Meduloblastoma - Medulloblastoma

Meduloblastoma
Tomografia computadorizada do cérebro de criança com meduloblastoma e hidrocefalia resultante.jpg
Tomografia computadorizada mostrando massa tumoral em fossa posterior , dando origem a hidrocefalia obstrutiva , em menina de 6 anos
Pronúncia
Especialidade Neuro-oncologia , neurocirurgia

Meduloblastoma é um tipo comum de câncer cerebral primário em crianças. Origina-se na parte do cérebro que fica na parte posterior e inferior, no assoalho do crânio, no cerebelo ou na fossa posterior .

O cérebro é dividido em duas partes principais, o cérebro maior na parte superior e o cerebelo menor na parte posterior. Eles são separados por uma membrana chamada tentório . Os tumores que se originam no cerebelo ou na região ao redor abaixo do tentório são, portanto, chamados de infratentorial .

Historicamente, os meduloblastomas foram classificados como tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), mas agora se sabe que o meduloblastoma é distinto dos PNETs supratentoriais e eles não são mais considerados entidades semelhantes.

Meduloblastomas são tumores invasivos de crescimento rápido que, ao contrário da maioria dos tumores cerebrais, se espalham pelo líquido cefalorraquidiano e freqüentemente metastatizam para diferentes locais ao longo da superfície do cérebro e da medula espinhal. A metástase até a cauda eqüina na base da medula espinhal é denominada "metástase em gota".

A taxa de sobrevida relativa cumulativa para todas as faixas etárias e acompanhamento histológico foi de 60%, 52% e 47% em 5 anos, 10 anos e 20 anos, respectivamente, com as crianças se saindo melhor do que os adultos.

sinais e sintomas

Os sinais e sintomas são devidos principalmente ao aumento da pressão intracraniana secundária devido ao bloqueio do quarto ventrículo e os tumores geralmente estão presentes por 1 a 5 meses antes que o diagnóstico seja feito. A criança geralmente fica apática, com episódios repetidos de vômitos e dor de cabeça matinal, que pode levar a um diagnóstico incorreto de doença gastrointestinal ou enxaqueca . Logo depois, a criança desenvolverá uma marcha cambaleante, ataxia troncular , quedas frequentes, diplopia , papiledema e paralisia do sexto nervo craniano . Vertigem posicional e nistagmo também são frequentes, e perda sensorial facial ou fraqueza motora podem estar presentes. Ataques de descerebrados aparecem no final da doença.

A metástase extraneural para o resto do corpo é rara e, quando ocorre, é no cenário de recidiva, mais comumente na era anterior à quimioterapia de rotina.

Patogênese

Os meduloblastomas geralmente são encontrados nas proximidades do quarto ventrículo, entre o tronco cerebral e o cerebelo. Os tumores com aparência e características semelhantes se originam em outras partes do cérebro, mas não são idênticos ao meduloblastoma.

Embora se acredite que os meduloblastomas se originem de células imaturas ou embrionárias em seu estágio inicial de desenvolvimento, a célula de origem depende do subgrupo de meduloblastoma. Os tumores WNT se originam do lábio rômbico inferior do tronco encefálico, enquanto os tumores SHH se originam da camada granular externa.

Atualmente, acredita-se que os meduloblastomas surjam de células-tronco cerebelares que foram impedidas de se dividir e se diferenciar em seus tipos normais de células. Isso explica as variantes histológicas vistas na biópsia. As formações de pseudorosseta perivascular e de Homer Wright são altamente características de meduloblastomas e são observadas em até metade dos casos. A roseta clássica com células tumorais ao redor de um lúmen central pode ser vista.

No passado, o meduloblastoma era classificado por histologia, mas estudos genômicos integrados recentes revelaram que o meduloblastoma é composto por quatro variantes moleculares e clínicas distintas denominadas WNT / β-catenina, Hedgehog Sônico , Grupo 3 e Grupo 4. Destes subgrupos, WNT os pacientes têm um prognóstico excelente e os pacientes do grupo 3 têm um prognóstico ruim. Além disso, um splicing alternativo específico de subgrupo confirma ainda mais a existência de subgrupos distintos e destaca a heterogeneidade transcricional entre os subgrupos. A amplificação da via Sonic Hedgehog é o subgrupo mais bem caracterizado, com 25% dos tumores humanos apresentando mutações em Patched, Sufu (Supressor de Homolog fundido), Smoothened ou outros genes nesta via. Meduloblastomas também são vistos na síndrome de Gorlin , bem como na síndrome de Turcot . Mutações recorrentes nos genes CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A e TBR1 foram identificadas em indivíduos com meduloblastoma. Vias adicionais interrompidas em alguns meduloblastomas incluem MYC , Notch , BMP e as vias de sinalização TGF-β .

Diagnóstico

O tumor é distinto na ressonância magnética ponderada em T1 e T2 com realce heterogêneo e uma localização típica adjacente e extensão para o quarto ventrículo. Histologicamente, o tumor é sólido, de cor rosa acinzentada e bem circunscrito. O tumor é bastante celular, com alta atividade mitótica , pouco citoplasma e tendência a formar aglomerados e rosetas.

O sistema de estadiamento de Chang pode ser usado para fazer o diagnóstico [1] .

O diagnóstico correto de meduloblastoma pode exigir a exclusão de tumor rabdóide teratóide atípico .

  • Meduloblastoma cerebelar em um adulto

  • Meduloblastoma cerebelar em um adulto

Tratamento

O tratamento começa com a remoção cirúrgica máxima do tumor. A adição de radiação a todo o neuroeixo e quimioterapia pode aumentar a sobrevida livre de doença. Algumas evidências indicam que a irradiação com feixe de prótons reduz o impacto da radiação nas áreas coclear e cardiovascular e reduz os efeitos cognitivos tardios da irradiação craniana. Essa combinação pode permitir uma sobrevida de 5 anos em mais de 80% dos casos. A presença de características desmoplásicas, como a formação de tecido conjuntivo, oferece um melhor prognóstico. O prognóstico é pior se a criança tiver menos de 3 anos de idade, o grau de ressecção for inadequado ou se ocorrer qualquer disseminação do LCR, espinhal, supratentorial ou sistêmica. Demência após radioterapia e quimioterapia é um resultado comum que aparece dois a quatro anos após o tratamento. Os efeitos colaterais do tratamento com radiação podem incluir deficiência cognitiva, doença psiquiátrica, retardo do crescimento ósseo, perda auditiva e distúrbio endócrino. O aumento da pressão intracraniana pode ser controlado com corticosteroides ou um shunt ventriculoperitoneal .

Quimioterapia

A quimioterapia é freqüentemente usada como parte do tratamento. A evidência de benefício, no entanto, não é clara em 2013. Alguns esquemas quimioterápicos diferentes para meduloblastoma são usados; a maioria envolve uma combinação de lomustina , cisplatina , carboplatina , vincristina ou ciclofosfamida . Em pacientes mais jovens (com menos de 3–4 anos de idade), a quimioterapia pode atrasar ou, em alguns casos, até mesmo eliminar a necessidade de radioterapia. No entanto, tanto a quimioterapia quanto a radioterapia costumam ter efeitos de toxicidade de longo prazo, incluindo atrasos no desenvolvimento físico e cognitivo, maior risco de segundo câncer e aumento do risco de doenças cardíacas.

Resultados

O cariótipo baseado em matriz de 260 meduloblastomas resultou nos seguintes subgrupos clínicos com base em perfis citogenéticos:

  • Prognóstico ruim : ganho de 6q ou amplificação de MYC ou MYCN
  • Intermediário: ganho de 17q ou i (17q) sem ganho de 6q ou amplificação de MYC ou MYCN
  • Prognóstico excelente: 6q e 17q balanceado ou deleção 6q

O perfil transcricional mostra a existência de quatro subgrupos principais (Wnt, Shh, Grupo 3 e Grupo 4).

  • Prognóstico muito bom: grupo WNT, mutação CTNNB 1
  • Bom prognóstico de bebês, outros intermediários: grupo SHH, mutação PTCH1 / SMO / SUFU , amplificação GLI2 ou amplificação MYCN
  • Prognóstico pobre: ​​Grupo 3, amplificação de MYC , fotorreceptor / expressão gênica GABAérgica
  • Prognóstico intermediário: Grupo 4, expressão gênica de neuronal / glutamatérgica, amplificação de CDK6 , amplificação de MYCN

Sobrevivência

A taxa de sobrevida relativa cumulativa histórica para todas as faixas etárias e acompanhamento histológico foi de 60%, 52% e 47% em 5 anos, 10 anos e 20 anos, respectivamente. Os pacientes com diagnóstico de meduloblastoma ou PNET têm 50 vezes mais probabilidade de morrer do que um membro compatível da população em geral. As taxas de sobrevida relativa de 5 anos com base na população mais recente (SEER) são de 69% no geral: 72% em crianças (1-9 anos) e 67% em adultos (20+ anos). A taxa de sobrevivência de 20 anos é de 51% em crianças. Crianças e adultos têm perfis de sobrevivência diferentes, com adultos se saindo pior do que crianças somente após o quarto ano após o diagnóstico (após controlar o aumento da mortalidade de fundo). Antes do quarto ano, as probabilidades de sobrevivência são quase idênticas. As sequelas de longo prazo do tratamento padrão incluem disfunção hipotálamo-hipofisária e tireoidiana e deficiência intelectual. Os déficits hormonais e intelectuais criados por essas terapias causam prejuízo significativo aos sobreviventes.

Nos estudos clínicos atuais, os pacientes são divididos em grupos de baixo, padrão e alto risco:

  • Dependendo do estudo, taxas de cura de até 100% são alcançadas no grupo de baixo risco (geralmente ativado por WNT). Os esforços atuais estão, portanto, se movendo na direção de reduzir a intensidade da terapia e, portanto, as consequências negativas de longo prazo, ao mesmo tempo em que confirmam as altas taxas de cura.
  • No estudo HIT-SIOP PNET 4, no qual participaram 340 crianças e adolescentes do grupo de risco padrão com idades entre quatro e 21 anos de vários países europeus, a taxa de sobrevida em 5 anos ficou entre 85% e 87% dependendo do Randomization. Cerca de 78% dos pacientes permaneceram sem recidiva por 5 anos e, portanto, são considerados curados. Após uma recaída, o prognóstico era muito ruim. Apesar do tratamento intensivo, apenas quatro dos 66 pacientes ainda estavam vivos 5 anos após uma recaída.
  • Um estudo americano envolveu 161 pacientes com idades entre três e 21 anos com perfil de alto risco . Dependendo da randomização, metade dos pacientes também recebeu carboplatina diariamente durante a radiação. A taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes com carboplatina foi de 82%, aqueles sem 68%. O estudo europeu SIOP PNET 5 está ocorrendo atualmente e será executado até abril de 2024, no qual uma tentativa é feita para confirmar os resultados promissores com carboplatina durante a irradiação no grupo de risco padrão.

Epidemiologia

Os meduloblastomas afetam pouco menos de duas pessoas por milhão por ano e afetam crianças 10 vezes mais do que adultos. O meduloblastoma é o segundo tumor cerebral mais frequente em crianças, depois do astrocitoma pilocítico, e o tumor cerebral maligno mais comum em crianças, compreendendo 14,5% dos tumores cerebrais recém-diagnosticados. Em adultos, o meduloblastoma é raro, compreendendo menos de 2% das doenças malignas do SNC.

A taxa de novos casos de meduloblastoma na infância é maior em homens (62%) do que em mulheres (38%), uma característica que não é observada em adultos. Meduloblastoma e outros PNET`s são mais prevalentes em crianças mais novas do que em crianças mais velhas. Cerca de 40% dos pacientes com meduloblastoma são diagnosticados antes dos cinco anos, 31% têm entre 5 e 9 anos, 18,3% têm entre 10 e 14 anos e 12,7% têm entre 15 e 19 anos.

Modelos de pesquisa

Usando a transferência de genes do antígeno T grande de SV40 em células precursoras neuronais de ratos, um modelo de tumor cerebral foi estabelecido. Os PNETs eram histologicamente indistinguíveis das contrapartes humanas e têm sido usados ​​para identificar novos genes envolvidos na carcinogênese de tumores cerebrais humanos. O modelo foi usado para confirmar p53 como um dos genes envolvidos em meduloblastomas humanos, mas como apenas cerca de 10% dos tumores humanos apresentaram mutações nesse gene, o modelo pode ser usado para identificar os outros parceiros de ligação do antígeno T Grande de SV40 , diferente de p53 . Recentemente, foi gerado um modelo de camundongo do tipo SHH com alta frequência de meduloblastoma, um nocaute de camundongo heterozigoto Patched 1 para o supressor de meduloblastoma Tis21 (Patched1 + - / Tis21 KO). A alta frequência de meduloblastoma parece ser causada pela regulação negativa de Cxcl3, sendo Cxcl3 induzida por Tis21. De forma consistente, o tratamento com Cxcl3 impede completamente o crescimento de lesões de meduloblastoma em um modelo de meduloblastoma de camundongo do tipo Shh. Portanto, CXCL3 é um alvo para terapia com meduloblastoma.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas