Desmielinização lesional do sistema nervoso central - Lesional demyelinations of the central nervous system

Dedos de Dawson aparecendo em uma ressonância magnética

A esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (SNC) produzem lesões (áreas desmielinizadas no SNC) e cicatrizes ou esclerose gliais . Apresentam diferentes formas e achados histológicos de acordo com a condição subjacente que os produz.

As doenças desmielinizantes são tradicionalmente classificadas em dois tipos: doenças mielinoclásticas desmielinizantes e doenças leucodistróficas desmielinizantes . No primeiro grupo, uma mielina normal e saudável é destruída por uma substância tóxica, química ou auto-imune. No segundo grupo, a mielina é anormal e degenera. O segundo grupo foi denominado doenças desmielinizantes por Poser Portanto, uma vez que as doenças desmielinizantes de Poser normalmente se referem à parte mielinoclástica.

As doenças desmielinizantes do SNC podem ser classificadas de acordo com sua patogênese em cinco categorias não excludentes: desmielinização devido a processos inflamatórios, desmielinização viral, desmielinização causada por distúrbios metabólicos adquiridos, formas hipóxico-isquêmicas de desmielinização e desmielinização causada por compressão focal.

Desmielinização não inflamatória

As quatro possibilidades não inflamatórias são:

Todos esses quatro tipos de desmielinização são não inflamatórios e diferentes da EM, mesmo que algumas leucoencefalopatias possam produzir lesões semelhantes

Lesões produzidas por doenças desmielinizantes inflamatórias do SNC (IDS)

Artigo principal: Doenças desmielinizantes inflamatórias idiopáticas

As lesões típicas são semelhantes aos da MS, mas há quatro tipos de lesões desmielinizantes inflamatórias atípicos: forma de anel (mediada por anticorpos), megacystic ( tumefativa lesões), Balo semelhante, e difusamente infiltrantes.

A lista das doenças que produzem lesões desmielinizantes do SNC não está completa, mas inclui:

Desmielinização confluente vs. perivenosa

Uma característica especial que faz a diferença entre a MS e os diversos tipos de ADEM é a estrutura das lesões, sendo estritamente perivenosas na ADEM e apresentando confluência em torno das veias na MS. Dado que o ADEM pode ser multifásico às vezes e a EM pode aparecer em crianças, essa característica é frequentemente considerada como a linha que separa as duas condições.

O mais típico de desmielinização perivenosa é ADEM

Desmielinização ADEM

Artigo principal: Encefalomielite disseminada aguda

ADEM pode apresentar lesões semelhantes a placas que são indistinguíveis de MS. No entanto, ADEM White Matter parece intacto sob MRI de transferência de magnetização, enquanto MS mostra problemas (ver NAWM). Além disso, ADEM não apresenta "buracos negros" na ressonância magnética (zonas com dano axonal) e as lesões se desenvolvem estritamente em torno das veias, em vez da regra mais relaxada para MS

Desmielinização NMO

Assim como na EM, vários padrões foram descritos dentro do NMO, mas são heterogêneos dentro do mesmo indivíduo, refletindo estágios na evolução da lesão:

  • O primeiro reflete a deposição de complemento na superfície dos astrócitos, associada à infiltração de granulócitos e necrose de astrócitos.
  • desmielinização, destruição global do tecido e formação de lesões císticas e necróticas (lesão tipo 2).
  • Degeneração walleriana em tratos relacionados à lesão (lesão tipo 3).
  • Em torno das lesões NMO ativas, AQP4 pode ser perdida seletivamente na ausência de perda de aquaporina 1 (AQP1) ou outro dano estrutural (lesão tipo 4).
  • Outro padrão é caracterizado por clasmatodendrose de astrócitos, definida por inchaço citoplasmático e vacuolização, perolização e dissolução de seus processos e alterações nucleares semelhantes à apoptose, que foi associada à internalização de AQP4 e AQP1 e apoptose de astrócitos na ausência de ativação do complemento. Essas lesões dão origem a uma extensa perda de astrócitos, que pode ocorrer em parte na ausência de qualquer outra lesão tecidual, como desmielinização ou degeneração axonal (lesão tipo 5).
  • Por fim, encontram-se lesões com grau variável de clasmatodendrose astrocitária, que apresentam desmielinização primária em placa, associada à apoptose de oligodendrócitos, mas com preservação de axônios (lesão tipo 6).

Lesões NMO desmielinizantes precoces ativas podem mostrar complemento dentro de macrófagos e apoptose de oligodendrócitos associada a uma perda seletiva de proteínas menores de mielina, além de características NMO típicas em um subconjunto de lesões NMO desmielinizantes ativas

Desmielinização confluente

Ilustração dos quatro tipos diferentes de células gliais encontradas no sistema nervoso central: células ependimárias, astrócitos, células microgliais e oligodendrócitos

A desmielinização em torno de uma veia é normalmente chamada de "placa". Na EM, as placas aparecem por coalescência de várias desmielinizações menores confluentes.

Lesões de esclerose múltipla

Normalmente as lesões de EM são pequenas lesões ovóides , com menos de 2 cm. longo, orientado perpendicularmente ao longo eixo dos ventrículos do cérebro Freqüentemente, eles estão dispostos em torno de uma veia

Desmielinização por MS. O tecido colorido de Klüver-Barrera mostra uma clara descoloração na área da lesão (escala original 1: 100)

Lesões ativas e pré-ativas aparecem como áreas hiperintensas na ressonância magnética ponderada em T2. Lesão pré-ativa aqui se refere a lesões localizadas na substância branca de aparência normal, sem perda aparente de mielina, mas, no entanto, mostrando um grau variável de edema, pequenos agrupamentos de células microgliais com antígeno de classe II do complexo principal de histocompatibilidade aumentado, expressão de antígeno CD45 e CD68 e um número variável de linfócitos perivasculares em torno de pequenos vasos sanguíneos

Usando o sistema de ressonância magnética de alto campo, com diversas variantes, várias áreas mostram lesões e podem ser classificadas espacialmente em infratentorial, calosa, justacortical, periventricular e outras áreas da substância branca. Outros autores simplificam isso em três regiões: intracortical, substância branca-acinzentada mista e justacortical. Outros classificam-nas como lesões hipocampais, corticais e WM e, finalmente, outros fornecem sete áreas: intracortical, substância branca mista-substância cinzenta, justacortical, substância cinzenta profunda, substância branca periventricular, substância branca profunda e lesões infratentorial. A distribuição das lesões pode estar ligada à evolução clínica

As autópsias post-mortem revelam que a desmielinização da substância cinzenta ocorre no córtex motor , giro cingulado , cerebelo , tálamo e medula espinhal . Lesões corticais foram observadas especialmente em pessoas com SPMS, mas também aparecem em EMRR e síndrome clinicamente isolada. Eles são mais frequentes em homens do que em mulheres e podem explicar parcialmente os déficits cognitivos.

Sabe-se que dois parâmetros das lesões corticais, anisotropia fracionada (AF) e difusividade média (DM), são maiores nos pacientes do que nos controles. Eles são maiores em SPMS do que em RRMS e a maioria deles permanece inalterada por curtos períodos de acompanhamento. Eles não se espalham para a substância branca subcortical e nunca mostram realce pelo gadolínio. Em um período de um ano, os CLs podem aumentar seu número e tamanho em uma proporção relevante de pacientes com EM, sem se espalhar para a substância branca subcortical ou apresentar características inflamatórias semelhantes às das lesões de substância branca.

A primeira explicação plausível de sua distribuição foi publicada pelo Dr. Schelling. Ele disse:

As placas cerebrais específicas da esclerose múltipla só podem ser causadas por jatos venosos enérgicos colocados em movimento por aumentos intermitentes na pressão nas grandes veias coletoras do pescoço, mas especialmente no tórax. .

Mas nenhum problema com as veias do peito foi encontrado.

Essa aparência morfológica foi batizada de dedos de Dawson por Charles Lumsden , em homenagem ao patologista escocês James Walker Dawson , que primeiro definiu a condição em 1916.

Dedos de Dawson

"Dedos de Dawson" é o nome das lesões ao redor das veias do cérebro baseadas no ventrículo de pacientes com esclerose múltipla e encefalomielite associada a antiMOG

Embora se pensasse que era específico da EM, sabe-se que não é o caso.

Acredita-se que a condição seja o resultado de inflamação ou dano mecânico causado pela pressão sanguínea em torno do longo eixo das veias medulares.

Os dedos de Dawson se espalham ao longo e a partir de grandes veias coletoras periventriculares e são atribuídos à inflamação perivenular.

Lesões distantes dessas veias são conhecidas como respingos de Steiner .

Às vezes, a encefalomielite autoimune experimental foi desencadeada em humanos por acidente ou erro médico. O dano nesses casos cumpre todos os critérios de diagnóstico patológico de MS e pode, portanto, ser classificado como MS por direito próprio. As lesões foram classificadas como padrão II no sistema Lucchinetti. Este caso de EAE humano também mostrou dedos de Dawson.

Lesões desmielinizantes tumefativas

Lesões desmielinizantes cujo tamanho é maior que 2 cm. Normalmente aparecem em conjunto com lesões normais de EM, situação descrita como esclerose múltipla tumefativa . Quando aparecem sozinhos, costumam ser denominados "Esclerose solitária", sendo mais difíceis de diagnosticar.

Eles se parecem com neoplasias intracranianas e às vezes são biopsiados como tumores suspeitos. A espectroscopia de prótons por RM pode ajudar no diagnóstico.

Processo de desmielinização em MS

Desmielinização por MS. O tecido colorido CD68 mostra vários macrófagos na área da lesão. Escala original 1: 100

A marca registrada da EM é a lesão, que aparece principalmente na substância branca e mostra desmielinização mediada por macrófagos, quebra da BBB, inflamação e transecção do axônio.

Desenvolvimento NAWM

As lesões desmielinizantes começam com o aparecimento de algumas áreas denominadas NAWM (substância branca de aparência normal) que, apesar do nome, é anormal em vários parâmetros. Essas áreas apresentam transecções axonais e oligodendrócitos estressados ​​(células responsáveis ​​pela manutenção da mielina) e, aleatoriamente, agrupamentos de micróglias ativadas denominados lesões pré-ativas. Essas pré-lesões normalmente se resolvem sozinhas, embora às vezes se espalhem em direção a uma veia capilar.

Divisão BBB

Isso é seguido pela quebra da barreira hematoencefálica (BBB). BBB é uma barreira vascular estreita entre o sangue e o cérebro que deve impedir a passagem de anticorpos através dela, mas em pacientes com esclerose múltipla não funciona. Por razões desconhecidas, áreas especiais aparecem no cérebro e na coluna, seguidas por vazamentos na barreira hematoencefálica, onde as células do sistema imunológico se infiltram. Isso leva à entrada de macrófagos no SNC, desencadeando o início de um ataque imunomediado contra a mielina. O gadolínio não pode cruzar uma BBB normal e, portanto, a ressonância magnética aprimorada com gadolínio é usada para mostrar quebras na BBB.

Ataque imunomediado

Após a quebra do BBB, ocorre o ataque imunomediado contra a mielina. As células T são um tipo de linfócito que desempenha um papel importante nas defesas do organismo. As células T reconhecem a mielina como estranha e a atacam, explicando por que essas células também são chamadas de "linfócitos autorreativos". O resultado são desmielinização, mais inflamação e transecção axonal.

O ataque da mielina inicia processos inflamatórios, que desencadeiam outras células do sistema imunológico e a liberação de fatores solúveis como citocinas e anticorpos. A quebra adicional da barreira hematoencefálica, por sua vez, causa uma série de outros efeitos prejudiciais, como inchaço, ativação de macrófagos e mais ativação de citocinas e outras proteínas destrutivas.

Os astrócitos podem curar parcialmente a lesão, deixando uma cicatriz. Essas cicatrizes (escleras) são as placas ou lesões conhecidas geralmente relatadas na EM. Um processo de reparo, denominado remielinização, ocorre nas fases iniciais da doença, mas os oligodendrócitos são incapazes de reconstruir completamente a bainha de mielina da célula. Ataques repetidos levam a remielinizações sucessivamente menos eficazes, até que uma placa semelhante a uma cicatriz se forma ao redor dos axônios danificados.

De acordo com a visão da maioria dos pesquisadores, um subconjunto especial de linfócitos , chamados de células T helper , especificamente Th1 e Th17, desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da lesão. Em circunstâncias normais, esses linfócitos podem distinguir entre si e não-próprios. No entanto, em uma pessoa com EM, essas células reconhecem partes saudáveis ​​do sistema nervoso central como estranhas e as atacam como se fossem um vírus invasor, desencadeando processos inflamatórios e estimulando outras células do sistema imunológico e fatores solúveis como citocinas e anticorpos . Muitas das células T que reconhecem mielina pertencem a um subconjunto terminalmente diferenciado denominado células T de memória efetoras independentes de coestimulação. Recentemente, outro tipo de células imunes, as células B , também foram implicadas na patogênese da EM e na degeneração dos axônios.

Os próprios axônios também podem ser danificados pelos ataques. Freqüentemente, o cérebro é capaz de compensar parte desse dano, devido a uma capacidade chamada neuroplasticidade . Os sintomas da EM se desenvolvem como resultado cumulativo de múltiplas lesões no cérebro e na medula espinhal . É por isso que os sintomas podem variar muito entre os diferentes indivíduos, dependendo de onde ocorrem suas lesões.

Recuperação da lesão

Em condições de laboratório, as células-tronco são bastante capazes de proliferar e se diferenciar em oligodendrócitos remielinizantes; suspeita-se, portanto, que condições inflamatórias ou danos axonais inibem de alguma forma a proliferação e diferenciação de células-tronco nas áreas afetadas. É possível prever quanto e quando a lesão se recuperará

Relacionado a isso, foi constatado em 2016 que as células neurais de pacientes progressivos primários (PPMS) apresentam algum tipo de problema para proteger a neuroproteção contra desmielinização ou oligodendrócitos , em comparação com indivíduos saudáveis. Alguns fatores genéticos parecem estar subjacentes ao problema, pois isso foi demonstrado usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) como células progenitoras neurais (NPC)

Padrões de desmielinização em MS padrão

Quatro padrões de danos diferentes, conhecidos como padrões de Lassmann , foram identificados por sua equipe nas cicatrizes do tecido cerebral na esclerose múltipla e são usados ​​às vezes como base para descrever lesões em outras doenças desmielinizantes.

Padrão I
A cicatriz apresenta células T e macrófagos ao redor dos vasos sanguíneos, com preservação de oligodendrócitos , mas sem sinais de ativação do sistema complemento .
Padrão II
A cicatriz apresenta células T e macrófagos ao redor dos vasos sanguíneos, com preservação de oligodendrócitos, como antes, mas também podem ser encontrados sinais de ativação do sistema complemento . Embora este padrão possa ser considerado semelhante ao dano observado em NMO, alguns autores relatam nenhum dano AQP4 em lesões de padrão II
Padrão III
As cicatrizes são difusas com inflamação, oligodendrogliopatia distal e ativação microglial . Há também perda de glicoproteína associada à mielina (GAM). As cicatrizes não circundam os vasos sanguíneos e, de fato, uma borda de mielina preservada aparece ao redor dos vasos. Existem evidências de remielinização parcial e apoptose de oligodendrócitos. Para alguns pesquisadores, esse padrão é um estágio inicial da evolução dos outros.
Padrão IV
A cicatriz apresenta bordas nítidas e degeneração de oligodendrócitos , com uma borda de substância branca de aspecto normal . Há falta de oligodendrócitos no centro da cicatriz. Não há ativação do complemento ou perda de MAG.

O significado desse fato é controverso. Para algumas equipes de investigação, isso significa que a EM é uma doença heterogênea. Outros sustentam que o formato das cicatrizes pode mudar com o tempo de um tipo para outro e isso pode ser um marcador da evolução da doença. De qualquer forma, a heterogeneidade poderia ser verdadeira apenas para o estágio inicial da doença. Algumas lesões apresentam defeitos mitocondriais que podem distinguir os tipos de lesões. Atualmente, anticorpos para lipídios e peptídeos em soros, detectados por microarrays , podem ser usados ​​como marcadores do subtipo patológico dado por biópsia cerebral.

Após algum debate entre grupos de pesquisa, atualmente a hipótese de heterogeneidade parece aceita.

Veja também

links externos

  • Dedos de Dawson na esclerose múltipla [3]

Fontes