Metilenotetrahidrofolato redutase - Methylenetetrahydrofolate reductase
A metileno tetrahidrofolato redutase ( MTHFR ) é a enzima limitante da taxa no ciclo de metila e é codificada pelo gene MTHFR . A metilenotetrahidrofolato redutase catalisa a conversão de 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato , um co - substrato para a remetilação da homocisteína em metionina . A variação natural neste gene é comum em pessoas saudáveis. Embora algumas variantes tenham sido relatadas para influenciar a suscetibilidade à doença vascular oclusiva , defeitos do tubo neural , doença de Alzheimer e outras formas de demência , câncer de cólon e leucemia aguda , os resultados de pequenos estudos iniciais não foram reproduzidos. Algumas mutações neste gene estão associadas à deficiência da metilenotetrahidrofolato redutase . A deficiência do complexo I com paraparesia espástica recessiva também foi associada a variantes de MTHFR . Além disso, a hipermetilação do promotor aberrante desse gene está associada à infertilidade masculina e ao aborto espontâneo recorrente .
Bioquímica
metileno tetrahidrofolato redutase [NAD (P) H] | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
EC nº | 1.5.1.20 | ||||||||
CAS no. | 9028-69-7 | ||||||||
Bancos de dados | |||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
MetaCyc | via metabólica | ||||||||
PRIAM | perfil | ||||||||
Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Na etapa de limitação de taxa do ciclo de metil, MTHFR irreversivelmente reduz 5,10-metilenotetrahidrofolato (substrato) a 5-metiltetrahidrofolato (produto).
- 5,10-metileno tetra-hidrofolato é usado para converter dUMP em dTMP para a síntese de novo de timidina .
- O 5-metiltetraidrofolato é usado para converter a homocisteína (um aminoácido potencialmente tóxico ) em metionina pela enzima metionina sintase . (Observe que a homocisteína também pode ser convertida em metionina pela enzima independente de folato betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT).)
MTHFR contém um cofator de flavina ligado e usa NAD (P) H como o agente de redução .
Estrutura
O MTHFR de mamífero é composto por um domínio catalítico N-terminal e um domínio regulatório C-terminal . MTHFR tem pelo menos dois promotores e duas isoformas (70 kDa e 77 kDa).
Regulamento
A atividade de MTHFR pode ser inibida pela ligação de diidrofolato (DHF) e S-adenosilmetionina (SAM ou AdoMet). MTHFR também pode ser fosforilado - isso diminui sua atividade em ~ 20% e permite que seja mais facilmente inibido por SAM.
Genética
A enzima é codificada pelo gene com o símbolo MTHFR no cromossomo 1, localização p36.3 em humanos. Existem variantes de sequência de DNA ( polimorfismos genéticos ) associadas a este gene. Em 2000, um relatório elevou o número de polimorfismos para 24. Dois dos mais investigados são C677T ( rs1801133 ) e A1298C ( rs1801131 ) polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs).
SNP C677T (Ala 222 Val)
O nucleotídeo MTHFR na posição 677 no gene tem duas possibilidades: C ( citosina ) ou T ( timina ). C na posição 677 (levando a uma alanina no aminoácido 222) é o alelo normal . O alelo 677T (levando a uma substituição de valina no aminoácido 222) codifica uma enzima termolábil com atividade reduzida.
Indivíduos com duas cópias de 677C (677CC) têm o genótipo mais comum. Indivíduos 677TT (homozigotos) têm menor atividade MTHFR do que indivíduos CC ou CT (heterozigotos). Cerca de dez por cento da população norte-americana são homozigotos T para este polimorfismo. Há variabilidade étnica na frequência do alelo T - a frequência em mediterrâneos / hispânicos é maior do que a frequência em caucasianos que, por sua vez, é maior do que em africanos / afro-americanos.
O grau de termolabilidade da enzima (avaliada como atividade residual após a inativação por calor) é muito maior em indivíduos 677TT (18–22%) em comparação com 677CT (56%) e 677CC (66–67%). Indivíduos de 677TT são predispostos a hiperhomocisteinemia leve (níveis elevados de homocisteína no sangue), porque eles têm MTHFR menos ativo disponível para produzir 5-metiltetrahidrofolato (que é usado para diminuir a homocisteína). A baixa ingestão de vitamina ácido fólico também pode causar hiper-homocisteinemia leve.
A baixa ingestão de folato afeta os indivíduos com o genótipo 677TT em maior extensão do que aqueles com os genótipos 677CC / CT. Indivíduos 677TT (mas não 677CC / CT) com níveis plasmáticos de folato mais baixos correm o risco de níveis elevados de homocisteína plasmática. Em estudos de MTHFR recombinante humano, a proteína codificada por 677T perde seu cofator FAD três vezes mais rápido do que a proteína do tipo selvagem. O 5-metil-THF diminui a taxa de liberação de FAD tanto nas enzimas do tipo selvagem quanto nas mutantes, embora seja muito maior na enzima mutante. O baixo status de folato com a conseqüente perda de FAD aumenta a termolabilidade da enzima, fornecendo uma explicação para os níveis normalizados de homocisteína e metilação do DNA em indivíduos 677TT repletos de folato.
Este polimorfismo e hiper-homocisteinemia leve estão associados a defeitos do tubo neural na prole, aumento do risco de complicações da gravidez, outras complicações da gravidez, trombose arterial e venosa e doença cardiovascular . Indivíduos 677TT têm um risco reduzido de leucemia linfoblástica aguda e câncer de cólon .
Mutações no gene MTHFR podem ser um dos fatores que levam ao aumento do risco de desenvolver esquizofrenia . Pacientes esquizofrênicos com o alelo de risco (T \ T) apresentam mais deficiências nas tarefas de funções executivas .
O genótipo C677T costumava ser associado ao aumento do risco de perda recorrente da gravidez (RPL) em não caucasianos, no entanto, essa ligação foi refutada nos últimos anos. As diretrizes de recomendação do American College of Medical Genetics afirmam atualmente que as pessoas com perda de gravidez recorrente não devem ser testadas para variantes no gene MTHFR.
Há também uma ligação provisória entre mutações MTHFR e demência . Um estudo de uma população idosa japonesa encontrou correlações entre a mutação MTHFR 677CT, um polimorfismo Apo E e certos tipos de demência senil. Outra pesquisa descobriu que os indivíduos com mutações relacionadas ao folato ainda podem ter uma deficiência funcional, mesmo quando os níveis sanguíneos de folato estão dentro da faixa normal, e recomendou a suplementação de metiltetraidrofolato para potencialmente prevenir e tratar a demência (junto com a depressão). Um estudo de 2011 da China também descobriu que o SNP C677T estava associado à doença de Alzheimer em populações asiáticas (embora não em caucasianos).
O polimorfismo C677T está associado ao risco de infarto do miocárdio em populações africanas, norte-americanas e idosas.
SNP A1298C (Glu 429 Ala)
No nucleotídeo 1298 do MTHFR, há duas possibilidades: A ou C. 1298A (levando a Glu no aminoácido 429) é o mais comum, enquanto 1298C (levando a uma substituição Ala no aminoácido 429) é menos comum. 1298AA é o homozigoto "normal", 1298AC o heterozigoto e 1298CC o homozigoto para a "variante". Em estudos de MTHFR recombinante humano, a proteína codificada por 1298C não pode ser distinguida de 1298A em termos de atividade, termolabilidade, liberação de FAD ou efeito protetor de 5-metil-THF. A mutação C não parece afetar a proteína MTHFR. Não resulta em MTHFR termolábil e não parece afetar os níveis de homocisteína. No entanto, afeta a conversão de MTHF em BH4 (tetrahidrobiopterina), um importante cofator na produção de neurotransmissores e na síntese de óxido nítrico .
Houve alguns comentários sobre uma 'reação reversa' na qual a tetrahidrobiopterina (BH4) é produzida quando o 5-metiltetrahidrofolato é convertido de volta em metilenotetrahidrofolato. Isso, entretanto, não é universalmente aceito. Acredita-se que essa reação requeira 5-MTHF e SAMe. Uma opinião alternativa é que o 5-MTHF processa o peroxinitrito , preservando assim o BH4 existente, e que nenhuma 'reação reversa' ocorre.
Um polimorfismo materno MTHFR A1298C está associado à gravidez com síndrome de Down . Os resultados da análise de subgrupo e sensibilidade mostraram que este polimorfismo é um fator de risco para gravidez com síndrome de Down em populações asiáticas, mas não na população caucasiana, bem como na meta-análise geral.
MTHFR A1298C pode desempenhar um papel tanto como um impulsionador no desenvolvimento do transtorno depressivo maior quanto como um marcador preditivo ou diagnóstico, possivelmente em combinação com C677T.
Detecção de polimorfismos MTHFR
Um método ARMS-PCR triplex tetra-primer foi desenvolvido para a detecção simultânea dos polimorfismos C677T e A1298C com o polimorfismo A66G MTRR em uma única reação de PCR.
Deficiência grave de MTHFR
A deficiência grave de MTHFR é rara (cerca de 50 casos em todo o mundo) e causada por mutações que resultam em 0-20% da atividade enzimática residual. Os pacientes apresentam atraso no desenvolvimento , disfunção motora e da marcha , convulsões e comprometimento neurológico e têm níveis extremamente altos de homocisteína no plasma e na urina , bem como níveis plasmáticos de metionina baixos a normais . Esta deficiência e mutações no MTHFR também foram associadas à paraparesia espástica recessiva com deficiência do complexo I.
Um estudo na população de uigures chineses indicou que o polimorfismo rs1801131 em MTHFR estava associado a nsCL / P na população de uigures chineses. Dados os caracteres genéticos e ambientais únicos da população uigur, esses achados podem ser úteis para explorar a patogênese dessa doença complexa.
Epigenética
A hipermetilação do promotor aberrante MTHFR está associada à infertilidade masculina. Além disso, esse fenômeno epigenético impróprio foi observado em amostras de sêmen de homens inférteis pertencentes a casais com história de aborto espontâneo recorrente . A hipermetilação inadequada do promotor MTHFR pode afetar os dois papéis essenciais da metilação do DNA em células espermatogênicas, o processo de metilação do genoma global e a impressão genômica de genes paternos. Além disso, a hipermetilação do promotor do gene MTHFR também foi associada à perda de metilação no gene H19 impresso em amostras de sêmen de machos inférteis .
Como alvo de drogas
Inibidores de MTHFR e knockdown antisense da expressão da enzima têm sido propostos como tratamentos para o câncer . A forma ativa do folato, L-metilfolato , pode ser apropriada para as condições afetadas pelos polimorfismos MTHFR.
Reação e metabolismo
A reação geral catalisada por MTHFR é ilustrada à direita. A reação usa um doador de hidreto NAD (P) H e um cofator FAD. A enzima E. coli tem uma forte preferência pelo doador NADH , enquanto a enzima de mamíferos é específica para NADPH .
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Medicina alternativa
Com o crescimento dos testes genéticos diretos ao consumidor , a indústria da medicina alternativa visou agressivamente uma gama de testes duvidosos e tratamentos charlatões altamente lucrativos para alegados polimorfismos de MTHFR, apesar da falta de qualquer efeito demonstrado dessas mutações à saúde. A promoção de suplementos e outros tratamentos para polimorfismos MTHFR, especialmente centrados no transtorno do espectro autista , tem sido caracterizada como óleo de cobra . Os testes para MTHFR, embora ganhem popularidade, são geralmente desnecessários porque a associação de mutações do gene MTHFR com várias doenças não foi estabelecida como uma relação de causa e efeito bem definida.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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