Transportador de monoamina - Monoamine transporter

Transportador de dopamina (DAT-6)

Transportadores de monoamina ( PADS ) são estruturas de proteínas que função como parte integrante da membrana plasmática transportadores para regular as concentrações de extracelulares neurotransmissores de monoamina . Três classes principais de MATs (SERT, DAT, NET) são responsáveis ​​pela recaptação de seus neurotransmissores amina associados ( serotonina , dopamina , norepinefrina ). Os MATs estão localizados fora da fenda sináptica (perissinapticamente), transportando o transbordamento do transmissor de monoamina da fenda sináptica de volta ao citoplasma do neurônio pré-sináptico. A regulação MAT geralmente ocorre por meio da fosforilação de proteínas e modificação pós - tradução . Devido à sua importância na sinalização neuronal, os MATs são comumente associados a drogas usadas para tratar transtornos mentais , bem como drogas recreativas . Os compostos direcionados aos MATs variam de medicamentos como a ampla variedade de antidepressivos tricíclicos , inibidores seletivos da recaptação da serotonina , como a fluoxetina (Prozac), a medicamentos estimulantes , como metilfenidato (Ritalina) e anfetamina em suas várias formas (Adderall, Dexedrina) e derivados metanfetamina (Desoxyn ) e lisdexanfetamina (Vyvanse). Além disso, drogas como MDMA ("ecstasy", "molly") e alcalóides naturais como a cocaína exercem seus efeitos em parte por sua interação com MATs, bloqueando os transportadores de limpar a dopamina, serotonina e outros neurotransmissores da sinapse.

Tipos

Existem vários transportadores de monoamina diferentes localizados ao longo da membrana plasmática , cada um pertencendo à família dos transportadores de membrana neuronal específicos do substrato dependente de Na + / Cl - .

Função

Transportador de dopamina (DAT)

O DAT é responsável pela recaptação dependente de Na + / Cl - da dopamina extracelular (DA). O DAT também pode transportar norepinefrina extracelular. Os DATs podem ser encontrados no sistema nervoso central (SNC), onde estão localizados na substância negra e na área tegmental ventral (VTA). Os DATs também são encontrados no sistema nervoso periférico ( SNP ), onde estão localizados no estômago, pâncreas e também nos linfócitos . Várias quinases foram ligadas à regulação DAT, incluindo PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 e MAPK .

Transportador de norepinefrina (NET)

NET é responsável pela recaptação dependente de Na + / Cl - da norepinefrina extracelular (NE). NET também pode recapturar DA extracelular. Dentro do SNC, o NET está localizado nos dendritos e axônios encontrados no hipocampo e no córtex. Perifericamente, o TNE pode ser encontrado nos neurônios periféricos simpáticos, na medula adrenal , no pulmão, na placenta e nos canais deferentes . A regulação do NET tem sido associada a MAPKs , insulina , PKC e angiotensina II .

Transportador de serotonina (SERT)

SERT é responsável pela recaptação da serotonina extracelular (5-HT) em um processo dependente de Na + / Cl - . No SNC, a SERT é encontrada localizada no córtex cerebral , regiões CA1 e CA3 do hipocampo, bem como nos núcleos mediano e dorsal da rafe . No SNP, a SERT está localizada no trato intestinal, glândulas adrenais , placenta, pulmão e plaquetas. A expressão de SERT em plaquetas é usada como um meio para readquirir 5-HT do ambiente extracelular e, posteriormente, usado na ativação plaquetária. A regulação da SERT tem sido associada à depleção aguda de Ca Na 2+ intracelular , inibição da calmodulina , CaMKII, Src , p38 MAP quinase , PKC e ativação de NOS / cGMP .

Estrutura e mecanismo

Estrutura de cristal do transportador de dopamina. Regiões extracelulares, transmembranares e intracelulares mostradas em turquesa, azul e rosa, respectivamente. Baseado na estrutura de Penmansta et. al. (Nature, 2013)

Transportadores de monoamina são membros do grupo de Na + / Cl - transportadores neuronais específicas de substrato dependentes de membrana que pertencem à família de genes SLC6. MATs são grandes proteínas de membrana integral compostas por 12 domínios transmembrana conectados por alças intracelulares e extracelulares. Os terminais NH 2 e COOH das proteínas MAT estão localizados dentro do citoplasma das células pré-sinápticas. Todos os MATs contêm locais para fosforilação de proteína quinase por proteína quinase dependente de cAMP , proteína quinase C (PKC) e proteína quinase dependente de Ca 2+ / calmodulina.

MATs são responsáveis ​​pela captação de monoaminas pela ligação sequencial e co-transporte de íons Na + e Cl - . O gradiente de concentração de íons gerado pela membrana plasmática Na + / K + ATPase fornece a força motriz para a captação de monoamina mediada pelo transportador. No caso de NET e SERT, um íon Na + e um íon Cl - são transportados para a célula com um NE ou 5-HT, respectivamente. No caso do DAT, dois íons Na + e um Cl - são transportados junto com um DA. Quando os gradientes iônicos são alterados ( aumenta o K + extracelular ou diminui o Na + ou Cl - extracelular ), os transportadores podem funcionar ao contrário, resultando em um efluxo líquido de substratos e íons para fora de um neurônio.

Para retornar a uma conformação voltada para fora, SERT requer o transporte de K + intracelular . Não há evidências de que os outros transportadores tenham essa exigência.

A fosforilação desempenha um papel fundamental na função MAT. Quando a SERT é fosforilada pela via dependente de PKC, ocorre a internalização de SERT. A internalização de SERT reduz a captação de 5-HT. Eventos de fosforilação semelhantes ocorrem em DAT e NET, diminuindo a capacidade de transporte de células de MAs.

ESTEIRA Gene Tamanho Cromossomo Humano
DAT hDAT 620 aminoácidos 5p15.3
SERT hSERT 630 aminoácidos 17q11.2
INTERNET hNET 617 aminoácidos 16q12.2

Transtornos e tratamentos associados

Acredita-se que os transportadores de monoaminas sejam fatores em várias condições neurológicas devido ao seu papel na recaptação das monoaminas dopamina, noradrenalina e serotonina. Essas condições incluem TDAH , depressão , abuso de drogas , doença de Parkinson , esquizofrenia e síndrome de Tourette . As evidências que apóiam essa crença incluem que os transportadores de monoamina, DAT, NET e SERT, são locais-alvo importantes para drogas terapêuticas usadas no tratamento de transtornos do humor. Vários medicamentos são usados ​​para tratar os sintomas da doença, bloqueando os transportadores de monoaminas, o que resulta em um aumento das monoaminas extracelulares. Além disso, os níveis de transportadores de monoamina mostraram estar alterados em muitas dessas condições psiquiátricas e neurológicas. Finalmente, variações polimórficas em genes transportadores de monoamina foram propostas para serem associadas a condições como TDAH e depressão.

Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Foi observado que a hiperatividade, desatenção e impulsividade no TDAH estão relacionadas à função e regulação anormais do DAT. A hipofunção dopaminérgica no córtex frontal e nos gânglios da base é uma característica neurobiológica observada no TDAH. Os psicoestimulantes que inibem potentemente o DAT, como o metilfenidato e a anfetamina , são eficazes no tratamento do TDAH. O metilfenidato (Ritalina) inibe o DAT e o NET, o que resulta em um aumento da dopamina extracelular e da norepinefrina, que podem ligar-se prontamente às células pós-sinápticas. O metilfenidato tem como alvo o DAT como um inibidor não seletivo da recaptação . O metilfenidato não é um inibidor da SERT.

Depressão

Foi observado que a patologia da depressão envolve disfunção dos circuitos do neurotransmissor monoamina no SNC, particularmente da serotonina e norepinefrina. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) são os antidepressivos mais amplamente usados ​​e incluem fluoxetina (Prozac), citalopram (Celexa) e fluvoxamina (Luvox). Essas drogas inibem a recaptação de serotonina do espaço extracelular para o terminal sináptico, inibindo seletivamente a SERT. Recentemente, foi observado que a serotonina, a norepinefrina e a dopamina podem estar envolvidas na depressão. Portanto, drogas como venlafaxina e paroxetina estão sendo usadas como antidepressivos eficazes que inibem seletivamente SERT e NET. O antidepressivo tricíclico desipramina é um medicamento antidepressivo que é um inibidor relativamente seletivo da captação de NE. Estudos de inibição de NET se correlacionam com a atividade antidepressiva.

Esquizofrenia

A regulação do NET está ligada à transmissão alterada de dopamina e comportamentos semelhantes à esquizofrenia. A nisoxetina é um inibidor do NET e reverte alguns comportamentos ligados à esquizofrenia. As atividades NET regulam o equilíbrio tanto NE quanto DA. Além disso, para a eliminação normal de DA, é necessário um DAT funcional, o que sugere que a disfunção de DAT pode contribuir para a esquizofrenia.

Psicoestimulantes

O DAT também é o alvo de vários "bloqueadores do DAT", incluindo anfetaminas e cocaína . Esses produtos químicos inibem a ação do DAT e, em menor grau, dos outros transportadores de monoamina, mas seus efeitos são mediados por mecanismos separados.

Os transportadores de monoamina são alvos estabelecidos para muitos agentes farmacológicos que afetam a função cerebral, incluindo os psicoestimulantes cocaína e anfetamina . A cocaína e a anfetamina empregam mecanismos diferentes que resultam em um aumento nas monoaminas extracelulares, diminuindo a recaptação. Os psicoestimulantes afetam principalmente o DAT, embora haja alguma inibição em SERT e NET. Grandes aumentos na dopamina sináptica resultam em maior estimulação de neurônios-alvo que se acredita criar as sensações de cocaína.

Cocaína

Os efeitos estimulantes e eufóricos da cocaína são criados quando a cocaína inibe a recaptação da dopamina pelo DAT, o que resulta em um aumento da dopamina extracelular. A dopamina pode então ligar-se mais facilmente aos neurônios, o que estimula excessivamente as células. A cocaína é um inibidor competitivo não seletivo dos transportadores de monoamina, compartilhando um mecanismo semelhante ao do metilfenidato . A cocaína interage com DAT, SERT e NET, embora os efeitos comportamentais e de reforço da cocaína dependam de sua inibição de DAT e do aumento da dopamina extracelular.

Anfetamina

Em contraste, a anfetamina entra no neurônio pré-sináptico diretamente através da membrana neuronal ou através de transportadores de monoaminas, competindo pela recaptação com neurotransmissores. Uma vez dentro, ele se liga ao TAAR1 ou entra nas vesículas sinápticas através do VMAT2 . Quando a anfetamina se liga a TAAR1, ela reduz a taxa de disparo do receptor pós-sináptico e dispara a sinalização da proteína quinase A e da proteína quinase C , resultando na fosforilação do transportador. Os transportadores fosforilados operam ao contrário ou recuam para o neurônio pré-sináptico e interrompem o transporte. Quando a anfetamina entra nas vesículas sinápticas através do VMAT2, as monoaminas são liberadas no citosol.

História da pesquisa

O campo da pesquisa do transportador de monoamina começou há cerca de cinco décadas com a pesquisa de Julius Axelrod sobre TNEs. Axelrod finalmente recebeu seu Prêmio Nobel por esta pesquisa, que levou à descoberta de DATs e SERTs, bem como consequências associadas a interações de antidepressivos e psicoestimulantes com proteínas MAT. Desde os estudos iniciais de Axelrod, a compreensão das propriedades farmacológicas e funcionais das proteínas MAT tem sido essencial na descoberta do tratamento terapêutico de muitos transtornos mentais. Durante a década de 1990, várias técnicas de clonagem usando MATs elucidaram a estrutura genética dessas proteínas. Em 1991, Susan Amara e seus colegas determinaram a sequência de aminoácidos do NET, descobrindo suas semelhanças de codificação relativamente altas com o transportador GABA .

A pesquisa atual está em andamento para entender como as MATs funcionam e são reguladas olhando para os domínios estruturais e funcionais recém-descobertos dessas proteínas. Na última década, a disponibilidade de interrupção direcionada de genes transportadores de monoamina em modelos animais, bem como abordagens de imagem in vivo, mostraram progresso em estudos associados a distúrbios psiquiátricos e de movimento. A pesquisa em andamento está tentando esclarecer até que ponto as cascatas de quinase, as proteínas que interagem com o transportador e a fosforilação contribuem para a regulação da MAT.

16e
Blough 2002

Agentes MAT duplos e triplos ( também conhecidos como SNRIs e TRIs)

Abaixo estão exemplos de drogas que atuam diretamente inibindo dois ou mais MATs simultaneamente. Os inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina ( SNRIs ) atuam bloqueando SERTs e NETs. Os inibidores de recaptação tripla ( TRIs ) atuam bloqueando DATs, NETs e SERTs simultaneamente. A maioria dos medicamentos antidepressivos modernos funciona com o princípio de bloquear os transportadores de recaptação. Os ISRSs como a fluoxetina (Prozac) e os SNRIs como a Venlafaxina são os principais tipos de medicamentos administrados no tratamento de primeira linha da depressão e ansiedade.

  • PRC200-SS é um exemplo de SNRI.
  • JNJ-7925476 é um exemplo de um TRI
  • nocaine - híbridos de modafinil , como 16e
  • Blough (2002) mostrou que os MATs exibem um "domínio remoto de ligação a fenil"

Veja também

Referências

links externos