Melarsoprol - Melarsoprol

Melarsoprol
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Dados clínicos
Nomes comerciais Arsobal
Outros nomes Mel B, óxido de melarsen-BAL
AHFS / Drugs.com Micromedex Informações Detalhadas ao Consumidor
Vias de
administração
4
Código ATC
Dados farmacocinéticos
Meia-vida de eliminação 35 horas
Excreção Rim
Identificadores
  • (2- {4 - [(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il) amino] fenil} -1,3,2-ditiarsolan-4-il) metanol
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,007,086 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 12 H 15 As N 6 O S 2
Massa molar 398,33  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • OCC1S [As] (SC1) c3ccc (Nc2nc (nc (n2) N) N) cc3
  • InChI = 1S / C12H15AsN6OS2 / c14-10-17-11 (15) 19-12 (18-10) 16-8-3-1-7 (2-4-8) 13-21-6-9 (5- 20) 22-13 / h1-4,9,20H, 5-6H2, (H5,14,15,16,17,18,19) VerificaY
  • Chave: JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N VerificaY
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O melarsoprol é um medicamento utilizado no tratamento da doença do sono (tripanossomíase africana). É usado especificamente para doença de segundo estágio causada por Trypanosoma brucei rhodesiense quando o sistema nervoso central está envolvido. Para Trypanosoma brucei gambiense , geralmente prefere-se eflornitina ou fexinidazol . É eficaz em cerca de 95% das pessoas. É administrado por injeção numa veia .

O melarsoprol tem um grande número de efeitos colaterais. Os efeitos colaterais comuns incluem disfunção cerebral , dormência, erupções cutâneas e problemas renais e hepáticos. Cerca de 1-5% das pessoas morrem durante o tratamento. Em pessoas com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) , pode ocorrer degradação dos glóbulos vermelhos . Não foi estudado na gravidez . Ele age bloqueando a piruvato quinase , uma enzima necessária para o metabolismo aeróbio do parasita.

O melarsoprol tem sido usado na área médica desde 1949. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde . Nas regiões do mundo onde a doença é comum, o melarsoprol é fornecido gratuitamente pela Organização Mundial da Saúde . Não está disponível comercialmente no Canadá ou nos Estados Unidos. Nos Estados Unidos, ele pode ser obtido nos Centros de Controle e Prevenção de Doenças , enquanto no Canadá está disponível na Health Canada .

Usos médicos

Pessoas com diagnóstico de doença causada por tripanossoma devem ser tratadas com um antitripanossoma. O tratamento é baseado no estágio, 1 ou 2, e parasita, T. b. rhodesiense ou T. b. gambiense . No estágio 1 da doença, os tripanossomas estão presentes apenas na circulação periférica. No estágio 2 da doença, os tripanossomas cruzaram a barreira hematoencefálica e estão presentes no sistema nervoso central.

A seguir estão as opções de tratamento consideráveis:

O melarsoprol é um tratamento utilizado na segunda fase da doença. Até agora, é o único tratamento disponível para T. b. rhodesiense .

Devido à alta toxicidade, o melarsoprol é reservado apenas para os casos mais perigosos. Outros agentes associados a níveis de toxicidade mais baixos são usados ​​durante o estágio 1 da doença. A aprovação da terapia combinada de nifurtimox-eflornitina (NECT) em 2009 para o tratamento de T. b. gambiense limitou o uso do melarsoprol ao tratamento do T. b. rhodesiense .

Foram relatadas taxas de insucesso de 27% em alguns países africanos. Isso foi causado tanto pela resistência aos medicamentos quanto por mecanismos adicionais que ainda não foram elucidados. A resistência é provavelmente devido a problemas de transporte associados ao transportador P2, um transportador de adenina-adenosina. A resistência pode ocorrer com mutações pontuais neste transportador . A resistência está presente desde a década de 1970.

Mecanismo de ação

O melarsoprol é um pró-fármaco que é metabolizado em óxido de melarsen (Mel Ox) como sua forma ativa. O Mel Ox é um derivado do ácido fenilarsonoso que se liga irreversivelmente a grupos sulfidrila na piruvato quinase , que interrompe a produção de energia no parasita. A incapacidade de distinguir entre PK do hospedeiro e do parasita torna esta droga altamente tóxica com muitos efeitos colaterais.

O Mel Ox também reage com a tripanotiona (um aduto de espermidina-glutationa que substitui a glutationa nos tripanossomas). Ele forma um aduto de óxido de melarsen-tripanotiona (Mel T) que inibe competitivamente a tripanotiona redutase, matando efetivamente o protista.

Farmacocinética

A meia-vida do melarsoprol é inferior a uma hora, mas os bioensaios indicam uma meia-vida de 35 horas. Isso é comumente associado a agentes farmacológicos que possuem metabólitos ativos. Um desses metabólitos, o Mel Ox, atinge níveis plasmáticos máximos cerca de 15 minutos após a injeção de melarsoprol. A depuração do melarsoprol é de 21,5 ml / min / kg e a meia-vida do Mel Ox é de aproximadamente 3,9 horas.

Dosagem

Dois estereoisômeros contendo arsênio existem em uma razão molar de 3: 1. Como o melarsoprol é insolúvel em água, a dosagem ocorre por meio de injeção intravenosa de propilenoglicol a 3,6% . Para evitar o risco de reações no local da injeção, o melarsoprol deve ser administrado lentamente.

O melarsoprol usado no tratamento da tripanossomíase africana com envolvimento do SNC é administrado em um esquema de dosagem complicado. O esquema posológico para crianças e adultos é de 2–3,6 mg / kg / dia por via intravenosa por três dias, depois repetido a cada sete dias por um total de três séries. Para monitorar a recidiva, o acompanhamento é recomendado a cada seis meses por pelo menos dois anos.

Efeitos colaterais

Embora o melarsoprol cure cerca de 96% das pessoas com doença em estágio avançado, sua toxicidade limita seu uso. Cerca de 1-5% das pessoas morrem durante o tratamento. Como um composto orgânico tóxico de arsênico , o melarsoprol é um tratamento perigoso que normalmente só é administrado por injeção sob a supervisão de um médico licenciado. Os efeitos colaterais notáveis ​​são semelhantes ao envenenamento por arsênico. Entre os médicos, é coloquialmente referido como "arsênico no anticongelante". As reações adversas graves e com risco de vida estão associadas ao melarsoprol. É conhecido por causar uma série de efeitos colaterais, incluindo convulsões, febre, perda de consciência, erupções cutâneas, fezes com sangue, náuseas e vômitos. Em aproximadamente 5 a 10% dos casos, causa encefalopatia . Destes, cerca de 50% morrem devido a reações adversas relacionadas com a encefalopatia. Outros efeitos colaterais potencialmente graves do melarsoprol incluem danos ao coração, presença de albumina na urina que pode estar associada a danos aos rins e aumento da pressão arterial.

Precauções

Inúmeros avisos devem ser examinados antes que o tratamento com melarsoprol possa ser iniciado. Antes do início, deve-se observar o seguinte: deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase , doença renal ou hepática, problemas cardíacos (pressão alta, batimento cardíaco irregular ou arritmias , qualquer dano aos músculos do coração e possíveis sinais de insuficiência cardíaca ), distúrbios do sistema nervoso preexistentes e quaisquer sinais de hanseníase.

Os testes laboratoriais de rotina são necessários antes e após o início do melarsoprol. Os parâmetros laboratoriais para efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos precisam ser avaliados.

A análise de sangue é usada para detectar a presença de tripanossomos. Uma avaliação do líquido cefalorraquidiano por meio de uma punção lombar também é usada para determinar a contagem de leucócitos de um indivíduo e o nível de proteína. Esses são critérios diagnósticos, de modo que a presença de tripanossomas, uma contagem de leucócitos elevada maior que cinco por microlitro ou um teor de proteína maior que 40 mg são considerados anormais e a iniciação deve ser considerada. A avaliação contínua do líquido cefalorraquidiano deve ser repetida a cada seis meses por pelo menos três anos em indivíduos que se submeteram ao tratamento com melarsoprol.

Para avaliar possíveis preocupações relacionadas à toxicidade, o seguinte deve ser concluído: um hemograma completo, uma avaliação dos níveis de eletrólitos , testes de função hepática e renal e um exame de urina para detectar a aparência, concentração e conteúdo da urina.

O melarsoprol deve ser administrado em seringas de vidro (se puderem ser esterilizadas de forma confiável). O propilenoglicol que contém é capaz de dissolver o plástico.

Gravidez e amamentação

Atualmente, o melarsoprol não é recomendado para uso em mulheres grávidas. A Organização Mundial da Saúde sugere que o tratamento seja adiado até imediatamente após o parto, uma vez que os efeitos da medicação no feto em desenvolvimento ainda não foram estabelecidos.

As diretrizes de lactação associadas ao melarsoprol ainda não foram estabelecidas.

Sociedade e cultura

O melarsoprol é produzido pela Sanofi-Aventis e, por meio de um acordo com a OMS, ela doa melarsoprol para países onde a doença é comum.

O melarsoprol foi usado para tratar um paciente com tripanossomíase africana no episódio 7 da temporada 1 "Fidelity" do drama médico House MD .

Referências

links externos

  • "Melarsoprol" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.