Doenças desmielinizantes inflamatórias do sistema nervoso central - Inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system

Doenças desmielinizantes inflamatórias (IDDs), às vezes chamadas de idiopáticas (IIDDs) porque a etiologia desconhecida de algumas delas, e às vezes conhecidas como formas limítrofes de esclerose múltipla , é uma coleção de variantes da esclerose múltipla , algumas vezes consideradas doenças diferentes, mas consideradas por outros como formam um espectro que difere apenas em termos de cronicidade, gravidade e curso clínico.

A esclerose múltipla para algumas pessoas é mais uma síndrome do que uma única doença. Em 2019, três autoanticorpos foram encontrados em EM atípica dando origem a doenças distintas: doenças anti-AQP4 , espectros anti-MOG e anti-NF . Além disso, uma EM associada a LHON foi relatada, bem como o espectro anti-TNF induzido por medicação (que não pode ser distinguido da EM natural com o conhecimento atual) pode ser incluído aqui.

O assunto está sob intensa pesquisa e a lista de autoanticorpos MS deve crescer em futuro próximo

Variantes separadas

Várias variantes anteriores de MS foram recentemente separadas da MS após a descoberta de um auto-anticorpo específico. Esses autoanticorpos são atualmente anti-AQP4, anti-MOG e alguns anti-Neurofascinas.

O mecanismo patogênico geralmente não está relacionado ao curso clínico. Portanto, uma determinada condição patogênica subjacente pode produzir várias doenças clínicas, e uma doença pode ser produzida por várias condições patogênicas.

Essas condições podem aparecer como Neuromielite óptica (NMO) e seu "espectro de distúrbios" associados (NMOSD), atualmente considerada uma síndrome comum para várias doenças separadas, mas com alguns subtipos ainda idiopáticos. Alguns pesquisadores pensam que pode haver uma sobreposição entre os casos de encefalite do receptor anti-NMDA e neuromielite óptica ou encefalomielite disseminada aguda .

Espectro anti-AQP4

Consulte doenças anti-AQP4

Originalmente encontrado na neuromielite óptica , este autoanticorpo foi associado a outras condições. Seu espectro atual é o seguinte:

  • Doença de Devic soropositiva, de acordo com os critérios diagnósticos descritos acima
  • Formas limitadas da doença de Devic, como eventos únicos ou recorrentes de mielite longitudinalmente extensa e neurite óptica simultânea ou recorrente bilateral
  • Esclerose múltipla espinhal asiática - esta variante pode apresentar lesões cerebrais como a esclerose múltipla.
  • Longitudinalmente extensiva mielite ou neurite óptica associada com sistémica auto-imune doença
  • Neurite óptica ou mielite associada a lesões em áreas cerebrais específicas, como hipotálamo , núcleo periventricular e tronco cerebral
  • Alguns casos de esclerose múltipla tumefativa

Espectro anti-MOG

Consulte Encefalomielite associada a Anti-MOG

Espectro associado a anti-MOG , frequentemente apresentado clinicamente como uma encefalomielite autoimune anti- MOG , mas também pode aparecer como NMO negativo ou esclerose múltipla atípica.

A presença de autoanticorpos anti-MOG foi associada às seguintes condições

  • Alguns casos de neuromielite óptica soronegativa para aquaporina 4: NMO derivado de uma encefalomielite associada a antiMOG ,
  • Alguns casos de encefalomielite aguda disseminada, principalmente as recorrentes (MDEM)
  • Alguns casos de esclerose múltipla McDonalds-positiva
  • neurite óptica isolada ou mielite transversa
  • Neurite óptica recorrente. A repetição de uma neurite óptica idiopática é considerada uma condição clínica distinta e está associada a autoanticorpos anti-MOG
    • CRION ( neurite óptica inflamatória recorrente crônica ): Uma entidade clínica distinta de outras doenças desmielinizantes inflamatórias. Alguns relatos a consideram uma forma de encefalomielite Anti-MOG e os mais recentes a consideram o principal fenótipo do espectro anti-MOG

O espectro anti-mog em crianças é igualmente variado: de uma amostra de 41 crianças com anticorpos MOG, 29 tiveram NMOSD clínico (17 recidivantes), 8 tiveram ADEM (4 recidivantes com ADEM-ON), 3 tiveram um único evento clínico CIS e 1 tinha um distúrbio tumefativo recorrente. A mielite longitudinal foi evidente na ressonância magnética em 76 [por cento]. Também foi observado que a porcentagem de crianças com anticorpos anti-mog em relação a uma amostra desmielinizante é maior do que para adultos

Alguns pacientes com NMO apresentam dupla positividade para autoanticorpos para AQP4 e MOG. Esses pacientes têm lesões cerebrais semelhantes à EM, lesões multifocais na coluna e atrofia dos nervos retinais e ópticos.

Espectro anti-neurofascin

Consulte Doenças desmielinizantes anti-neurofacina

Algumas doenças desmielinizantes antineurofacinas eram anteriormente consideradas um subtipo de esclerose múltipla, mas agora são consideradas uma entidade separada, como acontecia antes com os casos anti-MOG e anti-AQP4. Atualmente, acredita-se que cerca de 10% dos casos de esclerose múltipla sejam, na realidade, doença antineurofacina.

Autoanticorpos anti-neurofascina foram relatados em casos atípicos de EM e CIDP , e todo um espectro de doenças desmielinizantes anti-neurofascina foi proposto.

Alguns casos de CIDP são relatados como produzidos por autoanticorpos contra várias proteínas da neurofascina . Essas proteínas estão presentes nos neurônios e quatro delas foram relatadas como produtoras de doenças: NF186, NF180, NF166 e NF155.

Anticorpos contra Neurofascins NF-155 também podem aparecer em MS e NF-186 pode estar envolvido em subtipos de MS, resultando em uma interseção entre as duas condições.

Resumindo, autoanticorpos contra várias neurofascinas podem produzir EM: neurofascin186 (NF186), neurofascin155 (NF155), contactina 1 (CNTN1), proteína associada a contactina 1 (CASPR1) e gliomedina . Todos eles proteínas nodais e paranodais.

Espectro anti-TNF

Vários medicamentos anti-TNF, como o adalimumabe, são comumente prescritos por uma série de doenças autoimunes. Foi relatado que alguns deles produzem uma desmielinização do SNC compatível com, e pelo conhecimento atual indistinguível do MS padrão. Vários outros anticorpos monoclonais como pembrolizumab , nivolumab e infliximab também foram relatados para produzir MS artificialmente. No entanto, não é tão semelhante ao relatado nas referências anteriores.

Isso deu origem aos distúrbios desmielinizantes associados à terapia com anti-TNF-α . As reações foram diversas de acordo com a origem da doença. Alguns desses casos podem ser classificados como ADEM, utilizando a desmielinização confluente como barreira entre as duas condições.

Na maioria dos casos, o dano atende a todos os critérios de diagnóstico patológico de EM e pode, portanto, ser classificado como EM em seu próprio direito. As lesões foram classificadas como padrão II no sistema Lassman / Lucchinetti. Algumas lesões também mostraram dedos de Dawson , que é suposto ser uma característica exclusiva da EM.

Esses problemas recentes com a autoimunidade anti- TNF- α artificial também apontam para a possibilidade de envolvimento do fator de necrose tumoral alfa em algumas variantes da esclerose múltipla.

MS associado a LHON

Também foi descrito um subtipo anterior de MS associado a LHON (LHON-MS). É uma apresentação de LHON com dano no SNC semelhante ao MS.

Costumava satisfazer a definição de McDonalds para MS, mas após a demonstração de que LHON pode produzir este tipo de lesões, o requisito de "nenhuma explicação melhor" não se aplica mais. Não é devido a autoanticorpos, mas sim a mitocôndrias defeituosas.

Os sintomas dessa forma avançada da doença incluem a perda da capacidade do cérebro de controlar o movimento dos músculos, tremores e arritmia cardíaca . e a falta de controle muscular

encefalite anti-NMDAR recidivante

A encefalite atípica do receptor anti-NMDA pode aparecer na forma de neurite óptica recorrente

Variantes ainda idiopáticas

Além dos espectros citados anteriormente ( doenças anti-AQP4 , anti-MOG , anti-NF e espectros anti-TNF ), há uma longa lista de variantes de MS, com patogênese possivelmente diferente, que ainda são idiopáticas e consideradas dentro do espectro de MS .

Variantes pseudotumefativas

A maioria das variantes atípicas aparecem como variantes tumefativas ou pseudotumefativas (lesões cujo tamanho é superior a 2 cm (0,79 pol.), Com efeito de massa, edema e / ou realce do anel). Alguns casos dos seguintes mostraram autoanticorpos anti-MOG e, portanto, representam casos de EM apenas parcialmente.

  • Encefalomielite aguda disseminada ou ADEM, um distúrbio intimamente relacionado em que um vírus ou vacina conhecidos desencadeia autoimunidade contra a mielina. Cerca de 40% dos casos de ADEM são devidos a uma "encefalomielite associada a anti-MOG". Inclui leucoencefalite hemorrágica aguda , possivelmente uma variante da encefalomielite aguda disseminada
  • A esclerose múltipla de Marburg , uma forma agressiva, também conhecida como EM maligna, fulminante ou aguda, atualmente relatada estar mais próxima do ADEM associado a anti-MOG do que da EM padrão. e às vezes é considerado um sinônimo de esclerose múltipla tumefativa
  • Esclerose concêntrica balo , uma apresentação incomum de placas formando círculos concêntricos, que às vezes podem melhorar espontaneamente.
  • Doença de Schilder ou esclerose mielinoclástica difusa: é uma doença rara que se apresenta clinicamente como lesão desmielinizante pseudotumoral; e é mais comum em crianças.
  • Esclerose solitária : esta variante foi proposta recentemente (2012) por pesquisadores da Mayo Clinic. embora também tenha sido relatado por outros grupos mais ou menos ao mesmo tempo. É definida como lesões desmielinizantes isoladas que produzem uma mielopatia progressiva semelhante à EM progressiva primária.

Variantes de localização de lesão atípica

Além disso, a localização das lesões pode ser usada para classificar as variantes:

Esclerose múltipla mielocortical

Esclerose múltipla mielocortical (MCMS), variante proposta com desmielinização da medula espinhal e córtex cerebral, mas não da substância branca cerebral Vários casos atípicos poderiam pertencer aqui. Veja os primeiros relatórios do MCMS <

MS óptico-espinhal negativo para AQP4

MS óptico-espinhal real (OSMS) sem anticorpos anti-AQP4, foi relatado de forma consistente e é classificado no espectro de MS.

OSMS tem seus próprios biomarcadores imunológicos específicos. Todo o quadro está em construção e existem vários relatórios sobre condições de sobreposição.

MS espinhal puro

Esclerose múltipla espinhal pura : Pacientes com características clínicas e paraclínicas sugestivas de envolvimento da medula do tipo esclerose múltipla (EM), embora não cumpram rigidamente os critérios de McDonald. Algumas condições inflamatórias estão associadas à presença de esclerose no SNC. Neurite óptica (monofásica e recorrente) e Mielite transversa (monofásica e recorrente)

MS associado a LHON

MS associado a LHON (LHON-MS), uma apresentação de LHON com dano no SNC semelhante a MS e, portanto, um subtipo de MS de acordo com a definição de McDonalds.

Variantes atípicas de OCB

Também são possíveis diferentes classificações por biomarcadores de fluido corporal:

  • EM oligoclonal negativa : Alguns relatos apontam para a possibilidade de uma patogênese diferente. Eles representam cerca de 5% dos casos suspeitos de serem imunogeneticamente diferentes. Sua evolução é melhor do que os pacientes com esclerose múltipla padrão,
  • MS IgM oligoclonal positiva , com bandas de imunoglobulina- M (bandas de IgM), que representa 30-40% da população de EM e foi identificada como um preditor da gravidade da EM. Foi relatado ter uma resposta fraca ao interferon-beta, mas uma resposta melhor ao acetato de glatímero.
  • Tipos de OCBs : os OCBs são constituídos por células B ativadas. Parece que os alvos moleculares dos OCBs são específicos do paciente.

Variantes radiologicamente atípicas

Dentro da EM bem definida (Lesões disseminadas no tempo e no espaço sem outra explicação) existem casos atípicos baseados em critérios radiológicos ou metabólicos. Uma classificação de quatro grupos foi proposta:

Outra classificação radiológica de lesões atípicas propõe os seguintes quatro subtipos:

  • infiltrativo
  • megacístico
  • Baló
  • lesões semelhantes a anel

Cursos clínicos atípicos

Em 1996, o Comitê Consultivo sobre Ensaios Clínicos em Esclerose Múltipla (NMSS) da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla dos EUA (NMSS) padronizou quatro cursos clínicos para MS (Remitente-Recidivante, Secundário Progressivo, Progressivo-Recidivante e Primário progressivo). Mais tarde, alguns relatórios afirmam que esses "tipos" foram artificialmente inventados tentando classificar EMRR como uma doença separada, de modo que o número de pacientes fosse baixo o suficiente para obter o interferon aprovado pelo FDA sob a lei de medicamentos órfãos. As revisões em 2013 e 2017 removeram o curso progressivo-recorrente e introduziram o CIS como uma variedade / curso / status de MS, estabelecendo a classificação real (CIS, RRMS, SPMS e PPMS). No entanto, esses tipos não são suficientes para prever as respostas aos medicamentos e várias agências reguladoras usam tipos adicionais em suas recomendações: EM altamente ativa, EM maligna, EM agressiva ou EM rapidamente progressiva.

MS Altamente Ativo

A partir de 2019, HAMS é definido como um fenótipo RRMS com uma ou mais das seguintes características:

  1. Escala DSS de 4 pontos em 5 anos do início da doença
  2. Múltiplas recaídas (duas ou mais) com recuperação incompleta no ano em curso
  3. Mais de 2 estudos de ressonância magnética (RM) do cérebro demonstrando novas lesões ou aumento do tamanho das lesões em T2, ou lesões que aumentam com gadolínio apesar do tratamento (casos clínicos 1 e 2).
  4. Nenhuma resposta ao tratamento com um ou mais DMTs por pelo menos um ano.

Existe um grupo de pacientes que definiram fatores de risco clínico e radiológico que preveem um comportamento de maior risco de conversão para HAMS, sem que os critérios diagnósticos de HAMS em um primeiro ataque clínico tenham preditores de alto risco.

Alguns outros autores anteriores usaram outras definições como:

  • Alta atividade de acordo com a definição de atividade de 2017
  • Acúmulo rápido de déficit físico e cognitivo, apesar do tratamento com DMT.
  • Ser elegível para terapia imunoablativa seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT) devido a a) falha do tratamento convencional, b) recaídas frequentes e graves (incapacitantes) ou c) atividade de ressonância magnética (novas lesões T2 ou potencializadoras de gadolínio).

MS maligno

Veja esclerose múltipla maligna

Ocasionalmente, o termo MS 'maligno' (MMS) foi usado para descrever fenótipos agressivos de MS, mas este é outro termo ambíguo que - apesar do amplo uso - significa coisas diferentes para pessoas diferentes.

Em 1996, o Comitê Consultivo sobre Ensaios Clínicos em Esclerose Múltipla da Sociedade Nacional de MS dos Estados Unidos (NMSS), "EM maligna" também foi incluída, ou seja, "doença com um curso rápido e progressivo, levando a deficiência significativa em múltiplos sistemas neurológicos ou morte em um relativamente curto tempo após o início da doença. ”

Muitos autores reservam o termo maligno para formas fulminantes de EM que se deterioram tão rapidamente desde o início que chegam a ser quase monofásicas e resultam em morte em meses a alguns anos. Um exemplo é a variante de Marburg da MS, que é classicamente caracterizada por extensas lesões necróticas e / ou tumefativas com efeito de massa.

Curiosamente, apesar da ênfase recente (e crescente) na detecção precoce de pacientes com EM agressiva, a definição original de MMS não foi modificada pelo Comitê Consultivo do NMSS em sua última publicação em 2013 (Lublin et al., 2014).

MS agressivo

Comum a todas as definições é a aquisição precoce e inesperada de deficiência seguida por recidivas frequentes e doença altamente ativa observada na ressonância magnética.

Uma definição pode ser baseada na pontuação EDSS e no tempo para desenvolver MS progressiva secundária (SPMS) (Menon et al., 2013).

Não existe consenso sobre a velocidade de progressão ou grau de incapacidade suficiente para MS agressivo, mas podemos supor que atingir um escore EDSS de 6 pontos provavelmente representa um limite superior além do qual a relação risco-benefício para um tratamento agressivo é desfavorável.

Pragmaticamente, o AMS foi definido como qualquer tipo de EM que está associado a ataques severos repetidos e aumento acelerado de incapacidade - em outras palavras, MS 'rapidamente progressiva' (veja abaixo)

Esclerose múltipla rapidamente progressiva

Este tipo de EM foi relatado anteriormente como tendo um comportamento diferente do curso progressivo padrão, estando ligado a autoanticorpos de Connexina 43 com lesões de padrão III (oligodendrogliopatia distal) e sendo responsivo à troca de plasma

Na esclerose múltipla de progressão muito rápida, o uso de terapia imunossupressora (mitoxantrona / ciclofosfamida), rituximabe, terapia com células-tronco hematopoéticas autólogas ou terapia combinada deve ser considerada cuidadosamente.

Sob pesquisa

Alguns autoanticorpos foram encontrados de forma consistente em diferentes casos de EM, mas ainda não há acordo sobre sua relevância:

  • Anti-kir4.1 : Uma variante de esclerose múltipla KIR4.1 foi relatada em 2012 e posteriormente relatada novamente, o que poderia ser considerada uma doença diferente (como a doença de Devic fazia antes) e pode representar até 47% dos casos de MS
  • Anoctamina 2 : autoanticorpos contra anoctamina-2 (ANO-2), uma das proteínas do canal iônico, foram relatados de forma consistente desde 2013
    • Essa descoberta não é universal. A maioria dos pacientes com EM não apresenta autoanticorpos contra ANO-2. Portanto, isso aponta para um subfenótipo autoimune ANO2 em MS.
    • Relatórios posteriores apontam para um mimetismo entre a proteína ANO-2 e EBV-EBNA-1
  • Autoanticorpos anti-NMDAR : há uma sobreposição entre os casos de encefalite do receptor anti-NMDA e MS, NMO e ADEM . Também pode ser uma confusão com a encefalite do receptor anti-NMDA nos estágios iniciais, mas também há casos relatados de anti-NMDAR que evoluem para EM do McDonalds
  • Espectro anti-flotilina : As proteínas Flotilina 1 e flotilina 2 foram recentemente identificadas como antígenos alvo em alguns pacientes com esclerose múltipla. Os primeiros 14 casos foram relatados juntos no primeiro relatório, e 3 novos casos foram relatados posteriormente em uma coorte de 43 pacientes.
  • Mutações na codificação GJB1 para a conexina 32 , uma proteína de junção gap expressa em células de Schwann e oligodendrócitos, que geralmente produzem a doença de Charcot-Marie-Tooth . Em alguns casos, também pode aparecer EM (conforme definido pelos critérios do McDonalds) nesses pacientes.
  • Também existe uma variante OPA1 .
  • Existem alguns relatórios dos drs. Aristo Vojdani, Partha Sarathi Mukherjee , Joshua Berookhim e Datis Kharrazian de uma esclerose múltipla relacionada à aquaporina, relacionada a proteínas vegetais de aquaporina.
  • Foi relatado que autoanticorpos contra histonas estão envolvidos.
  • Anti-AQP1 pode estar envolvido em EM atípica e NMO
  • Os anticorpos dos canais de cálcio do tipo N podem produzir recaídas cognitivas que imitam o declínio cognitivo relacionado à EM e podem coexistir com a EM.
  • MLKL-MS: Domínio de quinase de linhagem mista como pseudoquinase (MLKL) relacionado MS - Um relatório preliminar apontou evidências de um novo distúrbio do espectro neurodegenerativo relacionado a ele.

Outros autoanticorpos podem ser usados ​​para estabelecer um diagnóstico diferencial de doenças muito diferentes, como a síndrome de Sjögren, que pode ser separada por autoanticorpos Anti- Calponina -3.

A correlação entre esta mutação genética e MS foi contestada, mas em 2018 foi replicada por uma equipe independente. Observe que estes resultados não se referem ao MS geral.

Em geral, o espectro semelhante a NMO sem autoanticorpos conhecidos é considerado MS. A análise do componente principal desses casos mostra 3 tipos diferentes de pacientes negativos para anticorpos. Os discriminadores de metabólitos de RRMS e Ab-NMOSD sugerem que esses agrupamentos têm algum significado patogênico.

Como a EM é um campo ativo de pesquisa, a lista de autoanticorpos não é fechada nem definitiva. Por exemplo, algumas doenças como astrocitopatia GFAP autoimune ou variantes de CIDP que afetam o SNC (CIDP é a contraparte crônica da síndrome de Guillain-Barré ) podem ser incluídas. Variantes autoimunes de neuropatias periféricas ou neuropatia inflamatória progressiva podem estar na lista assumindo o modelo autoimune para EM, juntamente com uma variante lesional desmielinizante rara de neuralgia trigeminal e alguma encefalite do receptor NMDAR anti-NMDA

A desmielinização induzida venosa também foi proposta como uma variante hipotética de MS produzida por CCSVI , síndrome de Susac e doença de Neuro-Behçet (MS tem um componente vascular importante), encefalomielite miálgica (também conhecida como síndrome de fadiga crônica ).

Além disso, a leucoaraiose pode produzir lesões disseminadas no tempo e no espaço, condição geralmente suficiente na definição da EM. Talvez duas sub-condições de Leucodistrofia : Adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia poderia estar na lista. Especialmente interessante é a adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD ou CALD)

Tipos genéticos

Comportamentos diferentes foram relatados de acordo com a presença de diferentes genes HLA .

HLA DRB3 * 02: 02 pacientes

Em casos de HLA DRB3 , reações autoimunes contra a enzima GDP-L-fucose sintase foram relatadas. O mesmo relatório aponta que o problema autoimune pode derivar da microbiota intestinal.

HLA-DRB1 * 15: 01 tem a associação mais forte com MS.

HLA-DRB1 * 04: 05, HLA-B * 39: 01 e HLA-B * 15: 01 estão associados à susceptibilidade independente à MS e HLA-DQβ1 posição 9 com fenilalanina teve o efeito mais forte na suscetibilidade à MS.

Outro tipo possível é aquele com autoanticorpos contra GDP-L-fucose sintase . Em pacientes HLA - DRB3 * 02: 02, reações autoimunes contra a enzima GDP-L-fucose sintase foram relatadas. O mesmo relatório aponta que o problema autoimune pode derivar da microbiota intestinal.

Esclerose múltipla rapidamente progressiva

Veja esclerose múltipla maligna

Este é um curso clínico especialmente agressivo de EM progressiva que se descobriu ser causado por uma variante genética especial. É devido a uma mutação dentro do gene NR1H3 , uma mutação da arginina para glutamina na posição p.Arg415Gln, em uma área que codifica a proteína LXRA .

Variantes progressivas primárias

Alguns pesquisadores propõem separar a EM progressiva primária de outros cursos clínicos. PPMS, após descobertas recentes parecem apontar que é uma doença patologicamente muito diferente.

Alguns autores pensam, há muito tempo, que a EM progressiva primária deve ser considerada uma doença diferente da EM padrão, e também foi proposto que a EMPP poderia ser heterogênea

Variantes clínicas foram descritas. Por exemplo, MS de início tardio. Desde 2016, descobriu-se que uma variante clínica especial de EM "rapidamente progressiva" é diferente de EMRR e outros tipos de EMPF. É devido a uma mutação dentro do gene NR1H3 , uma mutação da arginina para glutamina na posição p.Arg415Gln, em uma área que codifica a proteína LXRA .


Para o restante dos casos progressivos, verificou-se que as lesões são difusas em vez das focais normais, e são diferentes na espectroscopia de RM. Pacientes com RRMS e PPMS também mostram diferenças nos rendimentos das camadas retinais examinadas em OCT .

Alguns autores propuseram uma dupla classificação do PPMS, de acordo com a forma das bordas das cicatrizes, em MS-like e ADEM-like. A análise proteômica mostrou que duas proteínas, Secretogranina II e Proteína 7B2 , no LCR podem ser utilizadas para separar RRMS de PPMS

Recentemente, a hipótese de PPMS estar separado de RRMS / SPMS ganhou mais credibilidade devido ao fato de que foi demonstrado que o LCR de pacientes com PPMS pode transportar a doença para outros animais, produzindo neurodegeneração em camundongos e que a estrutura da substância branca de aparência normal (NAWM) também é diferente

As lesões predominantes em PPMS são lesões de expansão lenta com células T, microglial e desmielinização associada a macrófagos em quase semelhante à desmielinização de padrão I

Em 2019, foi descoberto que o perfil das células T é diferente em PPMS e SPMS

Situações clínicas dentro do MS padrão

A EM pode ser considerada uma das síndromes desmielinizantes adquiridas com comportamento multifásico em vez de monofásico. A esclerose múltipla tem um estágio prodrômico no qual uma condição subjacente desconhecida, capaz de danificar o cérebro, está presente, mas nenhuma lesão ainda se desenvolveu.

A EM geralmente é classificada em tipos clínicos, embora não estejam relacionados à patologia subjacente. Alguns relatórios críticos dizem que os "tipos" atuais foram artificialmente inventados, apenas para tratar a EMRR como uma doença separada. Desta forma, o número de pacientes foi baixo o suficiente para entrar no ato de medicamentos órfãos e obter o interferon aprovado pelo FDA sob este esquema. Revisões recentes afirmam que todos os tipos são uma mistura de inflamação e neurodegeneração, e que todos os tipos devem ser considerados a mesma doença.

Outros cursos clínicos possíveis são:

MS pré-clínico: CIS e CDMS

A primeira manifestação da EM é a chamada síndrome isolada clinicamente, ou CIS, que é o primeiro ataque isolado. Os atuais critérios de diagnóstico de EM não permitem que os médicos façam um diagnóstico de EM até que ocorra um segundo ataque. Portanto, o conceito de "EM clínica", para uma EM que pode ser diagnosticada, foi desenvolvido. Até que o diagnóstico de esclerose múltipla seja estabelecido, ninguém pode dizer se a doença com a qual se está lidando é esclerose múltipla.

Os casos de EM antes do CIS são às vezes encontrados durante outras inspeções neurológicas e são chamados de EM subclínica . MS pré-clínico refere-se a casos após o CIS, mas antes do segundo ataque de confirmação. Após o segundo ataque de confirmação, a situação é referida como CDMS (esclerose múltipla clinicamente definida).

O próprio CIS às vezes é considerado uma entidade patológica, diferente da EM. Mesmo que compartilhem a mesma condição subjacente, CIS não é EM, visto que não apresenta lesões. Aproximadamente 84% dos indivíduos com CIS experimentam um segundo evento desmielinizante clínico e são diagnosticados com EM clinicamente definida (CDMS) em 20 anos.

RIS, MS subclínico e silencioso

Veja também Síndrome Radiologicamente Isolada

A EM silenciosa foi encontrada em autópsias antes da existência da ressonância magnética, mostrando que as chamadas " definições clínicas " não podem ser aplicadas a cerca de 25% dos casos de EM. Atualmente, é feita uma distinção entre "silencioso" e subclínico.

Na ausência de crises, às vezes um achado radiológico sugestivo de desmielinização (hiperintensidades T2) pode ser usado para estabelecer um pré-diagnóstico de EM. Freqüentemente, isso é denominado "Síndrome Radiologicamente Isolada" (SIR). Os casos anteriores ao primeiro ataque ou CIS são subclínicos no sentido de que não produzem situações clínicas.

Se um segundo evento radiológico aparecer sem consequências clínicas, a situação clínica é denominada "EM silenciosa" ( critérios de Okuda ). De qualquer forma, é relatado que todos os casos de EM têm uma fase subclínica ativa antes do CIS

Foi observado que alguns aspectos da condição subjacente de EM estão presentes em parentes de pacientes de EM saudáveis, sugerindo um escopo mais amplo para o termo "EM silenciosa".

Nestes casos, a Interleucina -8 é um risco de conversão clínica. Também foi proposto que sempre existe uma fase subclínica no início de cada caso de EM, durante a qual a permeabilidade da BBB pode ser usada para o diagnóstico.

Também está sendo investigado se a EM tem um pródromo , ou seja, um estágio preliminar em que a doença existe com sintomas inespecíficos . Alguns relatos apontam para um pródromo de vários anos para RRMS e décadas para PPMS.

Esclerose múltipla agressiva

A EM recorrente-remitente é considerada agressiva quando a frequência das exacerbações não é inferior a 3 durante 2 anos. O tratamento especial é frequentemente considerado para este subtipo. De acordo com essa definição, MS agressivo seria um subtipo de EMRR.

Outros autores discordam e definem a EM agressiva pelo acúmulo de incapacidade, considerando-a como um curso de doença rapidamente incapacitante e, portanto, dentro do PPMS.

O curso agressivo está associado a danos à substância cinzenta e inflamação meníngea, e apresenta um perfil inflamatório intratecal especial (meninges e líquor).

Após a revisão de 2016 dos fenótipos de MS, ela é chamada de esclerose múltipla altamente ativa

A mitoxantrona foi aprovada para este curso clínico especial. Alguns relatos apontam que Alemtuzumal é benéfico

EM pediátrica e puberal

Os casos de esclerose múltipla são raros antes da puberdade, mas podem acontecer. Se eles constituem uma doença separada ainda é um assunto em aberto. De qualquer forma, mesmo essa EM puberal pode ser mais de uma doença, porque o início precoce e o tardio têm diferentes padrões de desmielinização.

Pacientes pediátricos com EM tendem a ter curso de doença inflamatória ativa, com tendência a apresentar apresentações no tronco encefálico / cerebelar no início. Devido aos mecanismos de reparo eficientes no início da vida, os pacientes pediátricos com EM tendem a ter mais tempo para atingir a EDSS 6, mas alcançá-la mais cedo.

Uma variante da EM responsiva ao ferro foi relatada em crianças.

Controvérsia para a definição

Dado que a etiologia da EM é desconhecida, as definições atuais da EM são todas baseadas em sua aparência. A definição mais comumente usada, os critérios de McDonald , requer apenas a presença de lesões desmielinizantes separadas no espaço e no tempo, junto com a exclusão de todas as condições desmielinizantes conhecidas.

Esta definição inespecífica foi criticada. Para algumas pessoas, isso transformou a EM em uma condição heterogênea com vários problemas subjacentes. Além disso, o problema complementar também existe. Dado que o McDonalds-MS se baseia apenas na distribuição das lesões, mesmo gêmeos com a mesma condição subjacente podem ser classificados de forma diferente

Finalmente, a condição de "exclusão de todas as outras doenças conhecidas" também cria problemas. Os pacientes com EM corretamente classificados podem ser corretamente classificados fora do espectro quando seu problema subjacente específico é descoberto. Por exemplo, a neuromielite óptica era anteriormente considerada EM e atualmente não é, mesmo que pareça que a definição de MS não mudou.

Atualmente, não existe um único teste de diagnóstico para MS que seja 100% sensível e específico .

Definições patológicas e clínicas

Os critérios de McDonald propõem um diagnóstico clínico baseado em uma definição patológica, afirmando que o foco do diagnóstico "permanece na demonstração objetiva da disseminação das lesões no tempo e no espaço" (DIT e DIS). Mas, dado que outras doenças produzem lesões semelhantes, também é necessário que essas lesões não possam ser explicadas por nenhuma outra doença conhecida.

Esta definição aberta apresenta problemas. Por exemplo, antes da descoberta do anti-AQP4 em 2006, a maioria dos pacientes com esclerose múltipla espinhal foram classificados legitimamente como esclerose múltipla. Atualmente eles são classificados como NMO. Ambos os diagnósticos estão corretos, embora a definição (aparentemente) não tenha mudado.

De acordo com alguns patologistas, uma definição patológica é necessária porque as definições clínicas têm problemas com o diagnóstico diferencial e sempre usam uma definição patológica em artigos sobre o diagnóstico retrospectivo post-mortem , mas para os médicos que precisam de um diagnóstico o mais rápido possível, a EM é frequentemente considerada como uma entidade clínica pura, definida simplesmente por um resultado positivo na definição de caso clínico padrão sendo então denominada "MS clinicamente definida" (CDMS, Poser ) ou simplesmente "MS" ( McDonald ).

Ambas as definições levam a resultados diferentes. Por exemplo, lesões corticais subpiais confluentes são o achado mais específico para EM, estando exclusivamente presentes em pacientes com EM. mas só pode ser detectado post-mortem por uma autópsia. Portanto, qualquer outro método de diagnóstico terá falsos positivos.

Outros significados de MS

Não há etiologia conhecida para MS e, portanto, nenhuma definição baseada na etiologia é possível. A comparação com um diagnóstico retrospectivo post-mortem é possível, mas inútil para os médicos e pesquisadores de curto prazo, e geralmente não é feita. Portanto, todos os significados das palavras "Esclerose Múltipla" são de alguma forma difusos.

A definição patológica baseada na disseminação comprovada no tempo e no espaço apresenta problemas. Por exemplo, deixa situações como RIS (síndrome isolada radiologicamente) fora do espectro da EM devido à falta de provas, mesmo no caso de esta condição mais tarde poder apresentar as mesmas condições patogênicas que os casos de EM.

Além disso, geralmente o termo "esclerose múltipla" é usado para se referir à presença da condição subjacente desconhecida que produz as lesões de EM, em vez da mera presença das lesões. O termo MS também é usado para se referir ao processo de desenvolvimento das lesões.

Em vez disso, alguns autores falam sobre a doença biológica versus sua apresentação clínica.

De qualquer forma, o significado preciso em cada caso pode ser normalmente deduzido do contexto.

Lidando com várias definições clínicas

Dado que várias definições de MS coexistem, alguns autores estão se referindo a elas usando CDMS para Poser positivos ou McDonalds-MS com um prefixo para McDonalds positivos, incluindo o ano de lançamento no prefixo.

CIS e conversão para MS

A revisão de 2010 dos critérios de McDonald permite o diagnóstico de SM com apenas uma lesão comprovada (CIS). De forma consistente, a revisão posterior dos fenótipos de MS em 2013 foi forçada a considerar o CIS como um dos fenótipos de MS.

Portanto, o antigo conceito de "Conversão de CIS para MS", que foi declarado quando um paciente teve um segundo ataque de EM, não se aplica mais. Mais preciso agora é falar sobre conversões do fenótipo CIS para outro fenótipo MS.

Veja também

Referências