Azul de metileno - Methylene blue

Azul de metileno
Azul de metileno-2d-skeletal.svg
Dados clínicos
Nomes comerciais Urelene blue, Provayblue, Proveblue, outros
Outros nomes CI 52015, azul básico 9
AHFS / Drugs.com Monografia
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Via oral, intravenosa (IV)
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Meia-vida de eliminação 5 a 24 horas
Identificadores
  • Cloreto de 3,7-bis (Dimetilamino) -fenotiazin-5-io
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.469 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 16 H 18 Cl N 3 S
Massa molar 319,85  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CN (C) c1ccc2c (c1) sc-3cc (= [N +] (C) C) ccc3n2. [Cl-]
  • InChI = 1S / C16H18N3S.ClH / c1-18 (2) 11-5-7-13-15 (9-11) 20-16-10-12 (19 (3) 4) 6-8-14 (16) 17-13; / h5-10H, 1-4H3; 1H / q + 1; / p-1 VerificaY
  • Chave: CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M VerificaY
  (verificar)

O azul de metileno , também conhecido como cloreto de metiltionínio , é um sal usado como medicamento e corante . Como medicamento, é usado principalmente para tratar a metemoglobinemia . Especificamente, é usado para tratar níveis de metemoglobina superiores a 30% ou nos quais existem sintomas apesar da oxigenoterapia . Ele já foi usado para envenenamento por cianeto e infecções do trato urinário , mas esse uso não é mais recomendado. Normalmente, é administrado por injeção na veia .

Os efeitos colaterais comuns incluem dor de cabeça, vômito, confusão, falta de ar e pressão alta . Outros efeitos colaterais incluem síndrome da serotonina , degradação dos glóbulos vermelhos e reações alérgicas . O uso frequente torna a urina, o suor e as fezes de cor azul para verde. Embora o uso durante a gravidez possa prejudicar o bebê, não usá-lo na metemoglobinemia é provavelmente mais perigoso. O azul de metileno é um corante tiazina . Ele age convertendo o ferro férrico da hemoglobina em ferro ferroso .

O azul de metileno foi preparado pela primeira vez em 1876, por Heinrich Caro . Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .

Usos médicos

Metemoglobinemia

O azul de metileno é usado como medicamento para o tratamento da metemoglobinemia , que pode surgir da ingestão de certos produtos farmacêuticos, toxinas ou favas . Normalmente, por meio das enzimas metemoglobina redutase dependentes de NADH ou NADPH , a metemoglobina é reduzida de volta a hemoglobina. Quando grandes quantidades de metemoglobina ocorrem secundariamente a toxinas, as redutases de metemoglobina são sobrecarregadas. O azul de metileno, quando injetado por via intravenosa como um antídoto, é primeiro reduzido a azul de leucometileno , que então reduz o grupo heme de metemoglobina em hemoglobina . O azul de metileno pode reduzir a meia-vida da metemoglobina de horas para minutos. Em altas doses, entretanto, o azul de metileno realmente induz metemoglobinemia, revertendo essa via.

Metilfen

Hiosciamina / hexametilenotetramina / salicilato de fenila / azul de metileno / ácido benzóico (nomes comerciais Methylphen, Prosed DS) é uma combinação de medicamentos. Não é seguro ou eficaz para nenhum propósito médico.

Envenenamento por cianeto

Como seu potencial de redução é semelhante ao do oxigênio e pode ser reduzido por componentes da cadeia de transporte de elétrons , grandes doses de azul de metileno são às vezes usadas como um antídoto para o envenenamento por cianeto de potássio , um método testado pela primeira vez com sucesso em 1933 pela Dra. Matilda Moldenhauer Brooks em San Francisco, embora primeiro demonstrado por Bo Sahlin da Lund University , em 1926.

Tingir ou manchar

Células da bochecha humana coradas com azul de metileno
Cristais de azul de metileno

O azul de metileno é usado na polipectomia endoscópica como adjuvante de solução salina ou epinefrina e é usado para injeção na submucosa ao redor do pólipo a ser removido. Isso permite que o plano do tecido submucoso seja identificado após a remoção do pólipo, o que é útil para determinar se mais tecido precisa ser removido ou se existe um alto risco de perfuração. O azul de metileno também é usado como corante na cromoendoscopia e é pulverizado na mucosa do trato gastrointestinal para identificar displasia ou lesões pré-cancerosas. O azul de metileno injetado por via intravenosa é prontamente liberado na urina e, portanto, pode ser usado para testar o trato urinário em busca de vazamentos ou fístulas .

Em cirurgias como dissecções de linfonodo sentinela , o azul de metileno pode ser usado para traçar visualmente a drenagem linfática dos tecidos testados. Da mesma forma, o azul de metileno é adicionado ao cimento ósseo em operações ortopédicas para fornecer fácil discriminação entre o osso nativo e o cimento. Além disso, o azul de metileno acelera o endurecimento do cimento ósseo, aumentando a velocidade com que o cimento ósseo pode ser efetivamente aplicado. O azul de metileno é usado como um auxílio para a visualização / orientação em vários dispositivos médicos, incluindo um filme selante cirúrgico , TissuePatch. Em fístulas e seios pilonidais , é usado para identificar o trato para excisão completa. Também pode ser usado durante cirurgias gastrointestinais (como ressecção intestinal ou bypass gástrico ) para testar vazamentos.

Quando o azul de metileno é "policromado" (oxidado em solução ou "amadurecido" pelo metabolismo fúngico, conforme observado originalmente na tese do Dr. DL Romanowsky na década de 1890), ele é desmetilado em série e forma todos os - e intermediários não metil, que são Azure B , Azure A , Azure C e tionina , respectivamente. Esta é a base da parte basofílica do espectro do efeito Romanowski-Giemsa . Se apenas Azure B e Eosina Y sintéticos forem usados, ele pode servir como uma coloração Giemsa padronizada ; mas, sem o azul de metileno, os grânulos neutrofílicos normais tendem a ficar manchados e parecer grânulos tóxicos. Por outro lado, se o azul de metileno for usado, ele pode ajudar a dar a aparência normal dos grânulos de neutrófilos e também pode aumentar a coloração de nucléolos e eritrócitos policromatofílicos (reticulócitos).

Uma aplicação tradicional do azul de metileno é a coloração intravital ou supravital das fibras nervosas, um efeito descrito pela primeira vez por Paul Ehrlich em 1887. Uma solução diluída do corante é injetada no tecido ou aplicada a pequenos pedaços recém-removidos. A coloração azul seletiva se desenvolve com a exposição ao ar (oxigênio) e pode ser fixada por imersão do espécime corado em uma solução aquosa de molibdato de amônio. Antigamente, o azul de metileno vital era muito usado para examinar a inervação de músculos, pele e órgãos internos. O mecanismo de captação seletiva do corante não é completamente compreendido; a coloração vital das fibras nervosas da pele é evitada pela ouabaína, uma droga que inibe a Na / K-ATPase das membranas celulares.

Placebo

O azul de metileno tem sido usado como placebo ; os médicos diziam aos pacientes que esperavam que a cor da urina mudasse e considerassem isso um sinal de que sua condição havia melhorado. Este mesmo efeito colateral torna o azul de metileno difícil de ser testado em estudos clínicos tradicionais controlados com placebo .

Toxicidade de ifosfamida

Outro uso do azul de metileno é para tratar a neurotoxicidade da ifosfamida . O azul de metileno foi relatado pela primeira vez para o tratamento e profilaxia da toxicidade neuropsiquiátrica da ifosfamida em 1994. Um metabólito tóxico da ifosfamida, cloroacetaldeído (CAA), interrompe a cadeia respiratória mitocondrial , levando ao acúmulo de hidrogênio dinucleotídeo nicotinamida adenina (NADH). O azul de metileno atua como um aceptor alternativo de elétrons e reverte a inibição do NADH da gliconeogênese hepática enquanto também inibe a transformação da cloroetilamina em cloroacetaldeído e inibe as atividades múltiplas da amina oxidase, evitando a formação de CAA. A dosagem de azul de metileno para o tratamento da neurotoxicidade da ifosfamida varia, dependendo de seu uso simultaneamente como um adjuvante na infusão de ifosfamida, versus seu uso para reverter os sintomas psiquiátricos que se manifestam após a conclusão de uma infusão de ifosfamida. Relatórios sugerem que até seis doses por dia de azul de metileno resultaram na melhora dos sintomas em 10 minutos a vários dias. Alternativamente, foi sugerido que o azul de metileno intravenoso a cada seis horas para profilaxia durante o tratamento com ifosfamida em pessoas com história de toxicidade neuropsiquiátrica de ifosfamida. A administração profilática de azul de metileno no dia anterior ao início da ifosfamida e três vezes ao dia durante a quimioterapia com ifosfamida foi recomendada para diminuir a ocorrência de neurotoxicidade da ifosfamida.

Choque

Patologia grave de um cérebro normal e de um cérebro de um paciente tratado com azul de metileno antes da morte.

Também tem sido usado em choque séptico e anafilaxia .

O azul de metileno aumenta consistentemente a pressão arterial em pessoas com síndrome vasoplégica (choque redistributivo), mas não demonstrou melhorar o fornecimento de oxigênio aos tecidos ou diminuir a mortalidade.

Efeitos colaterais

Cardiovascular Sistema nervoso central Dermatológico Gastrointestinal Genito-urinário Hematologico
Hipertensão
Dor precordial
Tonturas
• Confusão mental
Dor de cabeça
Febre
• Coloração da pele
Necrose no local da injeção (SC)
• Fecal descoloração
Náuseas
Vómitos
Abdominal dor
• Descoloração da urina (doses acima de 80 µg)
• Irritação da bexiga
Anemia

O azul de metileno é um inibidor da monoamina oxidase (IMAO) e, se infundido por via intravenosa em doses superiores a 5 mg / kg, pode precipitar toxicidade serotoninérgica grave, síndrome da serotonina , se combinado com quaisquer inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) ou outro inibidor da recaptação da serotonina (por exemplo , duloxetina , sibutramina , venlafaxina , clomipramina , imipramina ).

Causa anemia hemolítica em portadores da deficiência enzimática G6PD ( favismo ).

Química

O azul de metileno é um derivado formal da fenotiazina . É um pó verde escuro que produz uma solução azul em água . A forma hidratada possui 3 moléculas de água por unidade de azul de metileno. O azul de metileno tem um pH de 6 em água (10g / l) a 25 ° C (77 ° F).

Preparação

Este composto é preparado por oxidação de dimetil-4-fenilenodiamina na presença de tiossulfato de sódio :

Síntese de azul de metileno.png

Propriedades de absorção de luz

Espectro de absorção do azul de metileno, em termos do coeficiente de extinção molar (logaritmo de base 10). Neste conjunto de dados, um pico de absorbância de 1,7 (ou seja, 98% da luz transmitida absorvida) foi observada com luz de 665 nm passando por 1 cm de solução de azul de metileno 10 micromolar.

A absorção máxima de luz está perto de 670 nm. As especificações da absorção dependem de uma série de fatores, incluindo protonação , adsorção a outros materiais e metacromasia - a formação de dímeros e agregados de ordem superior dependendo da concentração e outras interações:

Espécies Pico de absorção Coeficiente de extinção (dm 3 / mol · cm)
MB + (solução) 664 95000
MBH 2 + (solução) 741 76000
(MB + ) 2 (solução) 605 132000
(MB + ) 3 (solução) 580 110000
MB + (adsorvido em argila) 673 116000
MBH 2 + (adsorvido em argila) 763 86000
(MB + ) 2 (adsorvido em argila) 596 80000
(MB + ) 3 (adsorvido em argila) 570 114000

Outros usos

Um frasco volumétrico de uma solução de azul de metileno

Indicador redox

O azul de metileno é amplamente utilizado como indicador redox em química analítica . As soluções desta substância são azuis quando em um ambiente oxidante, mas se tornarão incolores se expostas a um agente redutor. As propriedades redox podem ser vistas em uma demonstração clássica da cinética química em química geral, o experimento da " garrafa azul ". Normalmente, uma solução é feita de glicose (dextrose), azul de metileno e hidróxido de sódio . Ao agitar a garrafa, o oxigênio oxida o azul de metileno e a solução fica azul. A dextrose reduzirá gradualmente o azul de metileno à sua forma reduzida e incolor. Conseqüentemente, quando a dextrose dissolvida for totalmente consumida, a solução ficará azul novamente. O potencial de ponto médio redox E 0 'é +0,01 V.

Gerador de peróxido

O azul de metileno também é um fotossensibilizador usado para criar oxigênio singlete quando exposto ao oxigênio e à luz. É usado a este respeito para fazer peróxidos orgânicos por uma reação de Diels-Alder que é proibida por spin com o oxigênio tripleto atmosférico normal .

Análise de sulfeto

A formação de azul de metileno após a reação de sulfeto de hidrogênio com dimetil-p-fenilenodiamina e ferro (III) em pH 0,4 - 0,7 é usada para determinar por medições fotométricas a concentração de sulfeto na faixa de 0,020 a 1,50 mg / L (20 ppb a 1,5 ppm). O teste é muito sensível e a coloração azul que se desenvolve ao contato dos reagentes com H 2 S dissolvido é estável por 60 min. Kits prontos para uso, como o teste de sulfeto Spectroquant , facilitam as análises de rotina. O teste de sulfeto de azul de metileno é um método conveniente frequentemente usado em microbiologia do solo para detectar rapidamente na água a atividade metabólica de bactérias redutoras de sulfato (SRB). Deve-se observar que neste teste, o azul de metileno é um produto da reação e não um reagente.

A adição de um forte agente redutor , como o ácido ascórbico , a uma solução contendo sulfeto é algumas vezes usada para prevenir a oxidação do sulfeto do oxigênio atmosférico. Embora seja certamente uma boa precaução para a determinação de sulfeto com um eletrodo seletivo de íons , pode, no entanto, dificultar o desenvolvimento da cor azul se o azul de metileno recém-formado também for reduzido, conforme descrito acima no parágrafo sobre o indicador redox.

Teste de água

Uma reação de cor em uma solução aquosa acidificada de azul de metileno contendo clorofórmio pode detectar surfactantes aniônicos em uma amostra de água. Esse teste é conhecido como ensaio MBAS (ensaio de substâncias ativas com azul de metileno).

O ensaio MBAS não pode distinguir entre surfactantes específicos, no entanto. Alguns exemplos de tensoativos aniônicos são carboxilatos , fosfatos , sulfatos e sulfonatos .

Valor de azul de metileno de agregado fino

O valor do azul de metileno reflete a quantidade de minerais de argila nas amostras agregadas. A solução de azul de metileno é adicionada sucessivamente ao agregado fino que está sendo agitado em água. A presença de solução corante livre pode ser verificada com teste de mancha em papel de filtro.

Coloração biológica

Em biologia azul de metileno é utilizado como um corante para um número de diferentes processos de coloração, tal como corante de Wright e mancha de Jenner . Uma vez que é uma técnica de coloração temporária, o azul de metileno também pode ser usado para examinar o RNA ou DNA no microscópio ou em um gel: por exemplo, uma solução de azul de metileno pode ser usada para colorir o RNA em membranas de hibridização em Northern blotting para verificar a quantidade de ácido nucleico presente. Embora o azul de metileno não seja tão sensível quanto o brometo de etídio , é menos tóxico e não se intercala nas cadeias de ácido nucléico, evitando assim interferir na retenção de ácido nucléico nas membranas de hibridização ou no próprio processo de hibridização.

Também pode ser usado como um indicador para determinar se as células eucarióticas, como a levedura, estão vivas ou mortas. O azul de metileno é reduzido nas células viáveis, deixando-as sem coloração. No entanto, as células mortas são incapazes de reduzir o azul de metileno oxidado e as células são coradas de azul. O azul de metileno pode interferir na respiração da levedura, uma vez que capta os íons de hidrogênio produzidos durante o processo.

Aquicultura

O azul de metileno é usado na aquicultura e por aquaristas de peixes tropicais como um tratamento para infecções fúngicas. Também pode ser eficaz no tratamento de peixes infectados com ich, embora uma combinação de verde malaquita e formaldeído seja muito mais eficaz contra o protozoário parasita Ichthyophthirius multifiliis . Geralmente é usado para proteger os ovos de peixes recém-postos de serem infectados por fungos ou bactérias. Isso é útil quando o aquarista deseja chocar artificialmente os ovos de peixe. O azul de metileno também é muito eficaz quando usado como parte de um "banho medicamentoso para peixes" para o tratamento de envenenamento por amônia, nitrito e cianeto, bem como para o tratamento tópico e interno de peixes feridos ou doentes como uma "primeira resposta".

História

O azul de metileno foi descrito como "a primeira droga totalmente sintética usada na medicina". O azul de metileno foi preparado pela primeira vez em 1876 pelo químico alemão Heinrich Caro .

Seu uso no tratamento da malária foi iniciado por Paul Guttmann e Paul Ehrlich em 1891. Durante esse período antes da Primeira Guerra Mundial, pesquisadores como Ehrlich acreditavam que drogas e corantes funcionavam da mesma maneira, corando preferencialmente os patógenos e possivelmente prejudicando-os. Mudar a membrana celular dos patógenos é, de fato, como várias drogas funcionam, então a teoria estava parcialmente correta, embora longe de ser completa. O azul de metileno continuou a ser usado na segunda guerra mundial, onde não foi bem recebido pelos soldados, que comentavam: "Até no banheiro a gente vê, a gente urina, azul marinho". O uso de antimaláricos da droga foi revivido recentemente. Foi descoberto que era um antídoto para o envenenamento por monóxido de carbono e envenenamento por cianeto em 1933 por Matilda Brooks .

A urina azul foi usada para monitorar a adesão dos pacientes psiquiátricos aos regimes de medicação. Isso gerou interesse - da década de 1890 até os dias atuais - no antidepressivo da droga e em outros efeitos psicotrópicos. Tornou-se o principal composto nas pesquisas que levaram à descoberta da clorpromazina .

Nomes

O Nome Não Proprietário Internacional (DCI) do azul de metileno é cloreto de metiltionínio.

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Malária

O azul de metileno foi identificado por Paul Ehrlich por volta de 1891 como um possível tratamento para a malária . Ele desapareceu como um antimalárico durante a Guerra do Pacífico nos trópicos, já que os soldados americanos e aliados não gostavam de seus dois efeitos colaterais proeminentes, mas reversíveis: tornar a urina azul ou verde, e a esclera (o branco dos olhos) azul. O interesse em seu uso como antimalárico foi reavivado recentemente, principalmente devido ao seu baixo preço. Vários ensaios clínicos estão em andamento, tentando encontrar uma combinação adequada de medicamentos. De acordo com estudos com crianças na África, parece ter eficácia contra a malária, mas as tentativas de combinar azul de metileno com cloroquina foram decepcionantes.

Alzheimer

Um ensaio clínico de Fase 3 de LMTM (TauRx0237 ou LMT-X), um derivado do azul de metileno, não mostrou nenhum benefício contra o declínio cognitivo ou funcional em pessoas com doença de Alzheimer leve a moderada. A progressão da doença para a droga e o placebo foi praticamente idêntica.

Transtorno bipolar

O azul de metileno foi estudado como medicamento adjuvante no tratamento do transtorno bipolar .

Doenças infecciosas

Foi estudado no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS , vírus do Nilo Ocidental e para inativar Staphylococcus aureus e HIV-1. Sabe-se que os corantes e a luz de fenotiazina têm propriedades viricidas há mais de 70 anos.

Veja também

Referências

links externos