforços para diminuir as larvas do mosquito, diminuindo a disponibilidade de águas abertas onde se desenvolvem, ou adicionando substâncias para diminuir o seu desenvolvimento, são eficazes em alguns locais. Dispositivos repelentes de mosquitos eletrônicos, que emitem sons de frequência muito alta que supostamente afastam as fêmeas dos mosquitos, não possuem evidências de eficácia. Há pouca evidência de certeza de que o embaçamento pode ter um efeito na transmissão da malária. A aplicação de larvicidas com inseticidas químicos ou microbianos em corpos d'água contendo baixa distribuição larval pode reduzir a transmissão da malária. Não há evidências suficientes para determinar se os peixes larvívoros podem diminuir a densidade e a transmissão do mosquito na área.

Remédios

Existem vários medicamentos que podem ajudar a prevenir ou interromper a malária em pessoas que viajam para lugares onde a infecção é comum. Muitos desses medicamentos também são usados ​​no tratamento. Em locais onde o Plasmodium é resistente a um ou mais medicamentos, três medicamentos - mefloquina , doxiciclina ou a combinação de atovaquona / proguanil ( Malarone ) - são freqüentemente usados ​​para prevenção. A doxiciclina e a atovaquona / proguanil são mais bem toleradas enquanto a mefloquina é administrada uma vez por semana. Áreas do mundo com malária sensível à cloroquina são incomuns. A administração em massa de medicamentos antimaláricos a toda uma população ao mesmo tempo pode reduzir o risco de contrair malária na população.

O efeito protetor não começa imediatamente e as pessoas que visitam áreas onde existe malária geralmente começam a tomar os medicamentos uma a duas semanas antes de chegarem e continuam a tomá-los por quatro semanas após a partida (exceto para atovaquona / proguanil, que só precisa ser iniciado dois dias antes e continuou por sete dias depois). O uso de drogas preventivas muitas vezes não é prático para aqueles que vivem em áreas onde existe malária, e seu uso é geralmente dado apenas a mulheres grávidas e visitantes de curto prazo. Isso se deve ao custo dos medicamentos, aos efeitos colaterais do uso de longo prazo e à dificuldade de se obter medicamentos antimaláricos fora dos países ricos. Durante a gravidez, os medicamentos para prevenir a malária aumentam o peso do bebê ao nascer e diminuem o risco de anemia na mãe. O uso de medicamentos preventivos na presença de mosquitos transmissores da malária pode estimular o desenvolvimento de resistência parcial.

A administração de medicamentos antimaláricos a bebês por meio de terapia preventiva intermitente pode reduzir o risco de infecção por malária, internação hospitalar e anemia.

A mefloquina é mais eficaz do que a sulfadoxina-pirimetamina na prevenção da malária em mulheres grávidas HIV negativas. O cotrimoxazol é eficaz na prevenção da infecção por malária e na redução do risco de contrair anemia em mulheres soropositivas. A administração de sulfadoxina-pirimetamina em três ou mais doses como terapia preventiva intermitente é superior a duas doses para mulheres soropositivas que vivem em áreas endêmicas de malária.

O tratamento imediato de casos confirmados com terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) também pode reduzir a transmissão.

Outros

A participação da comunidade e as estratégias de educação em saúde que promovem a conscientização sobre a malária e a importância das medidas de controle têm sido usadas com sucesso para reduzir a incidência da malária em algumas áreas do mundo em desenvolvimento. Reconhecer a doença nos estágios iniciais pode evitar que ela se torne fatal. A educação também pode informar as pessoas a cobrir áreas de água parada e estagnada, como tanques de água que são criadouros ideais para o parasita e o mosquito, reduzindo assim o risco de transmissão entre as pessoas. Isso geralmente é usado em áreas urbanas onde há grandes centros populacionais em um espaço confinado e a transmissão seria mais provável nessas áreas. A terapia preventiva intermitente é outra intervenção que tem sido usada com sucesso para controlar a malária em mulheres grávidas e bebês, e em crianças em idade pré-escolar, onde a transmissão é sazonal.

Tratamento

Anúncio intitulado "O perigo do mosquito".  Inclui 6 desenhos de painel: # 1 ganha-pão tem malária, família morrendo de fome;  # 2 esposa vendendo enfeites;  # 3 médico administra quinino;  # 4 paciente se recupera;  # 5 médico indicando que o quinino pode ser obtido nos correios se necessário novamente;  # 6 homem que recusou quinino, morto na maca.
Um anúncio do quinino como tratamento da malária de 1927.

A malária é tratada com medicamentos antimaláricos ; os usados ​​dependem do tipo e gravidade da doença. Embora os medicamentos contra a febre sejam comumente usados, seus efeitos sobre os resultados não são claros. O fornecimento gratuito de medicamentos antimaláricos às famílias pode reduzir as mortes infantis quando usados ​​de forma adequada. Programas que presumivelmente tratam todas as causas da febre com medicamentos antimaláricos podem levar ao uso excessivo de antimaláricos e subtratar outras causas da febre. No entanto, o uso de kits de diagnóstico rápido da malária pode ajudar a reduzir o uso excessivo de antimaláricos.

Malária não complicada

A malária simples ou não complicada pode ser tratada com medicamentos orais. Os medicamentos com artemisinina são eficazes e seguros no tratamento da malária não complicada. A artemisinina em combinação com outros antimaláricos (conhecida como terapia combinada com artemisinina ou ACT) é cerca de 90% eficaz quando usada para tratar a malária não complicada. O tratamento mais eficaz para a infecção por P. falciparum é o uso de ACT, que diminui a resistência a qualquer componente isolado do medicamento. Artemeter-lumefantrina (regime de seis doses) é mais eficaz do que arteméter-lumefantrina (regime de quatro doses) ou outros regimes que não contêm derivados de artemisinina no tratamento da malária falciparum. Outra combinação recomendada é diidroartemisinina e piperaquina . A terapia combinada de artemisinina-naftoquina mostrou resultados promissores no tratamento da malária falciparum. No entanto, mais pesquisas são necessárias para estabelecer sua eficácia como um tratamento confiável. Artesunato mais mefloquina tem um desempenho melhor do que a mefloquina sozinha no tratamento da malária falciparum não complicada em ambientes de baixa transmissão. A atavaquona-proguanil é eficaz contra falciparum não complicado, com uma possível taxa de falha de 5% a 10%; a adição de artesunato pode reduzir a taxa de falha. A monoterapia com azitromicina ou terapia combinada não demonstrou eficácia no tratamento do plasmódio ou da malária vivax. A amodiaquina associada à sulfadoxina-pirimetamina pode causar menos falhas no tratamento quando comparada à sulfadoxina-pirimetamina isolada na malária falciparum não complicada. Não há dados suficientes sobre clorproguanil-dapsona no tratamento da malária falciparum não complicada. A adição de primaquina à terapia combinada à base de artemisinina para malária falciparum reduz sua transmissão no dia 3-4 e no dia 8 de infecção. Sulfadoxina-pirimetamina mais artesunato é melhor do que sulfadoxina-pirimetamina mais amodiaquina no controle da falha do tratamento no dia 28. No entanto, o último é melhor do que o anterior na redução dos gametócitos no sangue no dia 7.

A infecção por P. vivax , P. ovale ou P. malariae geralmente não requer hospitalização. O tratamento de P. vivax requer o tratamento dos estágios do sangue (com cloroquina ou ACT) e a eliminação das formas hepáticas com primaquina . A terapia combinada à base de artemisinina é tão eficaz quanto a cloroquina no tratamento da malária P. vivax não complicada . O tratamento com tafenoquina previne recaídas após a confirmação da malária por P. vivax . No entanto, para aqueles tratados com cloroquina para infecção no estágio sanguíneo, 14 dias de tratamento com primaquina são necessários para prevenir recaídas. Esquemas mais curtos com primaquina podem levar a taxas mais altas de recidiva. Não há diferença na eficácia entre a primaquina administrada por sete ou 14 dias para a prevenção de recidiva na malária vivax. O regime mais curto pode ser útil para aqueles com problemas de adesão ao tratamento.

Para tratar a malária durante a gravidez, a OMS recomenda o uso de quinino mais clindamicina no início da gravidez (1º trimestre) e ACT nos estágios posteriores (2º e 3º trimestres). Os dados de segurança sobre os medicamentos antimaláricos na gravidez são limitados.

Malária severa e complicada

Os casos de malária grave e complicada quase sempre são causados ​​por infecção com P. falciparum . As outras espécies geralmente causam apenas doenças febris. Os casos graves e complicados de malária são emergências médicas, uma vez que as taxas de mortalidade são altas (10% a 50%).

O tratamento recomendado para a malária grave é o uso intravenoso de medicamentos antimaláricos. Para malária grave, o artesunato parenteral foi superior ao quinino em crianças e adultos. Em outra revisão sistemática, os derivados da artemisinina (artemether e arteether) foram tão eficazes quanto o quinino no tratamento da malária cerebral em crianças. O tratamento da malária grave envolve medidas de suporte que são melhor realizadas em uma unidade de cuidados intensivos . Isso inclui o controle de febres altas e as convulsões que podem resultar delas. Também inclui monitoramento para esforço respiratório insuficiente , baixo nível de açúcar no sangue e baixo teor de potássio no sangue . Os derivados da artemisinina têm eficácia igual ou superior às quinolonas na prevenção de mortes na malária grave ou complicada. A dose de ataque de quinino ajuda a diminuir a duração da febre e aumenta a eliminação do parasita do corpo. Não há diferença na eficácia do uso de quinino intra-retal em comparação com quinino intravenoso ou intramuscular no tratamento da malária falciparum complicada / não complicada. Não há evidências suficientes de arteeter intramuscular para tratar a malária grave. O fornecimento de artesunato retal antes da transferência para o hospital pode reduzir a taxa de mortalidade de crianças com malária grave.

A malária cerebral é a forma de malária grave e complicada com os piores sintomas neurológicos. Não há dados suficientes sobre se os agentes osmóticos como o manitol ou a ureia são eficazes no tratamento da malária cerebral. A fenobarbital de rotina na malária cerebral está associada a menos convulsões, mas possivelmente a mais mortes. Não há evidências de que os esteróides trariam benefícios no tratamento da malária cerebral.

Não há evidências suficientes para mostrar que a transfusão de sangue é útil para reduzir as mortes de crianças com anemia grave ou para melhorar o hematócrito em um mês. Não há evidências suficientes de que os agentes quelantes de ferro, como a deferoxamina e a deferiprona, melhoram os resultados das pessoas com infecção por malária falciparum.

Resistência

A resistência aos medicamentos representa um problema crescente no tratamento da malária no século XXI. Na década de 2000 (década), a malária com resistência parcial às artemisinas surgiu no Sudeste Asiático. A resistência agora é comum contra todas as classes de medicamentos antimaláricos, exceto as artemisininas . O tratamento de cepas resistentes tornou-se cada vez mais dependente dessa classe de drogas. O custo das artemisininas limita seu uso no mundo em desenvolvimento. As cepas de malária encontradas na fronteira entre Camboja e Tailândia são resistentes às terapias combinadas que incluem artemisininas e, portanto, podem ser intratáveis. A exposição da população de parasitas às monoterapias de artemisinina em doses subterapêuticas por mais de 30 anos e a disponibilidade de artemisininas abaixo do padrão provavelmente levaram à seleção do fenótipo resistente. A resistência à artemisinina foi detectada no Camboja, Mianmar, Tailândia e Vietnã, e tem surgido resistência no Laos. A resistência à combinação de artemisinina e piperaquina foi detectada pela primeira vez em 2013 no Camboja, e em 2019 havia se espalhado pelo Camboja e pelo Laos , Tailândia e Vietnã (com até 80% dos parasitas da malária resistentes em algumas regiões).

Não há evidências suficientes nos medicamentos antimaláricos embalados em unidades para prevenir falhas no tratamento da infecção por malária. No entanto, se apoiado por treinamento de profissionais de saúde e informações do paciente, há melhora na adesão daqueles que recebem o tratamento.

Prognóstico

Ano de vida ajustado por deficiência para malária por 100.000 habitantes em 2004
   sem dados
   <10
   0-100
   100–500
   500-1000
  1000–1500
  1500-2000
  2000–2500
  2500–2750
  2750-3000
  3000-3250
  3250-3500
   ≥3500

Quando devidamente tratadas, as pessoas com malária geralmente podem esperar uma recuperação completa. No entanto, a malária severa pode progredir extremamente rapidamente e causar a morte em horas ou dias. Nos casos mais graves da doença, as taxas de letalidade podem chegar a 20%, mesmo com terapia intensiva e tratamento. A longo prazo, deficiências de desenvolvimento foram documentadas em crianças que sofreram episódios de malária severa. A infecção crônica sem doença grave pode ocorrer em uma síndrome de imunodeficiência associada a uma capacidade de resposta diminuída à bactéria Salmonella e ao vírus Epstein-Barr .

Durante a infância, a malária causa anemia durante um período de rápido desenvolvimento do cérebro e também danos cerebrais diretos resultantes da malária cerebral. Alguns sobreviventes da malária cerebral têm um risco aumentado de déficits neurológicos e cognitivos, distúrbios de comportamento e epilepsia . A profilaxia da malária demonstrou melhorar a função cognitiva e o desempenho escolar em ensaios clínicos, quando comparada com grupos de placebo .

Epidemiologia

Mortes devido à malária por milhão de pessoas em 2012
  0–0
  1-2
  3-54
  55-325
  326-679
  680-949
  950-1.358
Prevalência de malária passada e atual em 2009

A OMS estima que em 2019 houve 229 milhões de novos casos de malária, resultando em 409.000 mortes. Crianças menores de 5 anos são as mais afetadas, sendo responsáveis ​​por 67% das mortes por malária em todo o mundo em 2019. Cerca de 125 milhões de mulheres grávidas correm o risco de infecção a cada ano; na África Subsaariana , a malária materna está associada a até 200.000 mortes infantis estimadas anualmente. Existem cerca de 10.000 casos de malária por ano na Europa Ocidental e 1.300 a 1.500 nos Estados Unidos. Os Estados Unidos erradicaram a malária como um grande problema de saúde pública em 1951, embora persistam pequenos surtos. Cerca de 900 pessoas morreram da doença na Europa entre 1993 e 2003. Tanto a incidência global da doença como a mortalidade resultante diminuíram nos últimos anos. De acordo com a OMS e a UNICEF, as mortes atribuíveis à malária em 2015 foram reduzidas em 60% de uma estimativa de 2000 de 985.000, em grande parte devido ao uso generalizado de redes tratadas com inseticida e terapias combinadas à base de artemisinina. Em 2012, foram 207 milhões de casos de malária. Naquele ano, estima-se que a doença tenha matado entre 473.000 e 789.000 pessoas, muitas das quais eram crianças na África. Os esforços para diminuir a doença na África desde 2000 foram parcialmente eficazes, com as taxas da doença caindo em cerca de quarenta por cento no continente.

A malária é atualmente endêmica em uma banda larga ao redor do equador, em áreas das Américas, muitas partes da Ásia e grande parte da África; na África Subsaariana, 85–90% das fatalidades por malária ocorrem. Uma estimativa para 2009 relatou que os países com a maior taxa de mortalidade por 100.000 habitantes foram Costa do Marfim (86,15), Angola (56,93) e Burkina Faso (50,66). Uma estimativa de 2010 indicou que os países mais letais por população foram Burkina Faso, Moçambique e Mali . O projeto Malaria Atlas visa mapear os níveis globais de malária , fornecendo uma maneira de determinar os limites espaciais globais da doença e de avaliar a carga da doença . Esse esforço levou à publicação de um mapa de endemicidade de P. falciparum em 2010 e uma atualização em 2019. Em 2010, cerca de 100 países tinham malária endêmica. Todos os anos, 125 milhões de viajantes internacionais visitam esses países e mais de 30.000 contraem a doença.

A distribuição geográfica da malária em grandes regiões é complexa, e as áreas afetadas e livres da malária costumam ser encontradas próximas umas das outras. A malária é prevalente em regiões tropicais e subtropicais por causa das chuvas, altas temperaturas consistentes e alta umidade, junto com águas estagnadas onde as larvas do mosquito amadurecem prontamente, fornecendo-lhes o ambiente de que precisam para reprodução contínua. Em áreas mais secas, surtos de malária foram previstos com razoável precisão por meio do mapeamento das chuvas. A malária é mais comum nas áreas rurais do que nas cidades. Por exemplo, várias cidades na sub-região do Grande Mekong do Sudeste Asiático são essencialmente livres da malária, mas a doença é prevalente em muitas regiões rurais, incluindo ao longo das fronteiras internacionais e áreas florestais. Em contraste, a malária na África está presente nas áreas rurais e urbanas, embora o risco seja menor nas grandes cidades.

Das Alterações Climáticas

É provável que as mudanças climáticas afetem a transmissão da malária, mas o grau de efeito e as áreas afetadas são incertos. O aumento das chuvas em certas áreas da Índia, e após um evento El Niño , está associado ao aumento do número de mosquitos.

Desde 1900, houve mudanças substanciais na temperatura e nas chuvas na África. No entanto, os fatores que contribuem para como as chuvas resultam em água para a reprodução do mosquito são complexos, incorporando a extensão em que ela é absorvida pelo solo e pela vegetação, por exemplo, ou as taxas de escoamento e evaporação. Uma pesquisa recente forneceu um quadro mais aprofundado das condições em toda a África, combinando um modelo de adequação climática para malária com um modelo em escala continental que representa os processos hidrológicos do mundo real.

História

Oocistos de malária antigos preservados em âmbar dominicano

Embora o parasita responsável pela malária por P. falciparum exista por 50.000–100.000 anos, o tamanho da população do parasita não aumentou até cerca de 10.000 anos atrás, concomitantemente com os avanços na agricultura e o desenvolvimento de assentamentos humanos. Parentes próximos dos parasitas da malária humana permanecem comuns em chimpanzés. Algumas evidências sugerem que a malária P. falciparum pode ter se originado em gorilas.

Referências às febres periódicas únicas da malária são encontradas ao longo da história. Hipócrates descreveu febres periódicas, rotulando-as de terciária, quartan, subtertiana e cotidiana. O Roman Columella associou a doença a insetos de pântanos. A malária pode ter contribuído para o declínio do Império Romano e era tão difundida em Roma que era conhecida como " febre romana ". Várias regiões da Roma antiga foram consideradas de risco para a doença devido às condições favoráveis ​​para os vetores da malária. Isso incluiu áreas como o sul da Itália, a ilha da Sardenha , os Pântanos Pontinos , as regiões costeiras da Etrúria e a cidade de Roma ao longo do Tibre . A presença de água estagnada nesses locais era preferida pelos mosquitos como criadouros. Jardins irrigados, áreas semelhantes a pântanos, escoamento da agricultura e problemas de drenagem na construção de estradas levaram ao aumento da água parada.

O médico britânico Ronald Ross recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1902 por seu trabalho sobre a malária.

O termo malária origina-se do italiano medieval : mala aria - " ar ruim "; a doença era anteriormente chamada de febre do pântano ou febre do pântano devido à sua associação com pântanos e pântanos. O termo apareceu pela primeira vez na literatura inglesa por volta de 1829. A malária já foi comum na maior parte da Europa e América do Norte, onde não é mais endêmica, embora ocorram casos importados.

A malária não é mencionada nos "livros médicos" dos maias ou astecas . Os colonos europeus e os africanos ocidentais que eles escravizaram provavelmente trouxeram a malária para as Américas a partir do século XVI.

Os estudos científicos sobre a malária tiveram seu primeiro avanço significativo em 1880, quando Charles Louis Alphonse Laveran - um médico do exército francês que trabalhava no hospital militar de Constantine, na Argélia - observou pela primeira vez parasitas nas células vermelhas do sangue de pessoas infectadas. Ele, portanto, propôs que a malária é causada por esse organismo, a primeira vez que um protista foi identificado como causador da doença. Por esta e outras descobertas, ele recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1907 . Um ano depois, Carlos Finlay , um médico cubano que trata pessoas com febre amarela em Havana , forneceu fortes evidências de que os mosquitos estavam transmitindo doenças de e para humanos. Este trabalho seguiu as sugestões anteriores de Josiah C. Nott , e o trabalho de Sir Patrick Manson , o "pai da medicina tropical", sobre a transmissão da filariose .

A pesquisadora médica chinesa Tu Youyou recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015 por seu trabalho com o medicamento antimalárico artemisinina .

Em abril de 1894, um médico escocês, Sir Ronald Ross , visitou Sir Patrick Manson em sua casa na Queen Anne Street, Londres. Esta visita foi o início de quatro anos de colaboração e pesquisa fervorosa que culminou em 1897 quando Ross, que trabalhava no Hospital Geral da Presidência em Calcutá , provou o ciclo de vida completo do parasita da malária nos mosquitos. Assim, ele provou que o mosquito é o vetor da malária em humanos, mostrando que certas espécies de mosquitos transmitem a malária aos pássaros. Ele isolou parasitas da malária das glândulas salivares de mosquitos que se alimentaram de pássaros infectados. Por este trabalho, Ross recebeu o Prêmio Nobel de Medicina em 1902. Depois de se demitir do Serviço Médico Indiano , Ross trabalhou na recém-criada Escola de Medicina Tropical de Liverpool e dirigiu esforços de controle da malária no Egito , Panamá , Grécia e Maurício . As descobertas de Finlay e Ross foram posteriormente confirmadas por um conselho médico chefiado por Walter Reed em 1900. Suas recomendações foram implementadas por William C. Gorgas nas medidas de saúde tomadas durante a construção do Canal do Panamá . Esse trabalho de saúde pública salvou a vida de milhares de trabalhadores e ajudou a desenvolver os métodos usados ​​em futuras campanhas de saúde pública contra a doença.

Em 1896, Amico Bignami discutiu o papel dos mosquitos na malária. Em 1898, Bignami, Giovanni Battista Grassi e Giuseppe Bastianelli conseguiram mostrar experimentalmente a transmissão da malária em humanos, usando mosquitos infectados para contrair a malária que eles próprios apresentaram em novembro de 1898 à Accademia dei Lincei .

Artemisia annua , fonte do medicamento antimalárico artemisinina

O primeiro tratamento eficaz para a malária veio da casca da árvore cinchona , que contém quinino . Esta árvore cresce nas encostas dos Andes , principalmente no Peru . Os povos indígenas do Peru fizeram uma tintura de cinchona para controlar a febre. Sua eficácia contra a malária foi descoberta e os jesuítas introduziram o tratamento na Europa por volta de 1640; em 1677, foi incluído na Farmacopeia de Londres como um tratamento antimalárico. Somente em 1820 o ingrediente ativo, quinino, foi extraído da casca, isolada e batizada pelos químicos franceses Pierre Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé Caventou .

O quinino era o medicamento predominante para a malária até a década de 1920, quando outros medicamentos começaram a aparecer. Na década de 1940, a cloroquina substituiu a quinina no tratamento da malária não complicada e severa até que a resistência surgiu, primeiro no sudeste da Ásia e na América do Sul na década de 1950 e depois globalmente na década de 1980.

O valor medicinal da Artemisia annua tem sido usado por fitoterapeutas chineses na medicina tradicional chinesa há 2.000 anos. Em 1596, Li Shizhen recomendou chá feito de qinghao especificamente para tratar os sintomas da malária em seu " Compêndio de Matéria Médica ". As artemisininas, descobertas pelo cientista chinês Tu Youyou e colegas na década de 1970 a partir da planta Artemisia annua , tornaram-se o tratamento recomendado para a malária P. falciparum , administrado em casos graves em combinação com outros antimaláricos. Tu diz que foi influenciada por uma fonte da medicina tradicional chinesa à base de ervas , o Manual de Prescrições para Tratamentos de Emergência , escrito em 340 por Ge Hong . Por seu trabalho sobre a malária, Tu Youyou recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2015 .

O Plasmodium vivax foi usado entre 1917 e 1940 para malarioterapia - injeção deliberada de parasitas da malária para induzir febre para combater certas doenças como a sífilis terciária . Em 1927, o inventor desta técnica, Julius Wagner-Jauregg , recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por suas descobertas. A técnica era perigosa, matando cerca de 15% dos pacientes, por isso não está mais em uso.

Fuzileiros navais dos EUA com malária em um hospital de campanha em Guadalcanal , outubro de 1942

O primeiro pesticida usado para pulverização residual interna foi o DDT . Embora tenha sido inicialmente usado exclusivamente para combater a malária, seu uso rapidamente se espalhou para a agricultura . Com o tempo, o controle de pragas, em vez do controle de doenças, passou a dominar o uso do DDT, e esse uso agrícola em grande escala levou à evolução de mosquitos resistentes a pesticidas em muitas regiões. A resistência ao DDT mostrada pelos mosquitos Anopheles pode ser comparada à resistência aos antibióticos mostrada pelas bactérias. Durante a década de 1960, aumentou a consciência das consequências negativas de seu uso indiscriminado, levando à proibição de aplicações agrícolas de DDT em muitos países na década de 1970. Antes do DDT, a malária era eliminada ou controlada com sucesso em áreas tropicais como o Brasil e o Egito, removendo ou envenenando os criadouros dos mosquitos ou os habitats aquáticos dos estágios larvais, por exemplo, aplicando o composto de arsênico altamente tóxico Paris Green em locais com pé agua.

As vacinas contra a malária têm sido um objetivo indescritível de pesquisa. Os primeiros estudos promissores demonstrando o potencial para uma vacina contra a malária foram realizados em 1967, imunizando camundongos com esporozoítos vivos atenuados por radiação , o que forneceu proteção significativa aos camundongos após injeção subsequente com esporozoítos normais e viáveis. Desde a década de 1970, tem havido um esforço considerável para desenvolver estratégias semelhantes de vacinação para humanos. A primeira vacina, denominada RTS, S , foi aprovada pelos reguladores europeus em 2015.

Sociedade e cultura

Impacto econômico

Clínica de malária na Tanzânia

A malária não é apenas uma doença comumente associada à pobreza : algumas evidências sugerem que também é uma causa da pobreza e um grande obstáculo ao desenvolvimento econômico . Embora as regiões tropicais sejam as mais afetadas, a maior influência da malária atinge algumas zonas temperadas que apresentam mudanças sazonais extremas. A doença tem sido associada a grandes efeitos econômicos negativos nas regiões onde está disseminada. Durante o final do século 19 e o início do século 20, foi um fator importante no lento desenvolvimento econômico dos estados do sul dos Estados Unidos.

Uma comparação do PIB per capita médio em 1995, ajustado para paridade de poder de compra , entre países com malária e países sem malária dá uma diferença de cinco vezes (US $ 1.526 contra US $ 8.268). No período de 1965 a 1990, os países onde a malária era comum tinham um PIB per capita médio que aumentou apenas 0,4% ao ano, em comparação com 2,4% ao ano em outros países.

A pobreza pode aumentar o risco de malária, uma vez que aqueles que vivem na pobreza não têm capacidade financeira para prevenir ou tratar a doença. Em sua totalidade, o impacto econômico da malária foi estimado em US $ 12 bilhões por ano para a África. O impacto econômico inclui custos de saúde, dias de trabalho perdidos por doença, dias perdidos na educação, diminuição da produtividade devido a danos cerebrais causados ​​pela malária cerebral e perda de investimento e turismo. A doença tem um fardo pesado em alguns países, onde pode ser responsável por 30–50% das internações hospitalares, até 50% das consultas ambulatoriais e até 40% dos gastos com saúde pública.

Criança com malária na Etiópia

A malária cerebral é uma das principais causas de deficiências neurológicas em crianças africanas. Os estudos que compararam as funções cognitivas antes e depois do tratamento para doenças graves da malária continuaram a mostrar desempenho escolar e habilidades cognitivas significativamente prejudicadas, mesmo após a recuperação. Conseqüentemente, a malária severa e cerebral tem consequências socioeconômicas de longo alcance que vão além dos efeitos imediatos da doença.

Medicamentos falsificados e abaixo do padrão

Falsificações sofisticadas foram encontradas em vários países asiáticos, como Camboja , China , Indonésia , Laos , Tailândia e Vietnã , e são uma das principais causas de morte evitável nesses países. A OMS disse que estudos indicam que até 40% dos medicamentos contra a malária à base de artesunato são falsificados, especialmente na região do Grande Mekong . Eles estabeleceram um sistema de alerta rápido para relatar rapidamente informações sobre medicamentos falsificados às autoridades relevantes nos países participantes. Não existe uma maneira confiável para médicos ou leigos detectarem medicamentos falsificados sem a ajuda de um laboratório. As empresas estão tentando combater a persistência de medicamentos falsificados usando novas tecnologias para fornecer segurança desde a origem até a distribuição.

Outra preocupação clínica e de saúde pública é a proliferação de medicamentos antimaláricos abaixo do padrão, resultantes de concentração inadequada de ingredientes, contaminação com outros medicamentos ou impurezas tóxicas, ingredientes de baixa qualidade, estabilidade precária e embalagem inadequada. Um estudo de 2012 demonstrou que cerca de um terço dos medicamentos antimaláricos no Sudeste Asiático e na África Subsaariana falhou em análises químicas, análises de embalagens ou foram falsificados.

Guerra

Pôster da segunda guerra mundial

Ao longo da história, a contração da malária desempenhou um papel proeminente no destino de governantes, estados-nações, militares e ações militares. Em 1910, o vencedor do Prêmio Nobel de Medicina Ronald Ross (ele próprio um sobrevivente da malária) publicou um livro intitulado The Prevention of Malaria, que incluía um capítulo intitulado "A prevenção da malária na guerra". O autor do capítulo, o coronel CH Melville, professor de higiene no Royal Army Medical College em Londres, abordou o papel proeminente que a malária tem historicamente desempenhado durante as guerras: "A história da malária na guerra pode quase ser considerada a própria história da guerra, certamente a história da guerra na era cristã ... Provavelmente é o caso de muitas das chamadas febres do campo, e provavelmente também uma proporção considerável da disenteria do campo, das guerras dos séculos XVI, XVII e XVIII eram de origem malária. " Na Índia ocupada pelos britânicos, o coquetel gin com tônica pode ter surgido como uma forma de se ingerir quinino, conhecido por suas propriedades antimaláricas.

A malária foi o risco de saúde mais significativo encontrado pelas tropas americanas no Pacífico Sul durante a Segunda Guerra Mundial , onde cerca de 500.000 homens foram infectados. De acordo com Joseph Patrick Byrne, "Sessenta mil soldados americanos morreram de malária durante as campanhas da África e do Pacífico Sul".

Investimentos financeiros significativos foram feitos para adquirir agentes antimaláricos existentes e criar novos. Durante a Primeira Guerra Mundial e a Segunda Guerra Mundial, os suprimentos inconsistentes dos medicamentos antimalária naturais, casca de cinchona e quinina, levaram a um financiamento substancial para pesquisa e desenvolvimento de outros medicamentos e vacinas. Organizações militares americanas que procedem a tais iniciativas de investigação incluem o Centro de Pesquisas Médicas da Marinha, Instituto Walter Reed Army of Research e do Instituto de Pesquisa Médica do Exército dos EUA de Doenças Infecciosas das Forças Armadas dos EUA.

Além disso, iniciativas foram fundadas como o Controle da Malária em Áreas de Guerra (MCWA), estabelecido em 1942, e seu sucessor, o Centro de Doenças Transmissíveis (agora conhecido como Centros para Controle e Prevenção de Doenças , ou CDC) estabelecido em 1946. De acordo com o CDC, MCWA "foi estabelecido para controlar a malária em torno das bases de treinamento militar no sul dos Estados Unidos e seus territórios, onde a malária ainda era problemática".

Esforços de erradicação

Membros da Comissão de Malária da Liga das Nações coletando larvas no delta do Danúbio , 1929

Várias tentativas notáveis ​​estão sendo feitas para eliminar o parasita de partes do mundo ou erradicá-lo em todo o mundo . Em 2006, a organização Malaria No More definiu uma meta pública de eliminar a malária da África até 2015, e a organização afirmou que planejava se dissolver se essa meta fosse alcançada. Em 2007, o Dia Mundial da Malária foi estabelecido pela 60ª sessão da Assembleia Mundial da Saúde . Em 2018, eles ainda estavam funcionando. Apenas uma vacina contra a malária está licenciada para uso, enquanto várias outras estão em testes clínicos, que têm como objetivo fornecer proteção para crianças em áreas endêmicas e reduzir a velocidade de transmissão da doença. Em 2012, o Fundo Global de Luta contra a AIDS, Tuberculose e Malária distribuiu 230 milhões de redes tratadas com inseticida destinadas a impedir a transmissão da malária por mosquitos. A Fundação Clinton, sediada nos Estados Unidos , tem trabalhado para gerenciar a demanda e estabilizar os preços no mercado de artemisinina. Outros esforços, como o Projeto Atlas da Malária, concentram-se na análise das informações climáticas e meteorológicas necessárias para prever com precisão a propagação da malária com base na disponibilidade de habitat de parasitas portadores da malária. O Comitê Consultivo de Políticas da Malária (MPAC) da Organização Mundial da Saúde (OMS) foi formado em 2012, "para fornecer consultoria estratégica e contribuição técnica à OMS em todos os aspectos do controle e eliminação da malária". Em novembro de 2013, a OMS e o grupo de financiadores de vacinas contra a malária estabeleceram uma meta para desenvolver vacinas destinadas a interromper a transmissão da malária com o objetivo de erradicação da malária a longo prazo.

A malária foi eliminada com sucesso ou reduzida significativamente em certas áreas. A malária já foi comum nos Estados Unidos e no sul da Europa, mas os programas de controle de vetores, combinados com o monitoramento e tratamento de humanos infectados, a eliminaram dessas regiões. Vários fatores contribuíram, como a drenagem de criadouros de áreas úmidas para a agricultura e outras mudanças nas práticas de gestão da água , e avanços no saneamento, incluindo maior uso de janelas de vidro e telas nas residências. A malária foi eliminada da maior parte dos Estados Unidos no início do século 20 por esses métodos. O uso do agrotóxico DDT e outros meios eliminou-o dos bolsões remanescentes do Sul na década de 1950 como parte do Programa Nacional de Erradicação da Malária .

Um dos alvos da Meta 3 da ONU 's Objetivos de Desenvolvimento Sustentável é acabar com a epidemia de malária em todos os países até 2030.

Em 2015, a OMS tinha como meta uma redução de 90% nas mortes por malária até 2030, e Bill Gates disse em 2016 que achava que a erradicação global seria possível até 2040.

Em 2018, a OMS anunciou que o Paraguai estava livre da malária, após um esforço de erradicação iniciado em 1950.

Em 2000, as Nações Unidas iniciaram o programa "combate à malária" e designou-se como uma das metas críticas dos Objetivos de Desenvolvimento do Milênio. Basicamente, foi realizado para prevenir a morte e a doença em menores de 5 anos. Antes de 2016, o Fundo Global contra HIV / AIDS, Tuberculose e Malária havia fornecido 659 milhões de MTI (mosquiteiros tratados com inseticida), organizou apoio e educação para prevenir a malária. Os desafios são grandes devido à falta de fundos, à frágil estrutura de saúde e à remota população indígena que pode ser difícil de alcançar e educar. A maioria da população indígena depende do autodiagnóstico, autotratamento, curandeiro e medicina tradicional. A OMS solicitou fundos à Fundação Gates que favorecem a ação de erradicação da malária em 2007. Seis países Emirados Árabes Unidos, Marrocos, Armênia, Turcomenistão, Quirguistão e Sri Lanka conseguiram não ter casos de malária nativa por três anos consecutivos e certificado como livre da malária pela OMS, apesar da estagnação do financiamento em 2010. O financiamento é essencial para financiar o custo da medicação e a hospitalização não pode ser sustentada pelos países pobres onde a doença está amplamente disseminada. O objetivo de erradicação não foi alcançado, no entanto, a taxa de diminuição da doença é considerável.

A partir de 2019, o processo de erradicação está em andamento, mas será difícil alcançar um mundo livre da malária com as abordagens e ferramentas atuais. As abordagens podem exigir um maior investimento em pesquisa e maior universalização da atenção à saúde. A vigilância contínua também será importante para prevenir o retorno da malária em países onde a doença foi eliminada.

Pesquisar

A iniciativa da Agenda de Pesquisa para a Erradicação da Malária (malERA) foi um processo consultivo para identificar quais áreas de pesquisa e desenvolvimento (P&D) devem ser abordadas para a erradicação mundial da malária.

Vacina

Uma vacina contra a malária chamada RTS, S / AS01 (RTS, S) foi aprovada pelos reguladores europeus em 2015. Em 2019, ela está passando por testes-piloto em 3 países da África Subsaariana - Gana, Quênia e Malawi - como parte da OMS Malaria Vaccine Implementation Program (MVIP).

A imunidade (ou, mais precisamente, a tolerância ) à malária P. falciparum ocorre naturalmente, mas apenas em resposta a anos de infecção repetida. Um indivíduo pode ser protegido de uma infecção por P. falciparum se receber cerca de mil picadas de mosquitos que carregam uma versão do parasita tornada não infecciosa por uma dose de irradiação de raios-X . A natureza altamente polimórfica de muitas proteínas de P. falciparum resulta em desafios significativos para o projeto de vacinas. As vacinas candidatas que têm como alvo antígenos em gametas, zigotos ou oocinetes no intestino do mosquito têm como objetivo bloquear a transmissão da malária. Essas vacinas de bloqueio da transmissão induzem anticorpos no sangue humano; quando um mosquito se alimenta de sangue de um indivíduo protegido, esses anticorpos impedem o parasita de completar seu desenvolvimento no mosquito. Outras vacinas candidatas, visando o estágio sanguíneo do ciclo de vida do parasita, têm se mostrado inadequadas por conta própria. Por exemplo, o SPf66 foi testado extensivamente em áreas onde a doença era comum na década de 1990, mas os ensaios mostraram que não era suficientemente eficaz.

Em 2021, pesquisadores da Universidade de Oxford relataram resultados de um ensaio de Fase IIb de uma vacina candidata contra malária, R21 / Matrix-M, que demonstrou eficácia de 77% em 12 meses de acompanhamento. Esta vacina é a primeira a cumprir a meta do Roteiro de Tecnologia de Vacinas contra a Malária da Organização Mundial da Saúde de uma vacina com pelo menos 75% de eficácia.

Remédios

Os parasitas da malária contêm apicoplastos , organelas geralmente encontradas em plantas, com seus próprios genomas . Acredita-se que esses apicoplastos tenham se originado pela endossimbiose de algas e desempenhem um papel crucial em vários aspectos do metabolismo do parasita , como a biossíntese de ácidos graxos . Descobriu-se que mais de 400 proteínas são produzidas por apicoplastos e agora estão sendo investigadas como possíveis alvos para novos medicamentos antimaláricos.

Com o aparecimento de parasitas Plasmodium resistentes a medicamentos , novas estratégias estão sendo desenvolvidas para combater a doença generalizada. Uma dessas abordagens reside na introdução de adutos de piridoxal- aminoácido sintéticos , que são absorvidos pelo parasita e, em última análise, interferem em sua capacidade de criar várias vitaminas B essenciais . Os medicamentos antimaláricos que usam complexos à base de metais sintéticos estão atraindo interesse de pesquisa.

  • (+) - SJ733: Parte de uma classe mais ampla de drogas experimentais chamada espiroindolona . Ele inibe a proteína ATP4 dos glóbulos vermelhos infectados, que fazem com que as células encolham e se tornem rígidas como as células envelhecidas. Isso ativa o sistema imunológico para eliminar as células infectadas do sistema, conforme demonstrado em um modelo de camundongo. A partir de 2014, um ensaio clínico de Fase 1 para avaliar o perfil de segurança em humanos foi planejado pelo Howard Hughes Medical Institute .
  • NITD246 e NITD609 : Também pertenciam à classe das espiroindolonas e tinham como alvo a proteína ATP4.

Com base nos resultados de docking molecular, os compostos 3j, 4b, 4h, 4m exibiram seletividade para PfLDH. A análise pós-docking exibiu comportamento dinâmico estável de todos os compostos selecionados em comparação com a cloroquina. A análise termodinâmica do estado final declarou o composto 3j como um inibidor seletivo e potente de PfLDH.

Novos alvos

O direcionamento seletivo de parasitas em estágio de fígado de Plasmodium está emergindo como uma estratégia alternativa em face da resistência às mais recentes terapias de combinação de primeira linha contra os estágios sanguíneos do parasita.

Em pesquisa realizada em 2019, utilizando análise experimental com mutantes knockout (KO) do Plasmodium berguei, os autores conseguiram identificar genes potencialmente essenciais na fase hepática. Além disso, eles geraram um modelo computacional para analisar o desenvolvimento pré-eritrocítico e o metabolismo do estágio do fígado. Combinando os dois métodos, eles identificaram sete subsistemas metabólicos que se tornam essenciais em comparação com o estágio do sangue. Algumas dessas vias metabólicas são a síntese e alongamento de ácidos graxos, ácido tricarboxílico, aminoácidos e metabolismo do heme, entre outros.

Especificamente, eles estudaram 3 subsistemas: síntese e alongamento de ácidos graxos e biossíntese de aminoácidos. Para as duas primeiras vias, eles demonstraram uma clara dependência do estágio do fígado em seu próprio metabolismo de ácidos graxos.

Eles provaram pela primeira vez o papel crítico da biossíntese de aminoácidos no estágio hepático de P. berghei . A captação de N-acetil-glucosamina parece ser limitada na fase hepática, sendo sua síntese necessária para o desenvolvimento do parasita.

Essas descobertas e o modelo computacional fornecem uma base para o projeto de terapias antimaláricas direcionadas às proteínas metabólicas.

De outros

Uma estratégia não química de controle de vetores envolve a manipulação genética dos mosquitos da malária. Os avanços nas tecnologias de engenharia genética tornam possível introduzir DNA estranho no genoma do mosquito e diminuir a vida útil do mosquito ou torná-lo mais resistente ao parasita da malária. A técnica do inseto estéril é um método de controle genético pelo qual um grande número de mosquitos machos estéreis é criado e liberado. O acasalamento com fêmeas selvagens reduz a população selvagem na geração subsequente; liberações repetidas eventualmente eliminam a população-alvo.

A genômica é fundamental para a pesquisa da malária. Com o sequenciamento de P. falciparum , um de seus vetores Anopheles gambiae , e do genoma humano , é possível estudar a genética dos três organismos do ciclo de vida da malária. Outra nova aplicação da tecnologia genética é a capacidade de produzir mosquitos geneticamente modificados que não transmitem a malária, potencialmente permitindo o controle biológico da transmissão da malária.

Em um estudo, foi criada uma cepa geneticamente modificada de Anopheles stephensi que não suportava mais a transmissão da malária, e essa resistência foi transmitida aos filhotes do mosquito.

Gene drive é uma técnica para alterar populações selvagens, por exemplo, para combater ou eliminar insetos para que não possam transmitir doenças (em particular os mosquitos nos casos de malária, zika , dengue e febre amarela).

Em dezembro de 2020, um artigo de revisão descobriu que as regiões endêmicas de malária tinham taxas de letalidade por COVID-19 mais baixas, em média, do que regiões onde a malária não era conhecida como endêmica.

Outros animais

Embora não existam reservatórios animais para as cepas de malária que causam infecções humanas, quase 200 espécies de Plasmodium parasitas foram identificadas que infectam pássaros , répteis e outros mamíferos , e cerca de 30 espécies infectam naturalmente primatas não humanos. Alguns parasitas da malária que afetam primatas não humanos (NHP) servem como organismos modelo para parasitas da malária humana, como P. coatneyi (um modelo para P. falciparum ) e P. cynomolgi ( P. vivax ). As técnicas de diagnóstico utilizadas para detectar parasitas no NHP são semelhantes às empregadas em humanos. Parasitas da malária que infectam roedores são amplamente utilizados como modelos em pesquisas, como o P. berghei . A malária aviária afeta principalmente espécies da ordem Passeriformes e representa uma ameaça substancial para as aves do Havaí , das Galápagos e de outros arquipélagos . O parasita P. relictum é conhecido por desempenhar um papel na limitação da distribuição e abundância de aves havaianas endêmicas . Espera-se que o aquecimento global aumente a prevalência e a distribuição global da malária aviária , já que as temperaturas elevadas fornecem as condições ideais para a reprodução do parasita.

Referências

Citações

Fontes

Leitura adicional

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