DNA mitocondrial - Mitochondrial DNA


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ADN mitocondrial é o pequeno circular cromossoma encontrado dentro mitocôndrias. Estes organelos encontrados em células têm sido muitas vezes chamado de força motriz da célula. As mitocôndrias, e de ADN mitocondrial, assim, só são passados de mãe para filho através da célula do ovo .

ADN mitocondrial humano com os 37 genes na sua respectiva H e L-fios.
A microscopia eletrônica revela DNA mitocondrial em focos discretos. Barras: 200 nm. (A) Secção citoplasmática após imunomarcação com anti-ADN; partículas de ouro de marcação mtDNA são encontradas perto da membrana mitocondrial (pontos negros na parte superior direita). (B) vista de montagem inteira do citoplasma após extracção com tampão CSK e imunomarcação com anti-ADN; mtDNA (marcado por partículas de ouro) resiste à extracção. De Iborra et al., 2004.

DNA mitocondrial ( mtDNA ou mDNA ) é o DNA localizado na mitocôndria , celulares organelos dentro eucarióticas células que convertem energia química do alimento numa forma que as células possam utilizar, trifosfato de adenosina (ATP). ADN mitocondrial é apenas uma pequena parte do ADN numa célula eucariótica; a maioria do ADN pode ser encontrado no núcleo das células e, em plantas e algas, também em plastos tais como cloroplastos .

Nos seres humanos, os 16.569 pares de bases de ADN mitocondrial para codificar apenas 37 genes . ADN mitocondrial humano foi a primeira parte significativa do genoma humano a ser sequenciado. Na maioria das espécies, incluindo humanos, mtDNA é herdado apenas da mãe.

Desde mtDNA animais evolui mais rápido do que marcadores genéticos nucleares, representa um dos pilares da filogenia e evolução biologia. Ele também permite uma análise do parentesco das populações, e assim tornou-se importante na antropologia e biogeografia .

Origem

DNA nuclear e mitocondrial são pensados para ser de separado evolutiva origem, com o mtDNA sendo derivado dos genomas circulares das bactérias que foram tragados pelos ancestrais das células eucarióticas de hoje. Esta teoria é chamada de teoria endossimbiótica . Cada mitocôndria é estimado para conter 2-10 cópias de mtDNA. Nas células dos organismos existentes, a grande maioria das proteínas presentes na mitocôndria (numeração aproximadamente 1500 tipos diferentes de mamíferos ) são codificados por ADN nuclear , mas os genes para algumas, se não a maioria, eles são pensados para ter originalmente sido de origem bacteriana, tendo sido desde então transferido para o eucariótica núcleo durante a evolução .

As razões pelas quais mitocôndrias mantiveram alguns genes são debatidas. A existência, em algumas espécies de organelas derivadas da mitocôndria que faltam um genoma sugere que a perda de gene completa é possível, e a transferência de genes mitocondriais para o núcleo tem várias vantagens. A dificuldade de atingir produtos de proteínas hidrofóbicas produzidas remotamente para a mitocôndria é uma hipótese de porque alguns genes são mantidas em mtDNA; colocalisation para a regulação redox é outra, citando a conveniência de controle localizado sobre máquinas mitocondrial. Uma análise recente de uma vasta gama de genomas de ADNmt sugere que ambas estas características podem ditar retenção gene mitocondrial.

herança mitocondrial

Na maioria dos organismos multicelulares , o mtDNA é herdado da mãe (herdados maternalmente). Mecanismos para isso incluem a diluição simples (um ovo contém em 200.000 moléculas médias de mtDNA, ao passo que um ser humano saudável do esperma foi relatado para conter, em média, 5 moléculas), a degradação do mtDNA esperma no tracto genital masculino, em que o óvulo fertilizado, e, pelo menos em alguns organismos, insuficiência de mtDNA de esperma para entrar no ovo. Qualquer que seja o mecanismo, este único progenitor ( herança uniparental padrão) de herança mtDNA é encontrado na maioria dos animais, a maioria das plantas e fungos no bem.

herança feminina

Na reprodução sexuada , as mitocôndrias são normalmente herdada exclusivamente a partir da matriz; a mitocôndria em espermatozóides de mamíferos são normalmente destruídas pelo célula do ovo após fertilização. Além disso, a maioria das mitocôndrias estão presentes na base da cauda do esperma, que é utilizado para propulsionar as células de esperma; por vezes, a cauda é perdido durante a fertilização. Em 1999, foi relatado que as mitocôndrias esperma paternos (contendo mtDNA) são marcados com ubiquitina para seleccioná-las para posterior destruição dentro do embrião . Alguns in vitro técnicas de fertilização, em particular a injecção de um espermatozóide em um oócito , podem interferir com este.

O fato de que o DNA mitocondrial é herdada da mãe permite genealógicos pesquisadores traçar a linhagem materna longe no tempo. ( DNA Y-cromossómico , paternalmente herdado, é usado de uma maneira análoga para determinar o patrilineal história.) Isto é geralmente realizado em ADN mitocondrial humano por sequenciação das regiões de controlo hipervariáveis (hVR1 ou HVR2), e, por vezes, a molécula completa da mitocondrial ADN, como um teste de DNA genealógica . HVR1, por exemplo, consiste de cerca de 440 pares de bases. Estes 440 pares de bases são, em seguida, em comparação com as regiões de outros indivíduos (quer específicos de pessoas ou indivíduos em uma base de dados) de controlo para determinar a linhagem materna. Na maioria das vezes, a comparação é feita com a revista Cambridge Sequência de Referência . Vilà et al. tem estudos publicados rastreamento da descendência matrilinear de cães domésticos para lobos. O conceito da Eva mitocondrial é baseado no mesmo tipo de análise, na tentativa de descobrir a origem da humanidade , acompanhando a linhagem de volta no tempo.

mtDNA é altamente conservada, e as suas taxas de mutação relativamente lentas (em comparação com outras regiões de DNA, tal como microssatélites ) torná-lo útil para o estudo da Relacionamentos evolutiva filogenia -de organismos. Os biólogos pode determinar e, em seguida, compara as sequências de mtDNA entre espécies diferentes e usar as comparações para construir uma árvore evolutiva para as espécies examinadas. No entanto, devido às taxas de mutação lentas ela experimenta, muitas vezes é difícil distinguir entre espécies estreitamente relacionadas a qualquer grande medida, para que outros métodos de análise deve ser utilizado.

O gargalo mitocondrial

Entidades submetidos a herança uniparental e com pouca ou nenhuma recombinação pode vir a ser sujeitas a catraca de Muller , o acúmulo de mutações deletérias até funcionalidade é perdida. Populações animais de mitocôndrias evitar esta acumulação através de um processo de desenvolvimento conhecida como o gargalo de mtDNA . O gargalo explora processos estocásticos na célula para aumentar a variabilidade na célula-a-célula em carga mutante como um organismo desenvolve: uma única célula de ovo com uma certa proporção de mtDNA mutante produz, assim, um embrião em que as células têm diferentes cargas diferentes mutantes. Selecção de nível celular podem, em seguida, actuar para remover as células com mtDNA mutante mais, levando a uma estabilização ou redução da carga mutante entre gerações. O mecanismo subjacente ao gargalo está em discussão, com uma recente metastudy proporcionando evidência matemática e experimental para uma combinação de particionamento aleatória de mtDNAs em divisões de células e volume de negócios aleatória de moléculas de mtDNA dentro da célula.

herança Masculino

Duplamente herança uniparental de mtDNA é observada em moluscos bivalves. Nestas espécies, as fêmeas têm apenas um tipo de mtDNA (F), ao passo que os machos têm F tipo mtDNA nas suas células somáticas, mas M Tipo de mtDNA (que pode ser tanto quanto 30% divergente) na linha germinal células. Mitocôndrias paternalmente herdadas foram adicionalmente relatado em alguns insectos, tais como moscas da fruta , abelhas , e cigarras periódicas .

Herança mitocondrial Masculino foi recentemente descoberto em Plymouth Rock . Evidências apontam para raros casos de herança mitocondrial masculina em alguns mamíferos também. Especificamente, existem ocorrências documentadas para ratinhos, onde as mitocôndrias herdado-machos foram subsequentemente rejeitados. Também foi encontrado em ovelhas, e em bovinos clonados. Raros casos de herança mitocondrial do sexo masculino foram documentados em humanos.

Embora muitos destes casos envolvem embriões clonados ou rejeição subsequente da mitocôndria paterna, outros documentar in vivo herança e persistência sob condições de laboratório.

doação mitocondrial

Uma técnica de FIV conhecido como doação mitocondrial ou terapia de substituição mitocondrial (MRT) resulta em descendência contendo mtDNA a partir de um dador do sexo feminino, e ADN nuclear da mãe e pai. No procedimento de transferência do fuso, o núcleo de um ovo é inserido para dentro do citoplasma de um ovo a partir de um dador do sexo feminino que teve seu núcleo removido, mas ainda contém mtDNA do dador fêmea. O ovo composto é então fertilizado com o esperma do macho. O procedimento é usado quando uma mulher com mitocôndrias geneticamente defeituosos deseja procriar e produzir descendentes com mitocôndrias saudáveis. O primeiro filho conhecido de nascer como resultado da doação mitocondrial era um menino nascido de um casal jordaniano no México em 6 de Abril de 2016.

Estrutura

Circular contra linear

Na maioria dos organismos multicelulares, o mtDNA - ou mitogenome - está organizado como uma circular, covalentemente fechado, de cadeia dupla de ADN . Mas em muitos unicelulares (por exemplo, o ciliado Tetrahymena ou a alga verde Chlamydomonas reinhardtii ) e, em casos raros, também em organismos multicelulares (por exemplo, em algumas espécies de Cnidária ) o mtDNA é encontrado como linearmente organizada ADN . A maioria destes mtDNAs lineares possuem telomerase independentes de telómeros (isto é, as extremidades dos linear de ADN ) com diferentes modos de replicação, os quais têm eles feitos objectos interessantes de pesquisa, como muitos destes organismos unicelulares com mtDNA linear são conhecidos agentes patogénicos .

nos mamíferos

Para ADN mitocondrial humano (e, provavelmente, para que de metazoários , em geral), 100-10.000 cópias separadas de mtDNA estão geralmente presentes por células somáticas (de ovo e as células do esperma são excepções). Nos mamíferos, cada mtDNA circular de cadeia dupla molécula consiste de 15,000-17,000 pares de bases . As duas cadeias de mtDNA são diferenciados pelo seu teor de nucleótidos, com um guanina rico em cadeia referida como a pesada cadeia (ou H-cadeia) e uma citosina rico em cadeia referida como a cadeia leve (ou L-cadeia). No entanto, confusão de rotulagem dessas cadeias é generalizado, e parece originar com uma identificação da cadeia maioria codificação como o pesado em um artigo influente em 1999. A cadeia leve codifica 28 genes, e a pesada cadeia codifica 9 genes para um total de 37 genes. Dos 37 genes, 13 são para proteínas (polipéptidos), 22 são para ARN de transferência (ARNt) e dois são para as subunidades pequenas e grandes de ARN ribossomal (ARNr). O mitogenome humano contém sobreposição de genes ( ATP8 e ATP6 bem como ND4L e ND4 : ver o mapa do genoma mitocondrial humano ), uma característica que é rara em genomas animais. O padrão 37 do gene é também vista entre a maioria dos metazoários, embora em alguns casos, um ou mais destes genes está ausente e a gama de tamanho de mtDNA é maior.

Os 37 genes da Cambridge Sequcia de Refercia de ADN mitocondrial humano e suas localizações
Gene Tipo produtos Posições
no mitogenome
costa
MT-ATP8 codificação de proteínas ATP sintase , da subunidade FO 8 (complexo V) 08,366-08,572 (sobreposição com MT-ATP6) eu
MT-ATP6 codificação de proteínas ATP sintase , da subunidade FO 6 (complexo V) 08,527-09,207 (sobreposição com MT-ATP8) eu
MT-CO1 codificação de proteínas Citocromo c oxidase subunidade 1 (complexo IV) 05,904-07,445 eu
MT-CO2 codificação de proteínas Citocromo c oxidase , subunidade 2 (complexo IV) 07,586-08,269 eu
MT-CO3 codificação de proteínas Citocromo c oxidase , subunidade 3 (complexo IV) 09,207-09,990 eu
MT-CYB codificação de proteínas Citocromo b (complexo III) 14,747-15,887 eu
MT-ND1 codificação de proteínas NADH desidrogenase , uma subunidade (complexo I) 03,307-04,262 eu
MT-ND2 codificação de proteínas NADH desidrogenase , subunidade 2 (complexo I) 04,470-05,511 eu
MT-ND3 codificação de proteínas NADH desidrogenase , subunidade 3 (complexo I) 10,059-10,404 eu
MT-ND4L codificação de proteínas NADH desidrogenase , 4L subunidade (complexo I) 10,470-10,766 (sobreposição com MT-ND4) eu
MT-ND4 codificação de proteínas NADH desidrogenase , subunidade 4 (complexo I) 10,760-12,137 (sobreposição com MT-ND4L) eu
MT-ND5 codificação de proteínas NADH desidrogenase , subunidade 5 (complexo I) 12,337-14,148 eu
MT-ND6 codificação de proteínas NADH desidrogenase , a subunidade 6 (complexo I) 14,149-14,673 H
MT-RNR2 codificação de proteínas humanina - -
MT-TA ARN de transferência tRNA- Alanina (Ala ou A) 05,587-05,655 H
MT-TR ARN de transferência tRNA- Arginina (Arg ou R) 10,405-10,469 eu
MT-TN ARN de transferência tRNA- Asparagina (Asn ou N) 05,657-05,729 H
MT-TD ARN de transferência tRNA- ácido aspártico (Asp ou D) 07,518-07,585 eu
MT-TC ARN de transferência tRNA- Cisteína (Cys ou C) 05,761-05,826 H
MT-TE ARN de transferência tRNA- ácido glutâmico (Glu ou E) 14,674-14,742 H
MT-TQ ARN de transferência tRNA- Glutamina (Gln ou Q) 04,329-04,400 H
MT-TG ARN de transferência tRNA- Glicina (Gly ou G) 09,991-10,058 eu
MT-TH ARN de transferência tRNA- Histidina (His ou H) 12,138-12,206 eu
MT-TI ARN de transferência tRNA- Isoleucina (Ile ou I) 04,263-04,331 eu
MT-TL1 ARN de transferência tRNA- Leucina (Leu ou L-UUR) 03,230-03,304 eu
MT-TL2 ARN de transferência tRNA- Leucina (Leu ou L-CUN) 12,266-12,336 eu
MT-TK ARN de transferência tRNA- Lisina (Lys ou K) 08,295-08,364 eu
MT-TM ARN de transferência tRNA- Metionina (Met ou M) 04,402-04,469 eu
MT-TF ARN de transferência tRNA- Fenilalanina (Phe ou F) 00,577-00,647 eu
MT-TP ARN de transferência tRNA- Prolina (Pro ou P) 15,956-16,023 H
MT-TS1 ARN de transferência tRNA- Serina (Ser-UCN ou S) 07,446-07,514 H
MT-TS2 ARN de transferência tRNA- Serina (Ser-AGY ou S) 12,207-12,265 eu
MT-TT ARN de transferência tRNA- Treonina (Thr ou T) 15,888-15,953 eu
MT-TW ARN de transferência tRNA- Triptofano (Trp ou W) 05,512-05,579 eu
MT-TY ARN de transferência tRNA- Tirosina (Tyr ou Y) 05,826-05,891 H
MT-TV ARN de transferência tRNA- Valina (Val ou V) 01,602-01,670 eu
MT-RNR1 ARN ribossomal subunidade pequena: SSU (12S) 00,648-01,601 eu
MT-RNR2 ARN ribossomal Subunidade grande: LSU (16S) 01,671-03,229 eu

em plantas

Grande variação do teor de gene mitocondrial e tamanho existe entre fungos e plantas, ainda que parece não haver um subconjunto do núcleo de genes que estão presentes em todos os eucariotas (excepto para os poucos que não têm mitocôndrias em tudo). Algumas espécies de plantas têm enormes genomas mitocondriais, com Silene conica mtDNA contendo até 11,3 milhões de pares de bases. Surpreendentemente, mesmo aqueles enormes mtDNAs conter o mesmo número e tipos de genes como plantas relacionadas com mtDNAs muito menores. O genoma da mitocôndria do pepino ( Cucumis sativus ) consiste em três cromossomas circulares (comprimentos de 1556, 84 e 45 quilobases), que são inteiramente ou em grande medida autónomo no que diz respeito à sua replicação .

em protistas

O menor genoma mitocondrial sequenciadas até à data é a 5967 pb de mtDNA do parasita Plasmodium falciparum .

diversidade do genoma

Existem seis tipos de genoma principais encontrados em genomas mitocondriais, classificados pela sua estrutura (por exemplo, circular contra linear), tamanho, a presença de intrões ou de plasmídeo, como estruturas , e se o material genético é uma molécula singular ou recolha de homogéneos ou heterogéneos moléculas.

animais

Existe apenas um tipo de genoma mitocondrial encontrados em células animais. Este genoma geralmente contém uma molécula circular com entre 11-28 kbp de material genético (tipo 1).

Plantas e fungos

Existem três tipos de genoma diferentes encontrados em plantas e fungos. O primeiro tipo é um genoma circular que possui intrões (tipo 2) e pode variar 19-1000 kpb em comprimento. O segundo tipo de genoma é um genoma circular (cerca de 20-1000 kpb) que também tem uma estrutura de plasmídeo semelhante a (1 kb) (tipo 3). O tipo final do genoma que pode ser encontrada em plantas e fungos é um genoma linear, constituído por moléculas de ADN homogéneos (tipo 5).

protistas

Protistas conter os mais diversos genomas mitocondriais, com cinco diferentes tipos encontrados neste reino. Tipo 2, tipo 3 e tipo 5 mencionado em genomas de plantas e de fungos também existe em alguns protista, bem como dois tipos de genoma original. O primeiro deles é um conjunto heterogéneo de moléculas de ADN circulares (tipo 4) e o tipo final do genoma encontrado em protistas é uma colecção heterogénea de moléculas lineares (tipo 6). Genome tipos 4 e 6 ambas gama 1-200 kpb em tamanho.

transferência de genes endossimbiótica, o processo de genes que foram codificadas no genoma mitocondrial que está sendo transferido para genoma principal da célula provavelmente explica porque os organismos mais complexos, tais como os seres humanos, têm genomas mitocondriais menores do que os organismos simples, tais como protistas.

Tipo genoma Reino íntrons Tamanho Forma Descrição
1 Animal Não 11-28 kbp Circular única molécula
2 Fungos, plantas, protistas sim 19-1000 kbp Circular única molécula
3 Fungos, plantas, protistas Não 20-1000 kbp Circular Molécula grande e pequeno plasmídeo como estruturas
4 Protista Não 1-200 kbp Circular grupo heterogéneo de moléculas
5 Fungos, plantas, protistas Não 1-200 kbp Linear grupo homogénea de moléculas
6 Protista Não 1-200 kbp Linear grupo heterogéneo de moléculas

Replicação

ADN mitocondrial é replicado pela ADN polimerase complexo gama que é composto de uma polimerase de ADN catalica de 140 kDa codificado pelo POLG gene e duas subunidades de 55 kDa acessório codificadas pelo POLG2 gene. A maquinaria replissoma é formada por DNA polimerase, TWINKLE e mitocondriais proteínas SSB . TWINKLE é uma helicase , que desenrola trechos curtos de ADNcd em 5 'para 3'. Todos estes polipeptídeos são codificadas no genoma nuclear.

Durante a embriogénese , a replicação de DNA mitocondrial é estritamente regulada para baixo a partir do óvulo fertilizado através do embrião pré-implantação. A redução resultante no número de cópias por célula de mtDNA desempenha um papel no gargalo mitocondrial, explorando variabilidade célula-a-célula para melhorar a herança das mutações prejudiciais. No blastocisto fase, o início da replicação do mtDNA é específico para as células do trofectoderma . Em contraste, as células da massa celular interna restringir a replicação do mtDNA até que eles recebam os sinais para diferenciar a tipos específicos de células.

Transcrição

Em mitocôndrias animal, cada cadeia de ADN é transcrita de forma contínua e produz um policistrónico molécula de ARN. Entre a maioria (mas não todas) as regiões de codificação de proteínas, ARNt estão presentes (ver o mapa do genoma mitocondrial humano ). Durante a transcrição, os ARNt adquirem o seu L-forma característica que é reconhecido e clivado por enzimas específicas. Com o processamento de RNA mitocondrial, ARNm indivíduo, sequências de ARNr, ARNt e são libertados a partir do transcrito primário. ARNt dobradas, portanto, actuar como pontuações de estrutura secundária.

Mutações e doença

ADN mitocondrial humano com grupos de proteína-, rRNA- e genes de ARNt-codificam.
O envolvimento de DNA mitocondrial em várias doenças humanas.

suscetibilidade

O conceito de que o mtDNA é particularmente susceptível a espécies de oxigénio reactivas geradas pela cadeia respiratória devido à sua proximidade permanece controverso. O mtDNA não acumular qualquer base dano oxidativo mais do que o ADN nuclear. Tem sido relatado que, pelo menos, alguns tipos de lesões oxidativas do ADN são reparados de forma mais eficiente em mitocôndrias do que elas estão no núcleo. mtDNA é empacotado com proteínas que parecem ser tão protector como proteínas da cromatina nuclear. Além disso, as mitocôndrias desenvolveram um mecanismo único, que mantém a integridade do mtDNA por degradação de genomas excessivamente danificados seguido de replicação de intacta / mtDNA reparado. Este mecanismo não está presente no núcleo e é activada por várias cópias de mtDNA presentes em mitocôndrias O resultado da mutação no mtDNA pode ser uma alteração nas instruções de codificação para algumas proteínas, que podem ter um efeito sobre o metabolismo do organismo e / ou a forma física.

doença genética

As mutações de ADN mitocondrial pode conduzir a um número de doenças incluindo a intolerância ao exercício e síndroma de Kearns-Sayre (KSS), o que faz com que uma pessoa a perder a função completa dos movimentos do coração, do olho, e musculares. Algumas evidências sugerem que eles podem ser grandes contribuintes para o processo de envelhecimento e as patologias associadas à idade . Particularmente no contexto da doença, a proporção de moléculas de mtDNA mutante numa célula é denominada heteroplasmia . Os dentro de células e entre células distribuições de heteroplasmia ditar o aparecimento e gravidade da doença e são influenciados por complicados processos estocásticos dentro da célula e durante o desenvolvimento.

Mutações no ARNt mitocondriais podem ser responsáveis por patologias graves, como as MELAS síndromes e MERRF.

Mutações em genes nucleares que codificam proteínas que a utilização mitocôndrias também podem contribuir para doenças mitocondriais. Estas doenças não seguem padrões de herança mitocondrial, mas seguem padrões de herança mendeliana.

Use no diagnóstico da doença

Recentemente, uma mutação no DNA mitocondrial tem sido usado para ajudar a diagnosticar o câncer de próstata em pacientes com negativo biópsia da próstata .

Relacionamento com o envelhecimento

Embora a ideia é controversa, algumas evidências sugerem uma ligação entre o envelhecimento e disfunção genoma mitocondrial. Em essência, as mutaes em mtDNA de romper um equilíbrio cuidadoso de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e produção enzimática ROS varrimento (por enzimas como a superóxido dismutase , catalase , peroxidase de glutationa e outros). No entanto, algumas mutações que aumentam a produção de ROS (por exemplo, através da redução defesas antioxidantes) em vermes aumentar, em vez de diminuir, a sua longevidade. Além disso, os ratos-toupeira nus , roedores sobre o tamanho de ratinhos , vivem cerca de oito vezes mais tempo do que os ratinhos, apesar de ter reduzido, em comparação com ratos, as defesas antioxidantes e aumentou o dano oxidativo para biomoléculas. Uma vez, foi pensado para ser um loop de feedback positivo no trabalho (um 'ciclo vicioso'); como ADN mitocondrial acumula dano genético causado por radicais livres, as mitocôndrias perder a função e vazar radicais livres para o citosol . Uma diminuição na função mitocondrial reduz a eficiência metabólica global. No entanto, este conceito foi conclusivamente refutadas, quando foi demonstrado que ratinhos que foram geneticamente modificados para acumular mutaes de mtDNA em ritmo acelerado fazer envelhecer prematuramente, mas os seus tecidos não produzir mais de ROS, como previsto pela hipótese 'ciclo vicioso'. Apoiando uma ligação entre a longevidade e de ADN mitocondrial, alguns estudos encontraram correlações entre as propriedades bioquímicas da DNA mitocondrial e a longevidade das espécies. Extensa investigação está sendo conduzida para investigar mais este link e métodos para combater o envelhecimento. Atualmente, a terapia genética e nutracêuticos suplementação são populares áreas de investigação em curso. Bjelakovic et al. analisaram os resultados de 78 estudos entre 1977 e 2012, envolvendo um total de 296,707 participantes, e concluiu que os suplementos antioxidantes não reduzir a mortalidade nem prolongar sua vida útil, enquanto alguns deles, como o beta-caroteno, vitamina E, e doses mais elevadas de vitamina A, pode realmente aumentar a mortalidade.

doenças neurodegenerativas

Mt aumentou o dano ao DNA é uma característica de várias doenças neurodegenerativas .

Os cérebros dos indivíduos com doença de Alzheimer têm níveis elevados de lesões oxidativas do ADN , tanto de ADN nuclear e mitocondrial, mas o mtDNA tem aproximadamente 10 vezes mais elevados do que os níveis de ADN nuclear. Foi proposto que a idade mitocôndrias é o fator crítico na origem da neurodegeneração na doença de Alzheimer.

Na doença de Huntington , mutante proteína huntingtina causa disfunção mitocondrial, envolvendo a inibição de mitocondrial de transporte de electrões , os níveis mais elevados de espécies reactivas de oxigénio e aumento do stress oxidativo . Proteína mutante promove a danos oxidativos de mtDNA, bem como do ADN nuclear, que podem contribuir para a doença de Huntington patologia .

O ADN de oxidação do produto 8-oxoguanina (8-oxoG) é um marcador bem estabelecido de lesão oxidativa do DNA. Em pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ALS), as enzimas que normalmente reparar 8-oxoG danos de ADN no mtDNA de espinais neurónios motores são prejudicadas. Assim, o dano oxidativo para mtDNA de neurónios motores pode ser um factor importante na etiologia da esclerose lateral amiotrófica.

Correlação da composição de base de mtDNA com animais vida útil

espécies animais mtDNA composição de bases foi recuperado a partir da base de dados MitoAge e em relação ao seu tempo de vida máximo da base de dados Anagé.

Durante a última década, um grupo de pesquisa israelense liderada pelo professor Vadim Fraifeld mostrou que extraordinariamente fortes e significativas as correlações existentes entre os vãos de vida máximo de composição base de mtDNA e animais espécie-específicos. Como demonstrado no seu trabalho, de mtDNA superiores guanina + citosina teor ( % de GC ) associa fortemente com maior vida útil máxima se estende entre as espécies de animais. Uma observação surpreendente adicional é que a correlação mtDNA% de GC com a vida máxima abrange é independente da correlação conhecida entre espécies animais taxa metabólica e se estende de vida máximo. A taxa metabólica mtDNA% de GC e que descansa explicar as diferenças nas espécies animais em vida máxima se estende de forma multiplicativa (isto é, espécies máximo tempo de vida =% * sua taxa metabólica mtDNA GC). Para apoiar a comunidade científica na realização de análises comparativas entre os recursos de mtDNA e longevidade através animais, um banco de dados dedicado foi construído chamado MitoAge .

Relação com não-B (não canónicas) estruturas de DNA

pontos de interrupção de deleção frequentemente ocorrem dentro ou perto de regiões que mostram conformações não canónicas (não-B), a saber, grampos, elementos cruciformes e trevos semelhante. Além disso, há dados que apoia o envolvimento de hélice que distorcem regiões intrinsecamente curvas e longas G-tétradas na indução de eventos de instabilidade. Além disso, as densidades de ponto de interrupção mais elevadas foram observados consistentemente no interior das regiões de GC-enviesada e na vizinhança imediata do motivo de sequência degenerada YMMYMNNMMHM. Recentemente (2017) verificou-se que todos os genomas mitocondrial sequenciados até agora contêm muitas das repetições invertidas necessárias para a formação de ADN cruciforme e estes loci são particularmente enriquecido em locais de origem de replicação, D-loops e haste laçadas.

Usar na identificação

Ao contrário de DNA nuclear, que é herdado de ambos os pais e em que os genes são reorganizadas no processo de recombinação , não existe geralmente nenhuma mudança em mtDNA de pais para filhos. Embora mtDNA também recombina, fá-lo com cópias de si mesmo dentro da mesma mitocôndria. Devido a isso e porque a taxa de mutação do mtDNA animal é maior que a do DNA nuclear, mtDNA é uma ferramenta poderosa para rastrear ancestrais através das fêmeas ( linhagem materna ) e tem sido usado neste papel para rastrear a ascendência de muitas espécies de volta centenas de gerações .

A taxa de mutação rápida (em animais) faz com que o mtDNA úteis para avaliar a relação genética de indivíduos ou grupos dentro de uma espécie e também para identificar e quantificar a filogenia (relações evolutivas; ver filogenética ) entre espécies diferentes. Para fazer isso, os biólogos determinar e, em seguida, compara as sequências de mtDNA a partir de diferentes indivíduos ou espécies. Os dados das comparações é usado para construir uma rede de relações entre as sequências, que fornece uma estimativa das relações entre os indivíduos ou espécies a partir das quais foram tomadas as mtDNAs. mtDNA pode ser utilizado para estimar a relação entre ambas as espécies estreitamente relacionadas e distantemente relacionados. Devido à elevada taxa de mutação de mtDNA em animais, os 3a posições dos codões de mudar de forma relativamente rápida, e, assim, proporcionar informação sobre a distância genética entre os indivíduos ou de espécies estreitamente relacionadas. Por outro lado, a taxa de substituição de mt-proteínas é muito baixa, assim alterações de aminoácidos acumulam lentamente (com mudanças lentas no primeiro e posições 2a codão correspondente) e, portanto, eles fornecem informações sobre as distâncias genéticas de espécies distantemente relacionados. Modelos estatísticos que tratam taxas de substituição entre as posições de codões separadamente, pode, assim, ser utilizado para estimar simultaneamente phylogenies que contêm ambas as espécies proximamente e distantemente relacionados

DNA mitocondrial foi admitido em evidência pela primeira vez em um tribunal dos Estados Unidos, em 1996, durante o Estado de Tennessee v. Paul Ware .

Nos Estados Unidos caso 1998 tribunal de Commonwealth of Pennsylvania v. Patricia Lynne Rorrer, o DNA mitocondrial foi admitido como prova no Estado da Pensilvânia, pela primeira vez. O caso foi apresentado no episódio 55 da temporada 5 do verdadeiro crime série de drama Forensic Files (Temporada 5) .

DNA mitocondrial foi admitido pela primeira vez em evidência na Califórnia , Estados Unidos, na acusação bem sucedida de David Westerfield pelo sequestro 2002 e assassinato de 7-year-old Danielle van Dam , em San Diego : ele foi usado tanto para identificação humana e cão. Este foi o primeiro estudo nos EUA a admitir DNA canino.

Os restos mortais do rei Richard III foram identificados comparando seus mtDNA com a de dois descendentes matrilinear de sua irmã.

História

ADN mitocondrial foi descoberta na década de 1960 por Margit MK Nass e Silvestre Nass por microscopia electrónica como tópicos sensível à DNase dentro mitocôndrias, e por Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy e Gottfried Schatz por ensaios bioquímicos em fracções mitocondriais altamente purificadas.

bases de dados de sequências mitocondriais

Vários bancos de dados especializados ter sido fundada para coletar sequências do genoma mitocondrial e outras informações. Embora a maioria deles se concentrar em dados de seqüência, algumas delas incluem informações filogenética ou funcional.

  • AmtDB: um banco de dados de antigos genomas mitocondriais humanos.
  • InterMitoBase : uma base de dados e análise plataforma anotada de interacções proteína-proteína de mitocôndrias humanos. (aparentemente última atualização em 2010, mas ainda está disponível)
  • MitoBreak : o DNA mitocondrial breakpoints banco de dados.
  • MitoFish e MitoAnnotator : uma base de dados do genoma mitocondrial de peixe. Ver também Cawthorn et al.
  • Mitome: uma base de dados para genómica mitocondriais comparativos em animais metazoários (não disponível)
  • MitoRes: um recurso de genes mitocondriais codificado-nucleares e seus produtos em metazoa (aparentemente não está mais sendo atualizado)
  • MitoSatPlant : microssatélites mitocondriais banco de dados de Viridiplantae.
  • MitoZoa 2.0: uma base de dados para as análises comparativas e evolutivas de genomas mitocondriais em metazoários. (não está mais disponível)

bancos de dados de mutação mitocondrial

Vários bancos de dados especializados que existem polimorfismos e mutações relatório no DNA mitocondrial humano, juntamente com a avaliação da sua patogenicidade.

  • MitImpact : Uma colecção de previsões pré-computadas de patogenicidade para todas as alterações de nucleótidos que provocam substituições não-sinimos em genes codificadores de proteínas mitocondriais humanos [3] .
  • MITOMAP : Um compêndio de polimorfismos e mutações no ADN mitocondrial humano [4] .

Veja também

Referências

links externos