Terapia de anticorpo monoclonal - Monoclonal antibody therapy
A terapia com anticorpos monoclonais é uma forma de imunoterapia que usa anticorpos monoclonais (mAbs) para se ligar monoespecificamente a certas células ou proteínas . O objetivo é que esse tratamento estimule o sistema imunológico do paciente a atacar essas células. Alternativamente, na radioimunoterapia, uma dose radioativa localiza uma linha celular alvo, distribuindo doses químicas letais. Mais recentemente, os anticorpos têm sido usados para se ligar a moléculas envolvidas na regulação das células T para remover as vias inibitórias que bloqueiam as respostas das células T. Isso é conhecido como terapia de ponto de controle imunológico .
É possível criar um mAb que seja específico para quase todos os alvos de superfície extracelular / celular. Pesquisa e desenvolvimento estão em andamento para criar anticorpos para doenças (como artrite reumatóide , esclerose múltipla , doença de Alzheimer , Ebola e diferentes tipos de câncer ).
Estrutura e função do anticorpo
Os anticorpos de imunoglobulina G ( IgG ) são grandes moléculas heterodiméricas , aproximadamente 150 kDa e são compostas por dois tipos de cadeia polipeptídica , denominada cadeia pesada (~ 50kDa) e cadeia leve (~ 25kDa). Os dois tipos de cadeias leves são kappa (κ) e lambda (λ). Por clivagem com a enzima papaína , a parte Fab ( ligação fragmento-antígeno ) pode ser separada da parte Fc ( constante do fragmento ) da molécula. Os fragmentos Fab contêm os domínios variáveis, que consistem em três domínios de aminoácidos hipervariáveis de anticorpo responsáveis pela especificidade do anticorpo incorporado em regiões constantes. As quatro subclasses conhecidas de IgG estão envolvidas na citotoxicidade celular dependente de anticorpos . Os anticorpos são um componente chave da resposta imune adaptativa , desempenhando um papel central tanto no reconhecimento de antígenos estranhos quanto na estimulação de uma resposta imune a eles. O advento da tecnologia de anticorpos monoclonais tornou possível o surgimento de anticorpos contra antígenos específicos apresentados na superfície dos tumores. Os anticorpos monoclonais podem ser adquiridos no sistema imunológico por meio de imunidade passiva ou imunidade ativa . A vantagem da terapia com anticorpos monoclonais ativos é o fato de que o sistema imunológico produzirá anticorpos de longo prazo, com apenas uma administração de medicamento de curto prazo para induzir essa resposta. No entanto, a resposta imune a certos antígenos pode ser inadequada, especialmente em idosos. Além disso, as reações adversas desses anticorpos podem ocorrer devido à resposta de longa duração aos antígenos. A terapia passiva com anticorpos monoclonais pode garantir uma concentração consistente de anticorpos e pode controlar as reações adversas ao interromper a administração. No entanto, a administração repetida e consequente maior custo dessa terapia são as principais desvantagens.
A terapia com anticorpos monoclonais pode ser benéfica para o câncer , doenças autoimunes e distúrbios neurológicos que resultam na degeneração das células do corpo, como a doença de Alzheimer . A terapia com anticorpos monoclonais pode ajudar o sistema imunológico porque o sistema imunológico inato responde aos fatores ambientais que encontra, discriminando células estranhas de células do corpo. Portanto, as células tumorais que estão se proliferando em altas taxas, ou as células do corpo que estão morrendo e que subsequentemente causam problemas fisiológicos, geralmente não são direcionadas especificamente pelo sistema imunológico, uma vez que as células tumorais são células do próprio paciente. As células tumorais, entretanto, são altamente anormais e muitas exibem antígenos incomuns . Alguns desses antígenos tumorais são inadequados para o tipo de célula ou seu ambiente. Os anticorpos monoclonais podem ter como alvo células tumorais ou células anormais no corpo que são reconhecidas como células do corpo, mas são debilitantes para a saúde.
História
A imunoterapia se desenvolveu na década de 1970 após a descoberta da estrutura dos anticorpos e o desenvolvimento da tecnologia do hibridoma , que forneceu a primeira fonte confiável de anticorpos monoclonais . Esses avanços permitiram o direcionamento específico de tumores in vitro e in vivo . A pesquisa inicial sobre neoplasias malignas encontrou a terapia com mAb de sucesso limitado e geralmente de curta duração com doenças malignas do sangue. O tratamento também precisava ser adaptado a cada paciente, o que era impraticável em ambientes clínicos de rotina.
Quatro tipos principais de anticorpos que foram desenvolvidos são murinos , quiméricos , humanizados e humanos. Os anticorpos de cada tipo são distinguidos por sufixos em seus nomes.
Roedor
Os anticorpos terapêuticos iniciais eram análogos murinos (sufixo -omab ). Esses anticorpos têm: uma meia-vida curta in vivo (devido à formação de imunocomplexos ), penetração limitada em locais de tumor e recrutam inadequadamente as funções efetoras do hospedeiro. Os anticorpos quiméricos e humanizados geralmente os substituíram em aplicações terapêuticas de anticorpos. A compreensão da proteômica provou ser essencial na identificação de novos alvos tumorais.
Inicialmente, os anticorpos murinos foram obtidos pela tecnologia de hibridoma, pela qual Jerne, Köhler e Milstein receberam o prêmio Nobel. No entanto, a dessemelhança entre o sistema imunológico murino e humano levou à falha clínica desses anticorpos, exceto em algumas circunstâncias específicas. Os principais problemas associados aos anticorpos murinos incluíram estimulação reduzida da citotoxicidade e a formação de complexos após administração repetida, o que resultou em reações alérgicas leves e, às vezes, choque anafilático . A tecnologia de hibridoma foi substituída pela tecnologia de DNA recombinante , camundongos transgênicos e exibição de fago .
Quimérico e humanizado
Para reduzir a imunogenicidade do anticorpo murino (ataques do sistema imunológico contra o anticorpo), as moléculas murinas foram projetadas para remover o conteúdo imunogênico e aumentar a eficiência imunológica. Isso foi inicialmente alcançado pela produção de anticorpos quiméricos (sufixo -ximabe) e humanizados (sufixo -zumabe ). Os anticorpos quiméricos são compostos de regiões variáveis murinas fundidas em regiões constantes humanas. A obtenção de sequências de genes humanos da cadeia leve kappa e da cadeia pesada de IgG1 resulta em anticorpos que são aproximadamente 65% humanos. Isso reduz a imunogenicidade e, portanto, aumenta a meia-vida sérica .
Os anticorpos humanizados são produzidos enxertando regiões hipervariáveis murinas em domínios de aminoácidos em anticorpos humanos. Isso resulta em uma molécula de aproximadamente 95% de origem humana. Os anticorpos humanizados ligam-se ao antígeno muito mais fracamente do que o anticorpo monoclonal murino original, com reduções relatadas na afinidade de até várias centenas de vezes. Aumentos na força de ligação anticorpo-antígeno foram alcançados através da introdução de mutações nas regiões determinantes de complementaridade (CDR), usando técnicas como embaralhamento de cadeias, randomização de regiões determinantes de complementaridade e anticorpos com mutações dentro das regiões variáveis induzidas por PCR propenso a erros , Cepas mutantes de E. coli e mutagênese específica do local .
Anticorpos monoclonais humanos
Os anticorpos monoclonais humanos (sufixo -umab ) são produzidos usando camundongos transgênicos ou bibliotecas de exibição de fago , transferindo genes de imunoglobulina humana para o genoma murino e vacinando o camundongo transgênico contra o antígeno desejado, levando à produção de anticorpos monoclonais apropriados. Os anticorpos murinos in vitro são assim transformados em anticorpos totalmente humanos.
As cadeias pesadas e leves das proteínas IgG humanas são expressas em formas polimórficas estruturais (alotípicas). O alótipo IgG humano é um dos muitos fatores que podem contribuir para a imunogenicidade.
Condições alvo
Câncer
Os anticorpos monoclonais anticâncer podem ser direcionados contra células malignas por vários mecanismos. Ramucirumab é um anticorpo monoclonal humano recombinante e é usado no tratamento de doenças malignas avançadas. No linfoma infantil, estudos de fase I e II encontraram um efeito positivo do uso de terapia com anticorpos.
Doenças autoimunes
Os anticorpos monoclonais usados para doenças autoimunes incluem infliximabe e adalimumabe , que são eficazes na artrite reumatóide , doença de Crohn e colite ulcerativa por sua capacidade de se ligar e inibir o TNF-α . Basiliximab e daclizumab inibem IL-2 em células T ativadas e, portanto, ajudam a prevenir a rejeição aguda de transplantes renais. Omalizumab inibe a imunoglobulina E humana (IgE) e é útil na asma alérgica moderada a grave .
doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva multifacetada, dependente da idade, e é uma das principais causas de demência. De acordo com a hipótese amilóide , o acúmulo de betapeptídeos amilóides extracelulares (Aβ) em placas via oligomerização leva a condições sintomáticas marcantes de DA por meio de disfunção sináptica e neurodegeneração. A imunoterapia via administração de anticorpo monoclonal exógeno (mAb) é conhecida por tratar vários distúrbios do sistema nervoso central, como a DA, por meio da inibição da oligomerização de Aβ, evitando assim a neurotoxicidade. No entanto, os mAbs são grandes para os canais de proteína passivos e, portanto, ineficientes devido à barreira sangue-cérebro que impede a passagem do mAb para o cérebro. No entanto, a hipótese Sink periférico propõe um mecanismo onde os mAbs podem não precisar cruzar a barreira hematoencefálica. Portanto, muitos estudos de pesquisa estão sendo conduzidos a partir de tentativas fracassadas de tratar a DA no passado.
No entanto, as vacinas anti-Aβ podem promover a eliminação de placas Aβ mediada por anticorpos em modelos de camundongos transgênicos com proteínas precursoras de amiloide (APP) e podem reduzir deficiências cognitivas. As vacinas podem estimular o sistema imunológico a produzir seus próprios anticorpos, neste caso pela introdução de Aβ em modelos animais transgênicos, conhecida como imunização ativa . Eles também podem introduzir anticorpos em modelos animais, conhecido como imunização passiva . Em camundongos que expressam APP, a imunização ativa e passiva de anticorpos anti-Aβ demonstrou ser eficaz na eliminação de placas e pode melhorar a função cognitiva. Atualmente, não há terapias de anticorpos monoclonais aprovadas para a doença de Alzheimer, mas vários ensaios clínicos usando abordagens de imunização passiva e ativa pelo desenvolvimento de certos medicamentos aprovados pelo FDA estão em andamento e devem produzir resultados em alguns anos. A implementação dessas drogas ocorre durante o início da DA. Outras pesquisas e desenvolvimento de medicamentos para intervenção precoce e prevenção de DA estão em andamento. Vários medicamentos que estão sendo pesquisados para tratar a DA incluem Bapineuzumabe, Solanezumabe, Gautenerumabe e BAN2401.
Bapineuzumab
Bapineuzumab, um mAb anti-Aβ humanizado, é direcionado contra o terminal N de Aβ. Os ensaios clínicos de Fase II de Bapineuzumab em pacientes com DA leve a moderada resultaram na redução da concentração de Aβ no cérebro. No entanto, em pacientes com aumento de portadores de apolipoproteína (APOE) e4, o tratamento com bapineuzumabe também é acompanhado por edema vasogênico , uma condição citotóxica em que a barreira hematoencefálica foi rompida, afetando assim a substância branca do acúmulo excessivo de fluido dos capilares nos espaços intracelulares e extracelulares de o cérebro. Em ensaios clínicos de Fase III, o tratamento com bapineuzumab está associado a uma taxa reduzida de acúmulo de Aβ no cérebro em pacientes com APOE e4, e nenhuma redução significativa da concentração de Aβ em pacientes com APOE e4 e não com APOE e4. Portanto, a concentração da placa Aβ não foi reduzida e não há benefícios clínicos significativos no funcionamento cognitivo. O bapineuzumab foi interrompido após falha no ensaio clínico de Fase III.
Solanezumab
Solanezumab, um mAb anti-Aβ, tem como alvo o terminal N de Aβ. Na Fase I e na Fase II dos ensaios clínicos, o tratamento com Solanezumab resultou na elevação do líquido cefalorraquidiano de Aβ, mostrando assim uma concentração reduzida de placas Aβ. Além disso, não há efeitos colaterais adversos associados. Os ensaios clínicos de fase III de Solanezumab trouxeram redução significativa no comprometimento cognitivo em pacientes com DA leve, mas não em pacientes com DA grave. No entanto, a concentração de Aβ não mudou significativamente, juntamente com outros biomarcadores de AD, incluindo a expressão de fosfo-tau e o volume do hipocampo. Os ensaios clínicos de fase III estão em andamento.
BAN2401
BAN2401, é um mAb humanizado que visa seletivamente protofibrilas Aβ solúveis tóxicas, e a terapia está atualmente passando por um ensaio clínico de fase 3, que deve ser concluído em 2022.
Ensaios preventivos
A falha de vários medicamentos nos ensaios clínicos de Fase III levou à prevenção da DA e à intervenção precoce para o início dos esforços de tratamento da DA. O tratamento passivo com mAb anti-Aβ pode ser usado para tentativas preventivas de modificar a progressão da AD antes que cause danos cerebrais extensos e sintomas. Ensaios usando tratamento com mAb para pacientes positivos para fatores de risco genéticos e pacientes idosos positivos para indicadores de DA estão em andamento. Isso inclui o tratamento anti-AB na Doença de Alzheimer Assintomática (A4), a Iniciativa de Prevenção de Alzheimer (API) e DIAN-TU. O estudo A4 em indivíduos mais velhos que são positivos para indicadores de DA, mas são negativos para fatores de risco genéticos, testará o Solanezumabe em Ensaios Clínicos de Fase III, como seguimento de estudos anteriores do Solanezumabe. DIAN-TU, lançado em dezembro de 2012, concentra-se em pacientes jovens positivos para mutações genéticas que são riscos para a DA. Este estudo usa Solanezumab e Gautenerumab. Gautenerumab, o primeiro MAB totalmente humano que preferencialmente interage com placas oligomerizadas Aβ no cérebro, causou redução significativa na concentração de Aβ em ensaios clínicos de Fase I, evitando a formação e concentração de placas sem alterar a concentração plasmática do cérebro. Os ensaios clínicos de Fase II e III estão sendo conduzidos atualmente.
Tipos de terapia
Radioimunoterapia
A radioimunoterapia (RIT) envolve o uso de anticorpos murinos conjugados radioativamente contra antígenos celulares. A maioria das pesquisas envolve sua aplicação a linfomas , visto que são doenças malignas altamente sensíveis ao rádio. Para limitar a exposição à radiação, os anticorpos murinos foram escolhidos, pois sua alta imunogenicidade promove uma rápida eliminação do tumor. O tositumomab é um exemplo usado para o linfoma não Hodgkin.
Terapia de pró-droga enzimática dirigida por anticorpos
A terapia com pró-droga enzimática dirigida por anticorpos (ADEPT) envolve a aplicação de anticorpos monoclonais associados ao câncer que estão ligados a uma enzima ativadora de drogas. A administração sistêmica de um agente não tóxico resulta na conversão do anticorpo em uma droga tóxica, resultando em um efeito citotóxico que pode ser direcionado às células malignas. O sucesso clínico dos tratamentos ADEPT é limitado.
Conjugados anticorpo-droga
Conjugados anticorpo-droga (ADCs) são anticorpos ligados a uma ou mais moléculas de droga. Normalmente, quando o ADC encontra a célula-alvo (por exemplo, uma célula cancerosa), o medicamento é liberado para matá-la. Muitos ADCs estão em desenvolvimento clínico. Em 2016, alguns foram aprovados.
Terapia imunolipossômica
Os imunolipossomas são lipossomas conjugados com anticorpos . Os lipossomas podem transportar drogas ou nucleotídeos terapêuticos e, quando conjugados com anticorpos monoclonais, podem ser direcionados contra células malignas. Os imunolipossomas têm sido usados com sucesso in vivo para transportar genes supressores de tumor em tumores, usando um fragmento de anticorpo contra o receptor de transferrina humano. A entrega de genes específicos para tecidos usando imunolipossomas foi alcançada em tecidos de câncer de cérebro e de mama.
Terapia de checkpoint
A terapia de checkpoint usa anticorpos e outras técnicas para contornar as defesas que os tumores usam para suprimir o sistema imunológico. Cada defesa é conhecida como um posto de controle. As terapias compostas combinam anticorpos para suprimir múltiplas camadas defensivas. Os pontos de verificação conhecidos incluem CTLA-4 direcionado por ipilimumabe, PD-1 direcionado por nivolumabe e pembrolizumabe e o microambiente tumoral.
As características do microambiente tumoral (TME) evitam o recrutamento de células T para o tumor. As formas incluem a nitração de quimiocina CCL 2 , que aprisiona as células T no estroma . A vasculatura tumoral ajuda os tumores a recrutarem preferencialmente outras células do sistema imunológico em vez das células T, em parte por meio da expressão específica de células endoteliais (EC) de FasL , ET B R e B7H3. Células mielomonocíticas e tumorais podem suprarregular a expressão de PD-L1 , parcialmente impulsionada por condições de hipóxia e produção de citocinas, como IFNβ. A produção de metabólitos aberrantes no TME, como a regulação da via por IDO , pode afetar as funções das células T direta e indiretamente por meio das células, como as células T reg . As células CD8 podem ser suprimidas pela regulação das células B dos fenótipos TAM. Fibroblastos associados ao câncer (CAFs) têm múltiplas funções TME, em parte por meio de captura de células T mediada por matriz extracelular (ECM) e exclusão de células T reguladas por CXCL12 .
Anticorpos terapêuticos aprovados pela FDA
O primeiro anticorpo monoclonal terapêutico aprovado pela FDA foi um medicamento de rejeição de transplante específico para IgG2a CD3 murino , OKT3 (também chamado de muromonab), em 1986. Este medicamento encontrou uso em receptores de transplante de órgãos sólidos que se tornaram resistentes a esteróides . Centenas de terapias estão passando por testes clínicos . A maioria está preocupada com alvos imunológicos e oncológicos.
Anticorpo | Marca | Empresa | Data de aprovação | Rota | Modelo | Alvo | Indicação (doença direcionada) |
BLA STN | Rótulo de medicamento |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
abciximab | ReoPro | Centocor | 22/12/1994 | intravenoso | Fab quimérico | GPIIb / IIIa | Intervenção coronária percutânea | 103575 | Ligação |
adalimumab | Humira | Abbvie | 31/12/2002 | subcutâneo | totalmente humano | TNF | Artrite reumatóide | 125057 | Ligação |
adalimumab-atto | Amjevita | Amgen | 23/09/2016 | subcutâneo | totalmente humano, biossimilar | TNF |
Artrite reumatóide Artrite idiopática juvenil Artrite psoriática Espondilite anquilosante Doença de Crohn Colite ulcerativa Placa de psoríase |
761024 | Ligação |
ado-trastuzumab emtansina | Kadcyla | Genentech | 22/02/2013 | intravenoso | conjugado anticorpo-droga humanizado | HER2 | Câncer de mama metastático | 125427 | Ligação |
alemtuzumab | Campath, Lemtrada | Genzyme | 07/05/2001 | intravenoso | humanizado | CD52 | Leucemia linfocítica crônica de células B | 103948 | Ligação |
alirocumab | Praluent | Sanofi Aventis | 24/07/2015 | subcutâneo | totalmente humano | PCSK9 | Heterozigoto Hipercolesterolemia Familiar Refratários hipercolesterolemia |
125559 | Ligação |
atezolizumab | Tecentriq | Genentech | 18/05/2016 | intravenoso | humanizado | PD-L1 | Carcinoma urotelial | 761034 | Ligação |
atezolizumab | Tecentriq | Genentech | 18/10/2016 | intravenoso | humanizado | PD-L1 |
Urothelial carcinoma metastático do cancro do pulmão de não-pequenas células |
761041 | Ligação |
avelumab | Bavencio | EMD Serono | 23/03/2017 | intravenoso | totalmente humano | PD-L1 | Carcinoma de células de Merkel metastático | 761049 | Ligação |
basiliximab | Simulect | Novartis | 12/05/1998 | intravenoso | quimérico | IL2RA | Profilaxia de rejeição aguda de órgão em transplante renal | 103764 | Ligação |
belimumab | Benlysta | Ciências do Genoma Humano | 09/03/2011 | intravenoso | totalmente humano | BLyS | Lúpus eritematoso sistêmico | 125370 | Ligação |
bevacizumab | Avastin | Genentech | 26/02/2004 | intravenoso | humanizado | VEGF | Câncer colorretal metastático | 125085 | Ligação |
bezlotoxumab | Zinplava | Merck | 21/10/2016 | intravenoso | totalmente humano | Toxina B de Clostridium difficile | Previna a recorrência da infecção por Clostridium difficile | 761046 | Ligação |
blinatumomab | Blincyto | Amgen | 03/12/2014 | intravenoso | rato, biespecífico | CD19 | Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras | 125557 | Ligação |
brentuximabe vedotin | Adcetris | Seattle Genetics | 19/09/2011 | intravenoso | quimérico, conjugado anticorpo-droga | CD30 |
Linfoma de Hodgkin Linfoma anaplásico de células grandes |
125388 | Ligação |
brodalumab | Siliq | Valeant | 15/02/2017 | subcutâneo | quimérico | IL17RA | Psoríase em placas | 761032 | Ligação |
canacinumab | Ilaris | Novartis | 17/06/2009 | subcutâneo | totalmente humano | IL1B | Síndrome periódica associada à criopirina | 125319 | Ligação |
capromab pendetide | ProstaScint | Cytogen | 28/10/1996 | intravenoso | murino, radiomarcado | PSMA | Agente de diagnóstico por imagem em câncer de próstata recém-diagnosticado ou pós- prostatectomia | 103608 | Ligação |
certolizumab pegol | Cimzia | UCB (empresa) | 22/04/2008 | subcutâneo | humanizado | TNF | Doença de crohn | 125160 | Ligação |
cetuximab | Erbitux | Sistemas ImClone | 12/02/2004 | intravenoso | quimérico | EGFR | Carcinoma colorretal metastático | 125084 | Ligação |
daclizumab | Zenapax | Roche | 10/12/1997 | intravenoso | humanizado | IL2RA | Profilaxia de rejeição aguda de órgão em transplante renal | 103749 | Ligação |
daclizumab | Zinbryta | Biogen | 27/05/2016 | subcutâneo | humanizado | IL2R | Esclerose múltipla | 761029 | Ligação |
daratumumab | Darzalex | Janssen Biotech | 16/11/2015 | intravenoso | totalmente humano | CD38 | Mieloma múltiplo | 761036 | Ligação |
denosumab | Prolia, Xgeva | Amgen | 01/06/2010 | subcutâneo | totalmente humano | RANKL | Mulheres na pós-menopausa com osteoporose | 125320 | Ligação |
dinutuximab | Unituxin | United Therapeutics | 10/03/2015 | intravenoso | quimérico | GD2 | Neuroblastoma pediátrico de alto risco | 125516 | Ligação |
dupilumab | Dupixent | Regeneron Pharmaceuticals | 28/03/2017 | subcutâneo | totalmente humano | IL4RA | Dermatite atópica , asma | 761055 | Ligação |
durvalumab | Imfinzi | AstraZeneca | 01/05/2017 | intravenoso | totalmente humano | PD-L1 | Carcinoma urotelial | 761069 | Ligação |
eculizumab | Soliris | Alexion | 16/03/2007 | intravenoso | humanizado | Componente 5 do complemento | Hemoglobinúria paroxística noturna | 125166 | Ligação |
elotuzumab | Empliciti | Bristol-Myers Squibb | 30/11/2015 | intravenoso | humanizado | SLAMF7 | Mieloma múltiplo | 761035 | Ligação |
evolocumab | Repatha | Amgen | 27/08/2015 | subcutâneo | totalmente humano | PCSK9 | Heterozigoto Hipercolesterolemia Familiar Refratários hipercolesterolemia |
125522 | Ligação |
golimumab | Simponi | Centocor | 24/04/2009 | subcutâneo | totalmente humano | TNF |
Artrite reumatóide Artrite psoriática Espondilite anquilosante |
125289 | Ligação |
golimumab | Simponi Aria | Janssen Biotech | 18/07/2013 | intravenoso | totalmente humano | TNF | Artrite reumatóide | 125433 | Ligação |
ibritumomab tiuxetano | Zevalin | Spectrum Pharmaceuticals | 19/02/2002 | intravenoso | murino, radioimunoterapia | CD20 | Linfoma não-Hodgkin de células B recidivante ou refratário de baixo grau, folicular ou transformado | 125019 | Ligação |
idarucizumab | Praxbind | Boehringer Ingelheim | 16/10/2015 | intravenoso | Fab humanizado | dabigatrana | Reversão de emergência do anticoagulante dabigatrana | 761025 | Ligação |
infliximab | Remicade | Centocor | 24/08/1998 | intravenoso | quimérico | TNF alfa | Doença de crohn | 103772 | Ligação |
infliximab-abda | Renflexis | Samsung Bioepis | 21/04/2017 | intravenoso | quimérico, biossimilar | TNF |
Doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, placa, psoríase |
761054 | Ligação |
infliximabe-dyyb | Inflectra | Celltrion Healthcare | 4/5/2016 | intravenoso | quimérico, biossimilar | TNF |
Doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, placa, psoríase |
125544 | Ligação |
ipilimumab | Yervoy | Bristol-Myers Squibb | 25/03/2011 | intravenoso | totalmente humano | CTLA-4 | Melanoma metastático | 125377 | Ligação |
ixekizumab | Taltz | Eli Lilly | 22/03/2016 | subcutâneo | humanizado | IL17A | Psoríase em placas | 125521 | Ligação |
mepolizumab | Nucala | GlaxoSmithKline | 04/11/2015 | subcutâneo | humanizado | IL5 | Asma grave | 125526 | Ligação |
natalizumab | Tysabri | Biogen Idec | 23/11/2004 | intravenoso | humanizado | integrina alfa-4 | Esclerose múltipla | 125104 | Ligação |
necitumumab | Portrazza | Eli Lilly | 24/11/2015 | intravenoso | totalmente humano | EGFR | Carcinoma de pulmão de células não pequenas escamosas metastático | 125547 | Ligação |
nivolumab | Opdivo | Bristol-Myers Squibb | 22/12/2014 | intravenoso | totalmente humano | PD-1 | Melanoma metastático | 125554 | Ligação |
nivolumab | Opdivo | Bristol-Myers Squibb | 04/03/2015 | intravenoso | totalmente humano | PD-1 | Carcinoma de pulmão de células não pequenas escamosas metastático | 125527 | Ligação |
obiltoxaximab | Hino | Elusys Therapeutics | 18/03/2016 | intravenoso | quimérico | Antígeno protetor da toxina do antraz | Antraz inalatório | 125509 | Ligação |
obinutuzumab | Gazyva | Genentech | 01/11/2013 | intravenoso | humanizado | CD20 | Leucemia linfocítica crônica | 125486 | Ligação |
ocrelizumab | Ocrevus | Genentech | 28/03/2017 | intravenoso | humanizado | CD20 | Esclerose múltipla | 761053 | Ligação |
ofatumumab | Arzerra | Glaxo Grp | 26/10/2009 | intravenoso | totalmente humano | CD20 | Leucemia linfocítica crônica | 125326 | Ligação |
olaratumab | Lartruvo | Eli Lilly | 19/10/2016 | intravenoso | totalmente humano | PDGFRA | Sarcoma de tecidos moles | 761038 | Ligação |
omalizumab | Xolair | Genentech | 20/06/2003 | subcutâneo | humanizado | IgE | Asma persistente moderada a grave | 103976 | Ligação |
palivizumab | Synagis | MedImmune | 19/06/1998 | intramuscular | humanizado | Proteína F de RSV | vírus sincicial Respiratório | 103770 | Ligação |
panitumumab | Vectibix | Amgen | 27/09/2006 | intravenoso | totalmente humano | EGFR | Câncer colorretal metastático | 125147 | Ligação |
pembrolizumab | Keytruda | Merck | 04/09/2014 | intravenoso | humanizado | PD-1 | Melanoma metastático | 125514 | Ligação |
pertuzumab | Perjeta | Genentech | 08/06/2012 | intravenoso | humanizado | HER2 | Câncer de mama metastático | 125409 | Ligação |
ramucirumab | Cyramza | Eli Lilly | 21/04/2014 | intravenoso | totalmente humano | VEGFR2 | Câncer de intestino | 125477 | Ligação |
ranibizumab | Lucentis | Genentech | 30/06/2006 | injeção intravítrea | humanizado |
VEGFR1 VEGFR2 |
Degeneração macular relacionada à idade úmida | 125156 | Ligação |
raxibacumab | Raxibacumab | Ciências do Genoma Humano | 24/12/2012 | intravenoso | totalmente humano | Antígeno protetor de Bacillus anthracis | Antraz inalatório | 125349 | Ligação |
reslizumab | Cinqair | Teva | 23/03/2016 | intravenoso | humanizado | IL5 | Asma grave | 761033 | Ligação |
rituximab | Rituxan | Genentech | 26/11/1997 | intravenoso | quimérico | CD20 | De células B linfoma não-Hodgkin | 103705 | Ligação |
secucinumab | Cosentyx | Novartis | 21/01/2015 | subcutâneo | totalmente humano | IL17A | Psoríase em placas | 125504 | Ligação |
siltuximab | Sylvant | Janssen Biotech | 23/04/2014 | intravenoso | quimérico | IL6 | Doença multicêntrica de Castleman | 125496 | Ligação |
tocilizumab | Actemra | Genentech | 01/08/2010 | intravenoso | humanizado | IL6R | Artrite reumatóide | 125276 | Ligação |
tocilizumab | Actemra | Genentech | 21/10/2013 | intravenosa subcutânea |
humanizado | IL6R |
Artrite reumatóide poliarticular juvenil idiopática artrite sistémica idiopática juvenil artrite |
125472 | Ligação |
trastuzumab | Herceptin | Genentech | 25/09/1998 | intravenoso | humanizado | HER2 | Câncer de mama metastático | 103792 | Ligação |
ustekinumab | Stelara | Centocor | 25/09/2009 | subcutâneo | totalmente humano |
IL12 IL23 |
Psoríase em placas | 125261 | Ligação |
ustekinumab | Stelara | Janssen Biotech | 23/09/2016 | intravenosa subcutânea |
totalmente humano |
IL12 IL23 |
Psoríase em placas Artrite psoriática doença de Crohn |
761044 | Ligação |
vedolizumab | Entyvio | Takeda | 20/05/2014 | intravenoso | humanizado | receptor de integrina |
Doença de Crohn da colite ulcerativa |
125476 | Ligação |
sarilumab | Kevzara | Sanofi Aventis | 22/05/17 | subcutâneo | totalmente humano | IL6R | Artrite reumatóide | 761037 | Ligação |
rituximabe e hialuronidase | Rituxan Hycela | Genentech | 22/06/17 | subcutâneo | quimérico, co-formulado | CD20 |
Linfoma folicular Linfoma difuso de grandes células B Leucemia linfocítica crônica |
761064 | Ligação |
guselkumab | Tremfya | Janssen Biotech | 13/07/17 | subcutâneo | totalmente humano | IL23 | Psoríase em placas | 761061 | Ligação |
inotuzumab ozogamicina | Besponsa | Wyeth | 17/08/17 | intravenoso | conjugado anticorpo-droga humanizado | CD22 | Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras | 761040 | Ligação |
adalimumab-adbm | Cyltezo | Boehringer Ingelheim | 25/08/17 | subcutâneo | totalmente humano, biossimilar | TNF |
Artrite reumatóide Artrite idiopática juvenil Artrite psoriática Espondilite anquilosante Doença de Crohn Colite ulcerativa Placa de psoríase |
761058 | Ligação |
gemtuzumab ozogamicina | Mylotarg | Wyeth | 01/09/17 | intravenoso | conjugado anticorpo-droga humanizado | CD33 | Leucemia mielóide aguda | 761060 | Ligação |
bevacizumab-awwb | Mvasi | Amgen | 14/09/17 | intravenoso | humanizado, biossimilar | VEGF | Câncer colorretal metastático Carcinoma de células não escamosas do pulmão Glioblastoma Carcinoma de células renais metastático Câncer cervical |
761028 | Ligação |
benralizumab | Fasenra | Astrazeneca | 14/11/17 | subcutâneo | humanizado | subunidade alfa do receptor de interleucina-5 | Asma grave , fenótipo eosinofílico | 761070 | Ligação |
emicizumab-kxwh | Hemlibra | Genentech | 16/11/17 | subcutâneo | humanizado, biespecífico | Fator IXa , Fator X | Hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII ) com inibidores do fator VIII. | 761083 | Ligação |
trastuzumab-dkst | Ogivri | Mylan | 01/12/17 | intravenoso | humanizado, biossimilar | HER2 | HER2-superexpressando câncer de mama, adenocarcinoma metastático gástrico ou de junção gastroesofágica | 761074 | Ligação |
infliximab-qbtx | Ixifi | Pfizer | 13/12/17 | intravenoso | quimérico, biossimilar | TNF |
Doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, placa, psoríase |
761072 | Ligação |
ibalizumab-uiyk | Trogarzo | TaiMed Biologics | 06/03/18 | intravenoso | humanizado | CD4 | HIV | 761065 | Ligação |
tildrakizumab-asmn | Ilumya | Merck | 20/03/2018 | subcutâneo | humanizado | IL23 | Psoríase em placas | 761067 | Ligação |
burosumab-twza | Crysvita | Ultragenyx | 17/04/18 | subcutâneo | totalmente humano | FGF23 | Hipofosfatemia ligada ao X | 761068 | Ligação |
erenumab-aooe | Aimovig | Amgen | 17/05/18 | subcutâneo | totalmente humano | Receptor CGRP | Prevenção de enxaqueca | 761077 | Ligação |
Tositumomab - Bexxar - 2003 - CD20
Mogamulizumab - Poteligeo - agosto de 2018 - CCR4
Pasudotox moxetumomab - Lumoxiti - setembro de 2018 - CD22
Cemiplimab - Libtayo - setembro de 2018 - PD-1
Polatuzumab vedotin - Polivy - junho de 2019 - CD79B
Recentemente, os anticorpos biespecíficos , uma nova classe de anticorpos terapêuticos, produziram resultados promissores em ensaios clínicos. Em abril de 2009, o anticorpo biespecífico catumaxomab foi aprovado na União Europeia.
Economia
Desde 2000, o mercado terapêutico para anticorpos monoclonais cresceu exponencialmente. Em 2006, os "5 grandes" anticorpos terapêuticos no mercado foram bevacizumabe , trastuzumabe (ambos oncológicos), adalimumabe , infliximabe ( doenças autoimunes e inflamatórias , 'AIID') e rituximabe (oncologia e AIID) representaram 80% das receitas em 2006. Em 2007, oito dos 20 medicamentos biotecnológicos mais vendidos nos Estados Unidos são anticorpos monoclonais terapêuticos. Este rápido crescimento na demanda pela produção de anticorpos monoclonais foi bem acomodado pela industrialização da fabricação de mAb.
Veja também
- Antígeno 5T4
- Imunoterapia
- Imunoconjugado
- Nomenclatura de anticorpos monoclonais
- Lista de anticorpos monoclonais , incluindo investigacionais e retirados