Dose letal mediana - Median lethal dose

Em toxicologia , a dose letal média , LD 50 (abreviatura para " dose letal , 50%"), LC 50 (concentração letal, 50%) ou LCt 50 é uma medida da dose letal de uma toxina , radiação ou patógeno . O valor de LD 50 para uma substância é a dose necessária para matar metade dos membros de uma população testada após uma duração de teste especificada. Os valores do DL 50 são freqüentemente usados ​​como um indicador geral da toxicidade aguda de uma substância . Um LD 50 mais baixo é indicativo de toxicidade aumentada.

O teste foi criado por JW Trevan em 1927. O termo dose semiletal é ocasionalmente usado no mesmo sentido, em particular com traduções de textos em línguas estrangeiras, mas também pode se referir a uma dose subletal. O LD 50 é geralmente determinado por testes em animais, como ratos de laboratório . Em 2011, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou métodos alternativos ao LD 50 para testar o medicamento cosmético Botox sem testes em animais.

Convenções

O LD 50 é geralmente expresso como a massa da substância administrada por unidade de massa do sujeito de teste, normalmente como miligramas de substância por quilograma de massa corporal, às vezes também indicada como nanogramas (adequado para botulinum ), microgramas ou gramas (adequado para paracetamol ) por quilograma. Afirmar dessa forma permite que a toxicidade relativa de diferentes substâncias seja comparada e normalize a variação no tamanho dos animais expostos (embora a toxicidade nem sempre seja dimensionada simplesmente com a massa corporal). Para substâncias no meio ambiente, como vapores tóxicos ou substâncias na água que são tóxicas para os peixes, a concentração no meio ambiente (por metro cúbico ou por litro) é usada, dando um valor de LC 50 . Mas, neste caso, o tempo de exposição é importante (veja abaixo).

A escolha de 50% de letalidade como referência evita o potencial de ambigüidade de fazer medições nos extremos e reduz a quantidade de testes necessários. No entanto, isso também significa que o LD 50 não é a dose letal para todos os indivíduos; alguns podem ser mortos por muito menos, enquanto outros sobrevivem a doses muito maiores do que o LD 50 . Medidas como "LD 1 " e "LD 99 " (dosagem necessária para matar 1% ou 99%, respectivamente, da população de teste) são ocasionalmente usadas para fins específicos.

A dosagem letal freqüentemente varia dependendo do método de administração ; por exemplo, muitas substâncias são menos tóxicas quando administradas por via oral do que quando administradas por via intravenosa . Por este motivo, os valores do LD 50 são frequentemente qualificados com o modo de administração, por exemplo, "LD 50 iv"

As quantidades correspondentes LD 50 /30 ou LD 50 /60 são usadas para referir-se a uma dose que, sem o tratamento vai ser letal para 50% da população dentro de (respectivamente) de 30 ou 60 dias. Essas medidas são usadas mais comumente dentro da física da radioterapia , já que a sobrevivência além de 60 dias geralmente resulta em recuperação.

Uma medida comparável é LCt 50 , que se relaciona com a dosagem letal da exposição, onde C é a concentração e t é o tempo. Muitas vezes é expresso em termos de mg-min / m 3 . ICt 50 é a dose que causará incapacitação em vez de morte. Essas medidas são comumente usadas para indicar a eficácia comparativa de agentes de guerra química , e as dosagens são normalmente qualificadas por taxas de respiração (por exemplo, repouso = 10 l / min) para inalação ou grau de roupa para penetração na pele. O conceito de Ct foi proposto pela primeira vez por Fritz Haber e às vezes é referido como lei de Haber , que assume que a exposição a 1 minuto de 100 mg / m 3 é equivalente a 10 minutos de 10 mg / m 3 (1 × 100 = 100, assim como 10 × 10 = 100).

Alguns produtos químicos, como o cianeto de hidrogênio , são desintoxicados rapidamente pelo corpo humano e não seguem a lei de Haber. Portanto, nesses casos, a concentração letal pode ser dada simplesmente como CL 50 e qualificada por uma duração de exposição (por exemplo, 10 minutos). As Folhas de Dados de Segurança de Materiais para substâncias tóxicas freqüentemente usam esta forma do termo, mesmo se a substância seguir a lei de Haber.

Para organismos causadores de doenças, existe também uma medida conhecida como dose e dosagem infecciosa mediana. A dose infecciosa mediana (ID 50 ) é o número de organismos recebidos por uma pessoa ou animal de teste qualificado pela via de administração (por exemplo, 1.200 org / homem por via oral). Devido às dificuldades na contagem de organismos reais em uma dose, doses infecciosas podem ser expressos em termos de ensaio biológico, tais como o número de LD 50 's para alguns dos animais de teste. Na guerra biológica, a dosagem infecciosa é o número de doses infecciosas por metro cúbico de ar vezes o número de minutos de exposição (por exemplo, ICt 50 é 100 doses médias - min / m 3 ).

Limitação

Como medida de toxicidade, o LD 50 não é confiável e os resultados podem variar muito entre as instalações de teste devido a fatores como as características genéticas da população da amostra, espécies animais testadas, fatores ambientais e modo de administração.

Também pode haver grande variabilidade entre as espécies; o que é relativamente seguro para ratos pode muito bem ser extremamente tóxico para humanos ( cf. toxicidade do paracetamol ) e vice-versa. Por exemplo, o chocolate, comparativamente inofensivo para os humanos, é conhecido por ser tóxico para muitos animais . Quando usado para testar o veneno de criaturas venenosas, como cobras , os resultados do LD 50 podem ser enganosos devido às diferenças fisiológicas entre camundongos, ratos e humanos. Muitas cobras venenosas são predadores especializados em ratos, e seu veneno pode ser adaptado especificamente para incapacitar ratos; e os mangustos podem ser excepcionalmente resistentes. Embora a maioria dos mamíferos tenha uma fisiologia muito semelhante, os resultados do LD 50 podem ou não ter uma relação igual com todas as espécies de mamíferos, como humanos, etc.

Exemplos

Nota: Comparar substâncias (especialmente drogas) entre si pelo LD 50 pode ser enganoso em muitos casos devido (em parte) às diferenças na dose efetiva (ED 50 ). Portanto, é mais útil comparar essas substâncias pelo índice terapêutico , que é simplesmente a razão de LD 50 para ED 50 .

Os exemplos a seguir são listados em referência aos valores LD 50 , em ordem decrescente, e acompanhados pelos valores LC 50 , {entre colchetes}, quando apropriado.

Substância Animal, rota LD 50
{LC 50 }
LD 50  : g / kg
{LC 50  : g / L}
padronizado
Referência
Água rato, oral 90.000 mg / kg 90
Sacarose (açúcar de mesa) rato, oral 29.700 mg / kg 29,7
Glicose (açúcar no sangue) rato, oral 25.800 mg / kg 25,8
Glutamato monossódico (MSG) rato, oral 16.600 mg / kg 16,6
Esteviosídeo (de estévia ) camundongos e ratos, oral 15.000 mg / kg 15
Gasolina (gasolina) rato 14.063 mg / kg 14,0
Vitamina C (ácido ascórbico) rato, oral 11.900 mg / kg 11,9
Glifosato (sal de isopropilamina de) rato, oral 10.537 mg / kg 10.537
Lactose (açúcar do leite) rato, oral 10.000 mg / kg 10
Aspartame ratos, oral 10.000 mg / kg 10
Uréia rato, oral 8.471 mg / kg 8.471
Ácido cianúrico rato, oral 7.700 mg / kg 7,7
Sulfeto de cádmio rato, oral 7.080 mg / kg 7,08
Etanol (álcool de grão) rato, oral 7.060 mg / kg 7,06
Ácido isopropilmetilfosfônico de sódio (IMPA, metabólito de sarin ) rato, oral 6.860 mg / kg 6,86
Melamina rato, oral 6.000 mg / kg 6
Taurina rato, oral 5.000 mg / kg 5
Cianurato de melamina rato, oral 4.100 mg / kg 4,1
Frutose (açúcar de fruta) rato, oral 4.000 mg / kg 4
Molibdato de sódio rato, oral 4.000 mg / kg 4
Cloreto de sódio (sal de cozinha) rato, oral 3.000 mg / kg 3
Paracetamol (acetaminofeno) rato, oral 1.944 mg / kg 1.944
Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) rato, oral 1.270 mg / kg 1,27
Canabidiol (CBD) rato, oral 980 mg / kg 0,98
Metanol humano, oral 810 mg / kg 0,81
Arsênico rato, oral 763 mg / kg 0,763
Ibuprofeno rato, oral 636 mg / kg 0,636
Formaldeído rato, oral 600-800 mg / kg 0,6
Solanina (alcalóide principal em várias plantas em Solanaceae, entre elas Solanum tuberosum ) rato, oral (2,8 mg / kg humano, oral) 590 mg / kg 0,590
Cloreto de alquil dimetil benzalcônio (ADBAC) rato,
peixe oral ,
invertebrados aquáticos de imersão, imersão
304,5 mg / kg
{0,28 mg / L}
{0,059 mg / L}
0,3045
{0,00028}
{0,000059}
Cumarina ( benzopirona , de Cinnamomum aromaticum e outras plantas) rato, oral 293 mg / kg 0,293
Psilocibina (de cogumelos mágicos ) rato, oral 280 mg / kg 0,280
Ácido clorídrico rato, oral 238-277 mg / kg 0,238
Cetamina rato, intraperitoneal 229 mg / kg 0,229
Aspirina (ácido acetilsalicílico) rato, oral 200 mg / kg 0,2
Cafeína rato, oral 192 mg / kg 0,192
Trissulfeto de arsênico rato, oral 185-6.400 mg / kg 0,185-6,4
Nitrito de sódio rato, oral 180 mg / kg 0,18
Metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy) rato, oral 160 mg / kg 0,18
Acetato de uranila dihidratado rato, oral 136 mg / kg 0,136
Diclorodifeniltricloroetano (DDT) rato, oral 135 mg / kg 0,135
Urânio ratos, oral 114 mg / kg (estimado) 0,114
Bisoprolol rato, oral 100 mg / kg 0,1
Cocaína rato, oral 96 mg / kg 0,096
Cloreto de cobalto (II) rato, oral 80 mg / kg 0,08
Óxido de cádmio rato, oral 72 mg / kg 0,072
Tiopental sódico (usado em injeção letal ) rato, oral 64 mg / kg 0,064
Demeton-S-metil rato, oral 60 mg / kg 0,060
Metanfetamina rato, intraperitoneal 57 mg / kg 0,057
Fluoreto de Sódio rato, oral 52 mg / kg 0,052
Nicotina camundongo e rato, oral

humano, fumando

50 mg / kg 0,05
Pentaborano humano, oral 50 mg / kg 0,05
Capsaicina rato, oral 47,2 mg / kg 0,0472
Vitamina D3 (colecalciferol) rato, oral 37 mg / kg 0,037
Piperidina (de pimenta preta ) rato, oral 30 mg / kg 0,030
Heroína (diamorfina) rato, intravenoso 21,8 mg / kg 0,0218
Dietilamida de ácido lisérgico (LSD) rato, intravenoso 16,5 mg / kg 0,0165
Trióxido de arsênico rato, oral 14 mg / kg 0,014
Arsênico Metálico rato, intraperitoneal 13 mg / kg 0,013
Cianeto de sódio rato, oral 6,4 mg / kg 0,0064
Clorotoxina (CTX, de escorpiões ) camundongos 4,3 mg / kg 0,0043
Cianeto de hidrogenio rato, oral 3,7 mg / kg 0,0037
Carfentanil rato, intravenoso 3,39 mg / kg 0,00339
Nicotina (de vários gêneros Solanaceae ) ratos, oral 3,3 mg / kg 0,0033
Fósforo branco rato, oral 3,03 mg / kg 0,00303
Estricnina (de Strychnos nux-vomica ) humano, oral 1–2 mg / kg (estimado) 0,001–0,002
Cloreto de mercúrio (II) rato, oral 1 mg / kg 0,001
Nicotina humano, oral 0,8 mg / kg (estimado) 0,0008
Cantharidina (de besouros da bolha ) humano, oral 500 μg / kg 0,0005
Aflatoxina B1 (de molde Aspergillus flavus ) rato, oral 480 μg / kg 0,00048
Plutônio cachorro, intravenoso 320 μg / kg 0,00032
Amatoxin (dos cogumelos Amanita phalloides ) rato 300-700 μg / kg 0,0007
Bufotoxina (de sapos Bufo ) gato, intravenoso 300 μg / kg 0,0003
Césio-137 rato, parental 21,5 μCi / g 0,000245
Fluoroacetato de Sódio rato, oral 220 μg / kg 0,00022
Sarin rato, injeção subcutânea 172 μg / kg 0,000172
Robustoxin (da aranha teia de funil de Sydney ) camundongos 150 μg / kg 0,000150
VX humano, oral, inalação, absorção pela pele / olhos 140 μg / kg (estimado) 0,00014
Veneno da aranha errante brasileira rato, subcutâneo 134 μg / kg 0,000134
Aconitina (de Aconitum napellus e espécies relacionadas) rato, intravenoso 80 μg / kg 0,000080
Dimetilmercúrio humano, transdérmico 50 μg / kg 0,000050
TBPO (t-Butil-biciclofosfato) rato, intravenoso 36 μg / kg 0,000036
Fentanil macaco 30 μg / kg 0,00003
Venom of the Inland Taipan (cobra australiana) rato, subcutâneo 25 μg / kg 0,000025
Ricin (de mamona ) rato, rato intraperitoneal
, oral
22 μg / kg
20-30 mg / kg
0,000022
0,02
2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD, em agente laranja ) rato, oral 20 μg / kg 0,00002
Tetrodotoxina do polvo de anéis azuis intravenoso 8,2 μg / kg 0,0000082
CrTX-A (do veneno da água-viva da caixa de Carybdea rastonii ) lagosta, intraperitoneal 5 μg / kg 0,000005
Latrotoxina (do veneno da aranha viúva ) camundongos 4,3 μg / kg 0,0000043
Epibatidina (do sapo dardo venenoso Epipedobates anthonyi ) rato, intravenoso 1,46-13,98 μg / kg 0,00000146
Batrachotoxina (de sapo venenoso ) injeção subcutânea humana 2-7 μg / kg (estimado) 0,000002
Abrin (da ervilha do rosário ) camundongos, por via intravenosa

humano, inalação

humano, oral

0,7 μg / kg

3,3 μg / kg

10-1000 μg / kg

0,0000007

0,0000033

0,00001–0,001

Saxitoxina (de certos dinoflagelados marinhos ) humano, por via intravenosa

humano, oral

0,6 μg / kg

5,7 μg / kg

0,0000006

0,0000057

Pacific Ciguatoxin -1 (de peixes ciguateric ) camundongos, intraperitoneal 250 ng / kg 0,00000025
Palitoxina (do coral Palythoa ) rato, intravenoso 45 ng / kg

2,3-31,5 μg / kg

0,000000045

0,0000023

Maitotoxina (de peixes ciguatericos ) rato, intraperitoneal 50 ng / kg 0,00000005
Polônio-210 humano, inalação 10 ng / kg (estimado) 0,00000001
Toxina da difteria (de Corynebacterium ) camundongos 10 ng / kg 0,00000001
Toxina Shiga (da bactéria Shigella ) camundongos 2 ng / kg 0,000000002
Tetanospasmina (de Clostridium tetani ) camundongos 2 ng / kg 0,000000002
Toxina botulínica (de Clostridium botulinum ) humano, oral, injeção, inalação 1 ng / kg (estimado) 0,000000001
Radiação ionizante humano, irradiação Gy

Escala de veneno

Doses letais LD 50 - valores em escala logarítmica

Os valores LD 50 têm uma faixa muito ampla. A toxina botulínica como a substância mais tóxica conhecida tem um valor DL 50 de 1 ng / kg, enquanto a substância mais atóxica água tem um valor de DL 50 de mais de 90 g / kg. Essa é uma diferença de cerca de 1 em 100 bilhões ou 11 ordens de magnitude. Como acontece com todos os valores medidos que diferem em muitas ordens de magnitude, uma visão logarítmica é aconselhável. Exemplos bem conhecidos são a indicação da força do terremoto usando a escala Richter , o valor do pH , como uma medida para o caráter ácido ou básico de uma solução aquosa ou do volume em decibéis . Nesse caso, o logaritmo decimal negativo dos valores LD 50 , que é padronizado em kg por kg de peso corporal, é considerado −log 10 (LD 50 ) .

O valor adimensional encontrado pode ser inserido em uma escala de toxinas. Água como a substância de base é nitidamente 1 na escala de toxina logarítmica negativa.

Preocupações com os direitos dos animais

Grupos de direitos dos animais e de bem-estar animal , como o Animal Rights International, fizeram campanha contra o teste LD 50 em animais. Vários países, incluindo o Reino Unido , tomaram medidas para proibir o LD 50 oral , e a Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) aboliu a exigência do teste oral em 2001 (ver Test Guideline 401, Trends in Pharmacological Sciences Vol 22, 22 de fevereiro de 2001).

Veja também

Outras medidas de toxicidade

Medidas relacionadas

Referências

links externos