Doença mitocondrial - Mitochondrial disease
Doença mitocondrial | |
---|---|
Micrografia mostrando fibras vermelhas irregulares, um achado visto em vários tipos de doenças mitocondriais. Biópsia muscular . Coloração tricrômica de Gomori . | |
Especialidade | Genética Médica |
A doença mitocondrial é um grupo de doenças causadas pela disfunção mitocondrial . As mitocôndrias são organelas que geram energia para a célula e são encontradas em todas as células do corpo humano, exceto nos glóbulos vermelhos . Eles convertem a energia das moléculas dos alimentos no ATP que alimenta a maioria das funções celulares.
As doenças mitocondriais assumem características únicas devido à forma como as doenças são frequentemente herdadas e porque as mitocôndrias são tão críticas para o funcionamento celular. Uma subclasse dessas doenças que apresentam sintomas neuromusculares são conhecidas como miopatias mitocondriais .
Tipos
Exemplos de doenças mitocondriais incluem:
- Miopatia mitocondrial
-
Diabetes mellitus e surdez (DAD)
- esta combinação em uma idade precoce pode ser devido a doença mitocondrial
- Diabetes mellitus e surdez podem ser encontrados juntos por outros motivos
-
Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON)
- perda visual começando na idade adulta
- distúrbio ocular caracterizado por perda progressiva da visão central devido à degeneração dos nervos ópticos e da retina
- afeta 1 em 50.000 pessoas na Finlândia
-
Síndrome de Leigh , encefalopatia esclerosante subaguda
- após o desenvolvimento normal, a doença geralmente começa no final do primeiro ano de vida, embora o início possa ocorrer na idade adulta
- ocorre um rápido declínio na função e é marcado por convulsões, estados alterados de consciência, demência, insuficiência ventilatória
-
Neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa e ptose (NARP)
- sintomas progressivos, conforme descrito na sigla
- demência
-
Encefalopatia gastrointestinal miourogênica (MNGIE)
- pseudo-obstrução gastrointestinal
- neuropatia
-
Síndrome MERRF
- epilepsia mioclônica progressiva
- "Fibras vermelhas esfarrapadas" são aglomerados de mitocôndrias doentes que se acumulam na região sub- sarcolemal da fibra muscular e aparecem quando o músculo é corado com a coloração de tricrômico de Gömöri modificado
- baixa estatura
- Perda de audição
- acidose láctica
- intolerância ao exercício
- Síndrome MELAS
- Síndrome de depleção de DNA mitocondrial
Condições como a ataxia de Friedreich podem afetar a mitocôndria, mas não estão associadas às proteínas mitocondriais.
Apresentação
Condições associadas
As condições adquiridas nas quais a disfunção mitocondrial está envolvida são:
- diabetes
- Doença de Huntington
- Câncer
- Doença de Alzheimer ,
- Mal de Parkinson
- transtorno bipolar , esquizofrenia , envelhecimento e senescência, transtornos de ansiedade
- doença cardiovascular
- sarcopenia
- síndrome da fadiga crônica
O corpo, e cada mutação, é modulado por outras variantes do genoma; a mutação que em um indivíduo pode causar doença hepática pode, em outra pessoa, causar um distúrbio cerebral. A gravidade do defeito específico também pode ser grande ou pequena. Alguns defeitos incluem intolerância ao exercício . Os defeitos geralmente afetam a operação da mitocôndria e de vários tecidos de forma mais severa, levando a doenças multissistêmicas.
Como regra, as doenças mitocondriais são piores quando as mitocôndrias defeituosas estão presentes nos músculos , cérebro ou nervos , porque essas células usam mais energia do que a maioria das outras células do corpo.
Embora a apresentação das doenças mitocondriais varie muito de pessoa para pessoa, várias categorias clínicas importantes dessas condições foram definidas, com base nas características fenotípicas, sintomas e sinais mais comuns associados às mutações específicas que tendem a causá-los.
Uma questão e área de pesquisa pendentes é se a depleção de ATP ou espécies reativas de oxigênio são de fato responsáveis pelas consequências fenotípicas observadas.
Atrofia ou hipoplasia cerebelar foi por vezes relatada como associada.
Causas
As doenças mitocondriais podem ser causadas por mutações (adquiridas ou herdadas), no DNA mitocondrial (mtDNA) ou em genes nucleares que codificam componentes mitocondriais. Eles também podem ser o resultado de disfunção mitocondrial adquirida devido a efeitos adversos de medicamentos , infecções ou outras causas ambientais. O oxalato pode entrar nas células onde é conhecido por causar disfunção mitocondrial.
O DNA nuclear possui duas cópias por célula (exceto espermatozoides e óvulos), sendo uma cópia herdada do pai e a outra da mãe. O DNA mitocondrial, entretanto, é herdado apenas da mãe (com algumas exceções ) e cada mitocôndria normalmente contém entre 2 e 10 cópias de mtDNA . Durante a divisão celular, as mitocôndrias segregam aleatoriamente entre as duas novas células. Essas mitocôndrias fazem mais cópias, normalmente atingindo 500 mitocôndrias por célula. Como o mtDNA é copiado quando as mitocôndrias proliferam, elas podem acumular mutações aleatórias, fenômeno denominado heteroplasmia . Se apenas algumas das cópias do mtDNA herdadas da mãe forem defeituosas, a divisão mitocondrial pode fazer com que a maioria das cópias defeituosas acabem em apenas uma das novas mitocôndrias (para padrões de herança mais detalhados, consulte genética mitocondrial humana ). A doença mitocondrial pode se tornar clinicamente aparente quando o número de mitocôndrias afetadas atinge um determinado nível; este fenômeno é denominado " expressão limite ".
As mitocôndrias possuem muitas das mesmas vias de reparo do DNA que os núcleos - mas não todas; portanto, as mutações ocorrem com mais frequência no DNA mitocondrial do que no DNA nuclear (consulte Taxa de mutação ). Isso significa que distúrbios do DNA mitocondrial podem ocorrer espontaneamente e com relativa freqüência. Defeitos nas enzimas que controlam a replicação do DNA mitocondrial (todas codificadas por genes no DNA nuclear) também podem causar mutações no DNA mitocondrial.
A maior parte da função mitocondrial e biogênese é controlada pelo DNA nuclear . O DNA mitocondrial humano codifica 13 proteínas da cadeia respiratória , enquanto a maioria das cerca de 1.500 proteínas e componentes direcionados às mitocôndrias são codificados por núcleo. Defeitos em genes mitocondriais codificados por núcleo estão associados a centenas de fenótipos de doenças clínicas, incluindo anemia , demência , hipertensão , linfoma , retinopatia , convulsões e distúrbios do neurodesenvolvimento .
Um estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Yale (publicado em 12 de fevereiro de 2004, edição do New England Journal of Medicine ) explorou o papel das mitocôndrias na resistência à insulina entre os filhos de pacientes com diabetes tipo 2. Outros estudos mostraram que o mecanismo pode envolver a interrupção do processo de sinalização mitocondrial nas células do corpo ( lipídios intramiocelulares ). Um estudo realizado no Pennington Biomedical Research Center, em Baton Rouge, Louisiana, mostrou que isso, por sua vez, desativa parcialmente os genes que produzem mitocôndrias.
Mecanismos
A unidade de energia total efetiva para a energia corporal disponível é referida como a capacidade de geração diária de glicogênio e é usada para comparar a produção mitocondrial de indivíduos saudáveis com a de indivíduos afetados ou cronicamente depletados de glicogênio. Esse valor é lento para mudar em um determinado indivíduo, pois leva entre 18 e 24 meses para completar um ciclo completo.
A capacidade de geração de glicogênio é inteiramente dependente e determinada pelos níveis operacionais das mitocôndrias em todas as células do corpo humano ; entretanto, a relação entre a energia gerada pela mitocôndria e a capacidade do glicogênio é muito frouxa e é mediada por várias vias bioquímicas . A produção de energia da função mitocondrial saudável plena pode ser prevista exatamente por um argumento teórico complicado, mas esse argumento não é direto, pois a maior parte da energia é consumida pelo cérebro e não é facilmente mensurável.
Diagnóstico
As doenças mitocondriais geralmente são detectadas por meio da análise de amostras musculares, onde a presença dessas organelas é maior. Os testes mais comuns para a detecção dessas doenças são:
- Southern blot para detectar grandes deleções ou duplicações
- Reação em cadeia da polimerase e teste de mutação específica
- Sequenciamento
Tratamentos
Embora a pesquisa esteja em andamento, as opções de tratamento são atualmente limitadas; vitaminas são freqüentemente prescritas, embora as evidências de sua eficácia sejam limitadas. O piruvato foi proposto em 2007 como uma opção de tratamento. A N-acetil cisteína reverte muitos modelos de disfunção mitocondrial. No caso de transtornos de humor, especificamente transtorno bipolar , é hipotetizado que N-acetil-cisteína (NAC), acetil-L-carnitina (ALCAR), S-adenosilmetionina (SAMe), coenzima Q10 (CoQ10), ácido alfa-lipóico (ALA), monohidrato de creatina (CM) e melatonina podem ser opções de tratamento potenciais.
Terapia genética antes da concepção
A terapia de substituição mitocondrial (MRT), em que o DNA nuclear é transferido para outro óvulo saudável, deixando para trás o DNA mitocondrial defeituoso , é um procedimento de tratamento de fertilização in vitro . Usando uma técnica de transferência pronuclear semelhante , pesquisadores da Universidade de Newcastle, liderados por Douglass Turnbull, transplantaram com sucesso DNA saudável em óvulos humanos de mulheres com doença mitocondrial para óvulos de mulheres doadoras que não foram afetadas. Nesses casos, questões éticas têm sido levantadas em relação à maternidade biológica, uma vez que a criança recebe genes e moléculas reguladoras de genes de duas mulheres diferentes . O uso da engenharia genética na tentativa de produzir bebês livres de doenças mitocondriais é controverso em alguns círculos e levanta importantes questões éticas . Um bebê do sexo masculino nasceu no México em 2016 de uma mãe com síndrome de Leigh usando MRT.
Em setembro de 2012, uma consulta pública foi lançada no Reino Unido para explorar as questões éticas envolvidas. A engenharia genética humana foi usada em pequena escala para permitir que mulheres inférteis com defeitos genéticos nas mitocôndrias tivessem filhos. Em junho de 2013, o governo do Reino Unido concordou em desenvolver uma legislação que legalizasse o procedimento de ' FIV de três pessoas ' como um tratamento para corrigir ou eliminar doenças mitocondriais que são transmitidas de mãe para filho. O procedimento poderia ser oferecido a partir de 29 de outubro de 2015, uma vez que os regulamentos foram estabelecidos. O transplante mitocondrial embrionário e a proteção mitocondrial têm sido propostos como um possível tratamento para doença mitocondrial hereditária e expressão alotópica de proteínas mitocondriais como um tratamento radical para a carga de mutação do mtDNA.
Em junho de 2018, o Comitê de Referências de Assuntos Comunitários do Senado australiano recomendou um movimento no sentido de legalizar a terapia de reposição mitocondrial (MRT). A pesquisa e as aplicações clínicas do MRT foram supervisionadas por leis feitas pelos governos federal e estadual. As leis estaduais eram, em sua maior parte, consistentes com a lei federal. Em todos os estados, a legislação proibia o uso de técnicas de MRT na clínica e, exceto na Austrália Ocidental, a pesquisa em uma gama limitada de MRT era permitida até o dia 14 de desenvolvimento do embrião, sujeito à concessão de uma licença. Em 2010, o Exmo. Mark Butler MP, então Ministro Federal da Saúde Mental e Envelhecimento, nomeou um comitê independente para revisar os dois atos relevantes: a Lei de Proibição de Clonagem Humana para Reprodução de 2002 e a Lei de Embriões Humanos de Pesquisa Envolvendo de 2002 . O relatório do comitê, divulgado em julho de 2011, recomendou que a legislação existente permanecesse inalterada
Atualmente, os ensaios clínicos em humanos estão em andamento na GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) e na Universidade de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar a segurança e eficácia da terapia gênica mitocondrial na neuropatia óptica hereditária de Leber.
Epidemiologia
Cerca de 1 em 4.000 crianças nos Estados Unidos desenvolverá doença mitocondrial por volta dos 10 anos de idade. Até 4.000 crianças por ano nos Estados Unidos nascem com um tipo de doença mitocondrial. Como os distúrbios mitocondriais contêm muitas variações e subconjuntos, alguns distúrbios mitocondriais específicos são muito raros.
O número médio de nascimentos por ano entre mulheres em risco de transmissão da doença por mtDNA é estimado em aproximadamente 150 no Reino Unido e 800 nos Estados Unidos .
História
A primeira mutação patogênica no DNA mitocondrial foi identificada em 1988; dessa época até 2016, cerca de 275 outras mutações causadoras de doenças foram identificadas.
Casos notáveis
Pessoas notáveis que sofreram de doença mitocondrial incluem:
- Mattie Stepanek , um poeta, defensor da paz e palestrante motivacional que sofria de miopatia mitocondrial disautonômica e que morreu aos 13 anos.
- Rocco Baldelli , um técnico e ex-defensor central da Liga Principal de Beisebol que teve que se aposentar dos jogos ativos aos 29 anos devido a uma canalopatia mitocondrial.
- Charlie Gard , um menino britânico que sofria de síndrome de depleção do DNA mitocondrial ; as decisões sobre seus cuidados foram levadas a vários tribunais de justiça.
Referências
links externos
Classificação | |
---|---|
Fontes externas |